1、Centennial Perspective The Development of Drug Metabolism Research as Expressed in the Publications of ASPET: Part 3, 19842008,内容简介,药物相互作用,代谢性药物相互作用的定义,代谢性药物相互作用主要是指某一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用。,Drug-Drug Interaction,药物相互作用的发生率,现代药物治疗的
2、一个突出特点就是多药合并 门诊患者同时应用2种或2种以上药物可达80% 住院患者可达100% 尤其是老年人，同时服用45种药物的情况极为普遍据统计，危机生命的ADR的发生原因中 50%为ADR 35%为变态反应 11%为药物相互作用 4%为处方错误,药物相互作用的结果,疗效提高毒性加大疗效降低毒性减轻疗效降低毒性加大疗效提高毒性减轻,作用加强,作用减弱或消失,不良的药物相互作用合并用药导致,临床期望得到的药物相 互作用合并用药带来,药物相互作用的典型事件,过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。
3、 例如，在1980-1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关,代谢性药物相互作用产生的机制,1.细胞色素P450酶 细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450 酶 估算认为，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。现已经确定的细胞色素P450 家族为18个家族42 个亚族。 参与代谢的CYP 酶主要是CYP1A2约占全部药物的4% CYP3A4约占50%CYP2C9约占1
4、0%, CYP2C19约占2%CYP2D6约占30%,药物,诱导,原形药,代谢物,药物,抑制,原形药,代谢物,药效增强,药效减弱,药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速,药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,酶诱导与酶抑制,药酶诱导作用,药酶抑制作用,酶诱导剂,酶抑制剂,食物与药物的相互作用,葡萄柚汁 环孢菌素、非洛地平等 抑制肠壁的CYP3A4,芸香科中药 咪哒唑仑 抑制肠壁的CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等）,十字花科蔬菜 二氢基雌激素 诱导CYP1A2 （卷心菜、菜花等）,St.Johns Wort 大量药物 抑制CYP3A4、 CYP1A2 （金丝桃属植物） CYP2
5、C9、 CYP2C19等,物 质 药物 机制,案例患者：29岁，男性。过敏性鼻炎。经过：特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎1年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草。中途感觉不适，回家休息，但午后死亡。根据尸检结果，血中特非那丁的浓度显著升高到35ng/ml，考虑死亡原因为特非那丁所致致死性心律不齐。,案例分析特非那丁与葡萄柚汁合并使用,Non-P450 Oxidases,Although P450 has held center stage in the development of the drug metabolism story, there are many other enzymes a
6、nd enzyme systems that may be equally or more important for the fate of a given compound. flavin monooxygenases（黄素单加氧酶）S-oxidation of compounds cimetidineN-oxidation of heterocyclic aminestamoxifen,aldehyde oxidase乙醛氧化酶 a molybdenum containing enzymes capable of oxidizing nitrogen heterocyclesand al
7、dehydes,famciclovir(泛昔洛韦),penciclovir（喷昔洛韦）,aldehyde dehydrogenases乙醛脱氢酶There are 17 human genes encoding the aldehyde dehydrogenasesthat are important for the metabolism of both endogenous aldehydes and aldehydes generated in the course of metabolism of administered drugs,案例 患者，男性，53岁，因支气管炎就诊，给予注射用
8、头孢哌酮钠舒巴坦钠2g加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，每日1次。连续用药3日，症状好转后停药。患者于停药第二天饮酒100左右，半小时后出现胸闷、心悸、头昏、呼吸困难，并进行性加重，出现面色苍白、大汗淋漓、口唇发绀、烦躁不安。 入院体查：T35,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、头面、颈部、躯体皮肤潮红，口唇发绀。给予平卧，吸氧， 迅速开通两条静脉通道，即于地塞米松、多巴胺、生脉注射液、纳洛酮等静脉滴注，3分钟后患者自觉胸闷、气急明显好转，血压上升到60/90mmHg。2小时后症状逐渐减轻,案例分析其他代谢酶：乙醛脱氢酶,第一相反应 多数药物的第一相
9、反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基团（如羟基），从而增加其水溶性。,药物相代谢,葡醛酸结合反应 是含羟基等官能团的化合物在葡醛酸转移酶（UGT) 催化下生成水溶性的-葡萄糖醛酸甙，分泌到尿或胆汁中。目前已至少鉴定了18种人类UGT的同工酶。 葡醛酸结合反应 及其临床意义正受到广泛重视。 硫酸化反应 是一种重要的结合反应，转磺酶（ST）是一个基因超家族，包括酚转磺酶、雌激素转磺酶、羟基类固醇转磺酶以及脱水表雄甾酮转磺酶等。酶在人类中具有功能上显著的基因多态性。,药物相代谢,乙酰化反应 在
10、人类由具多态性的NAT1和NAT2催化，能修饰许多蛋白质，调节许多生理功能，NAT的多态性与个体的癌症尤其相关。 谷胱甘肽结合反应 具有解毒作用，催化谷胱甘肽结合反应的酶为谷胱甘肽-转移酶，包括，等亚族，通过测定同工酶表达的类型和底物专属性可以研究GSTs在耐药性上的复杂作用。 此外还有甲基化反应、氨基酸结合反应、脂肪酸结合反应、缩会反应等，在相代谢中发挥着各种作用。,Transporters,P-glycoprotein P-糖蛋白,2.主要转运蛋白,P-糖蛋白,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是由多药耐药蛋白1(Multidrug esistance1,MDR1)基因编
11、码的能量(ATP)依赖性膜蛋白,可发挥外排泵作用,将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至胞外。 P-gp在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障(BBB)、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。,P-gP的功能,限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内 限制肠腔内药物摄入肠细胞 将肝细胞、肾小管细胞、肠上皮细胞中药物排至近腔隙，从而加快药物从这些组织部位的消除,P-gp分子上有多个药物结合位点,故其底物范围非常广泛。 由于P-gp底物和分布的广泛性,在合用药物时,可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用,影响药动学过程,引起临床疗效的改变或产生毒性。,具有代表性的p-糖蛋白底物,P-g
12、P诱导的药物相互作用,通过对P-gP诱导的药物相互作用常导致被诱导药物的清除率增加及生物利用度减少，血药浓度降低，从而使治疗效果减弱。 研究表明,地高辛（1mg po）,地高辛（1mg po）+利福平,Cmax:5.4g/L;AUC:55 gh/L,环孢素+利福平,环孢素,Cmax:2.6g/L;AUC:38 gh/L,Cl:0.3l/hKg; F%:27%,Cl:0.42l/hKg; F%:10%,P-gP的诱导剂主要有：利福平、苯巴比妥、地塞米松、克霉唑等,P-gP抑制的药物相互作用,通过对P-gP抑制的药物相互作用常导致被抑制药物的清除率减少及生物利用度增加，从而使其疗效作用增强，甚至导
13、致毒性反应 研究表明：,合用导致,地高辛血药浓度上升40%,维拉帕米 地高辛,160mg/天240mg/天,合用导致,地高辛血药浓度上升60%,+,药物代谢研究在新药研究中的作用,过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。 近年来，制药工业和管理部门转变开发战略，在新药开发阶段即进行药物相互作用的研究，避免了许多不必要的损失。,药物代谢研究在新药研究中的作用,药物开发过程中,设计活性高、选择性强、药理作用确切、毒副作用小、应用广泛的新药不但是新药开发人员追求的目标,也是临床用药的发展需要。随着人们寻找新药途径由天然活性产物到化学合成新的化合物再到对已知化合物进行结构修饰的变化,人们把寻找新药的目光逐渐转向对已知拥有确切疗效化合物的再次开发,尤其是药物的代谢产物可能存在生物活性这一观点逐渐得到人们的共识和认可,药物代谢产物研究作为新药开发的一种途径正被人们所关注。,The End !,
