1、癌症光动力治疗仪的研究进展王梦玄 and 戴志飞Citation: 科学通报 62, 1591 (2017 ); doi: 10.1360/N972017-00150View online: http:/ Table of Contents:http:/ by the 中国科学杂志社Articles you may be interested in癌症声动力治疗装置的研究进展科学通报 63, 266 (2018);激酶别构调节剂的研究进展中国科学 : 化学 45, 884 (2015);基于树状大分子的癌症治疗策略: 最新进展和未来展望SCIENCE CHINA Materials , ;激光
2、微束照射对几种血卟啉衍生物(HPD)杀伤细胞效应的比较研究科学通报 31, 1019 (1986);细胞有丝分裂马达蛋白的化学生物学研究与展望科学通报 59, 3025 (2014);2017 年 第 62 卷 第 15 期： 15911601 引用格式: 王梦玄, 戴志飞. 癌症光动力治疗仪的研究进展. 科学通报, 2017, 62: 15911601 Wang M X, Dai Z F. Advances in equipment for tumor photodynamic therapy (in Chinese). Chin Sci Bull, 2017, 62: 15911601,
3、doi: 10.1360/N972017-00150 2017中国科学杂志社 中国科学杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 进 展 癌症光动力治疗仪的研究进展 王梦玄, 戴志飞*北京大学工学院生物医学工程系, 北京100871 *联系人, E-mail: 2017-03-02收稿, 2017-03-26修回, 2017-03-28接受, 2017-05-02网络版发表 国家重点研发计划纳米科技专项(2016YFA0201400)和国家自然科学基金重点项目(81230036)资助 摘要 光动力治疗是一种可对癌症进行微创介入治疗的新技术, 具有创伤小、毒性低、恢复快、选择性和适应性
4、好、可重复/姑息治疗等诸多优点. 它利用光敏剂和氧分子在光照时发生的光动力反应, 使肿瘤细胞受损乃至坏死, 达到肿瘤治疗效果. 光动力治疗仪是利用光动力疗法进行癌症治疗时需采用的一种新型医疗仪器. 它主要包括光源、光传输系统、控制系统和监测系统等几部分. 稳定灵活的光动力治疗仪极大地提高了光动力治疗效果, 促进了光动力治疗在临床中的应用. 本文主要分析和总结了癌症光动力仪中的重要组成结构的设计, 结合光动力治疗仪产品的介绍, 对光动力治疗仪的现状和发展进行了比较详尽的阐述和展望. 关键词 光动力治疗仪, 光源, 血氧浓度监测, 光敏剂浓度监测, 肿瘤定位装置 癌症已成为威胁人类生命和健康的主要
5、疾病之一, 如何治疗癌症是全世界一直关注的重要课题. 在癌症治疗的众多方法中, 光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)是一项可对癌症进行微创介入治疗的新技术, 也是一个正在快速发展的医学研究的新领域. 近年来, PDT在临床癌症治疗中取得了令人瞩目的成就, 显示出其强大的生命力, 为癌症患者提供了一种更加可靠的治疗方法. 在世界一些发达国家, PDT已成为肿瘤治疗的一种常规手段, 光动力治疗仪则是为辅助癌症光动力治疗而发展的一种新型医疗仪器. 为了进一步提高光动力治疗的效果, 很多国家在重视肿瘤PDT研究的同时, 也在不断开发更为先进的肿瘤光动力治疗仪. 光动力治疗仪
6、主要包括光源、光传输系统、控制系统和监测系统等几部分. 下面对癌症光动力治疗仪的基本结构和工作原理、光源及其辅助条件的选择、研究现状及临床应用、未来的发展趋势等方面进行了分析与总结. 1 光动力治疗的基本原理 光动力治疗作为一种治疗癌症的新型疗法, 主要利用光敏剂药物与光的相互作用, 在氧分子存在的条件下, 发生光动力效应, 达到杀死或损伤癌细胞组织的效果. 其主要治疗过程如下: 将光敏剂注入患者体内, 光敏剂会随循环系统传播到患者全身各处并在肿瘤区域聚集; 利用光敏剂最大吸收波长照射肿瘤区域, 光选择性地激活富集在肿瘤处的光敏剂; 被激活的光敏剂将能量传递给临近的氧分子1, 形成强细胞毒性的
7、单线态氧, 损伤乃至杀死癌细胞2, 达到治疗癌症的效果. 相对于传统的肿瘤切除、放疗和化疗, 光动力治疗具有抗癌谱广、疗效显著、创伤小、毒性低、恢复快、选择性和适应性好、对非肿瘤组织伤害小、可重复/姑息治疗等诸多优点, 是一种安全有效的癌症微创治疗手段3, 具有广阔的应用前景. 同时, 在进行光动力治疗后, 它能够引起机体的抗肿瘤免疫反应, Downloaded to IP: 106.47.2.200 On: 2018-05-19 19:51:48 http:/ 年 5 月 第 62 卷 第 15 期 1592 从而对残余的恶性肿瘤组织与细胞产生进一步的清除作用4. 光动力治疗法也因此成为全世
8、界学者重点研究的课题. 光敏剂、光和氧气是影响光动力治疗的3个重要因素. 光敏剂在PDT中起着能量传递的作用2, 选择合理的光敏剂一直是光动力治疗研究的重要内容. 研制优良的光敏剂, 使其具备较易获得的激发条件、更大的激发光吸收率以及合理的吸收光谱, 对于光动力治疗仪的研制以及光动力治疗的临床应用具有重要的影响. 光在PDT中提供激发能量2, 不同的组织部位和不同的光敏剂, 会影响光源的选择、光照射方式和剂量. 即使对于同一光敏剂, 也没有一种光源能够完全适用于所有的光动力治疗5. 因此, 在光动力治疗装置中, 光源占据了十分重要的地位, 其照射功率等参数需要通过实验等方式进行验证和选择. 氧
9、分子在组织中的存在及浓度对于光动力反应也有很大影响2. 在治疗过程中, 随着光动力反应速率增大, 氧消耗增多, 影响反应进程和治疗效果6, 因此, 通过光动力治疗装置监测组织中氧的浓度也十分重要. 2 光动力治疗仪的基本结构 癌症光动力治疗仪的基本结构组成包括: 电源、光源、控制系统、显示输出系统和实时监测装置. 对于半导体激光器等光源, 需要有相应的驱动电流源系统; 对于体内的光动力治疗仪, 还要有相应的光传输系统, 系统还可与内窥镜、超声、荧光、磁共振、CT等医学成像系统进行相应的结合. 在癌症临床治疗中使用光动力治疗系统, 任何可能出现的故障都会对患者的治疗造成巨大影响, 因而PDT系统
10、的稳定性、可靠性尤为重要. 在软件控制方面采取冗余措施可保证系统在自动化检测和控制过程中实现稳定可靠的运行7. 从临床实际应用出发, 光动力治疗仪的设计可考虑移动式, 或能兼容不同光敏剂, 以满足不同的应用需求7. 为确保治疗过程的安全性和舒适性, 还需要整体设计科学合理的机械结构和操作方式. 2.1 光源 随着PDT技术的不断发展, PDT的光源已由普通的非相干光源发展到单色性和相干性良好的激光 光源. 如今, 相干光源和非相干光源在PDT中都有 应用. 2.1.1 普通光源(非相干光源) 普通光源包括白炽灯、发光二极管(LED)以及荧光灯等. 目前应用最为广泛的非相干光源主要是LED. 普
11、通的白炽灯光源具有非常广的光谱分布, 因此在应用中常常使用滤光片或光学滤波器等对其发射的光谱范围进行限制, 以提高照射效率, 防止长波长的光所引起的组织温升等8. LED光源成本低、耗能少、体积小、重量轻、通用性好, 在PDT中具有很大的优势. 一般LED的波长带宽为510 nm, 光功率输出可达到150 mW/cm2, 照射区域范围约为20 cm2, 可选的波长分布范围包括从紫外到红外的波段8. 在PDT中一般使用由多个LED组成的不同形状的LED阵列, 使其能够辐射不同形状的大面积治疗区域8, 并提供合适的照射功率. 对于浅表肿瘤的光动力治疗, 高功率输出的LED光源具有成本低、体积小、简
12、单灵活等不可替代的优势. 便携式的光动力治疗仪具有广阔的应用前景. 若能使LED光源通过电池进行供电, 将推动光动力治疗仪向便携式、可移动的方向发展, 从而使更多患者受益. 由电池供电的LED光源面临的最大技术瓶颈是电池电量的不断消耗带来的输出功率和电压不稳定的问题. 研究发现, 分次间隔照射能使PDT治疗效果得到增强, 而电池充放电过程中输出功率的变化与分次照射的过程有相似之处, 电池供电的便携式仪器的治疗效果可能会由此得到改善9. 2.1.2 激光(相干光源) 相对于普通光源, 激光的发射原理和产生过程决定了其具有更好的单色性、相干性、方向性以及更高的亮度, 因此被广泛运用于医学治疗中.
13、激光的高功率输出也因此可大大缩短治疗时间, 在PDT治疗中成为更加有效的光源. 激光具有的单色性使一种波长的激光器只能对应于一种光敏剂, 而光敏剂的吸收率也极大地依赖于该激光器的波长8. 氩离子激光器和金属蒸汽激光器是最早被应用于PDT的激光器, 其光输出功率大, 易于与光纤耦合传输, 同时可以泵浦染料激光器, 产生能够激活光敏剂波长的激光. Argon/dye激光器作为一种典型的气体激光器被广泛运用于PDT, 它能够发射17 W, 630 nm的连续激光. 气体激光器具有可调谐输出, 能够输出高功率高质量的激光光束10. 在治疗过程中, 这种大功率的激光器使激光在分束后依然具有有效输出功率,
14、 可经光纤传递到多个小的治疗区域, 也可Downloaded to IP: 106.47.2.200 On: 2018-05-19 19:51:48 http:/ 进 展 用于大腔体的多点治疗11. 但气体激光器体积大、不可移动、不稳定、易受温度等因素影响, 且其泵浦的染料激光器的染料具有高毒性, 使维护和使用较为困难10. 金属蒸汽激光器主要有金蒸汽激光器和铜蒸汽激光器. 金属蒸汽激光器能够产生627.8 nm的高功率脉冲激光, 其脉冲频率为515 kHz. 金属蒸汽激光器体积小、可移动, 与半导体激光器相比, 不需供电或空冷装置, 但成本过高, 在使用中预热和冷却时间较长, 不利于临床实际
15、应用11. He-Ne激光器也是一种PDT中常用的气体激光器. 它由于低成本、长寿命、结构简单和使用方便等特点被广泛应用于各种场合. 由于目前多数光动力治疗所用光源波长在630 nm左右, 因此与该波长相近的He-Ne激光器十分适合光动力治疗. 光动力治疗所需的光源输出功率为几百毫瓦, 为了适应这一功率要求, 可通过一定的制造和封装工艺, 将数只激光管置于同一个激光器中, 获得更高的总输出功率, 同时也不会增加制造和生产难度12. Nd:YAG激光器等固体激光器的特点是能输出高频率窄脉宽的激光, 脉冲辐射功率较高, 例如Nd:YAG的输出波长为1064 nm, 可通过倍频等方法获得波长约为53
16、2 nm的激光, 以适用于光动力治疗8,11. 半导体激光器又称激光二极管(LD), 它的发展使得PDT的临床应用得到突破式进展. LD可发射连续激光或者激光脉冲, 供能方式和驱动方式简单, 并具有体积小、操作方便等特点, 十分适合于临床. 与光纤相耦合, LD可用于需要内窥装置的深层组织或器官肿瘤的治疗8. LD的输出功率与阈值电压有关, 其阈值电压受温度影响很大, 在实际使用过程中须控制温度恒定. 研究表明, 随着温度降低, 阈值电流减小, 从而提示我们在温度低的情况下输出功率可由更小的输入功率提供10. 与He-Ne激光器类似, 利用多只激光器形成LD阵列, 通过电子控制系统对阵列中各个
17、激光器的激光发射进行控制, 可改变整体的激光发射模式以达到最好的治疗效果13. 国内临床应用较多的是镓铝砷半导体, 其输出波长有650和810 nm两种, 650 nm波长的半导体激光器功率为100 mW, 而810 nm波长的LD功率可达500 mW14. 很多商业产品为高功率635 nm大面积激光系统, 输出功率为100500 mW. 总之, 在应用于光动力治疗的光源中, LED和LD因其结构简单、体积小、使用方便, 在目前商业化的光动力治疗仪中被广泛使用. 在具体的应用过程中, 需根据照射部位、光敏剂种类等进行综合考虑和选择. 2.1.3 新型光源的研发 除上述发展较为成熟的光源外, 世
18、界各地的学者也在致力于研发新型光源系统. 针对LD发射光的色纯度和利用率不高等缺点, 李萍等人15,16利用普通光动力治疗仪的光源, 加入只允许980 nm近红外光透过的光子晶体滤波镜片, 滤除光动力治疗窗口之外的杂波, 得到对癌细胞有强力破坏效应的980 nm单色光, 提高了治疗光波的色纯度和光的利用率. 临床光动力治疗期间, 均匀可再现的光源在取得最佳治疗效果方面起着决定性作用. 对于皮肤等浅表肿瘤, 通过将侧发光光纤集成为柔性结构的设计, 可获得大面积均匀照射区域17. 侧发光光纤在使光在光纤的端面之间传输的同时, 将光从其包层表面泄漏出来, 使光纤整体发光. 这种光源主要有4种: 轻毛
19、毯集成侧发光光纤、由通过包层的微穿孔获得的侧发光光纤构成的发光面板、基于刺绣的发光织物以及基于机织的发光光纤. 其中第4种光纤的功率密度最高, 光照更均匀, 灵活性最好17. 有机发光二极管(OLED)是正在发展中的新型光源, 它利用有机发光显示技术, 将有机聚合材料作为发光二极管中的半导体材料, 具有自发光、重量轻等特点, 可作为非固定式的区域发射光源18. 与传统的PDT相比, 基于OLED光源的PDT具有疼痛小的优点, 有发展为家用PDT的潜力, 对于皮肤癌的治疗有重要意义18. 超辐射发光二极管(superluminescent diode, sLED)也是具有很大前景的PDT光源19
20、. 它具有宽光谱、弱时间相干性、大功率、高效率的优点. 其光学性质介于LD和LED之间, 具有比LD更宽的发光光谱和更短的相干长度, 和比LED更高的输出功率, 集合了二者的优点20, 目前已具有比较成熟的商业市场, sLED也有希望成为未来PDT光源的最佳解决方案. 2.1.4 光源的选择 选择PDT激发光源, 一是根据光敏剂的吸收光谱, 光的波长必须与光敏剂的最大吸收波长匹配; 二是要求其对组织有一定的穿透能力21, 光的波长越长, 其组织穿透性越强. 光谱中被血红蛋白和水吸收都很少的波段可提供所谓的治疗窗口, 在组织结构中的穿透Downloaded to IP: 106.47.2.200
21、 On: 2018-05-19 19:51:48 http:/ 年 5 月 第 62 卷 第 15 期 1594 距离更长22. 目前临床用于PDT的光源波长范围大多数在600800 nm, 其中635 nm左右波长光的应用最为广泛. 该波长对应于现阶段光敏剂的一个最大吸收波段, 具有较强的组织穿透能力, 波长过短不利于穿透组织, 过长则大多被组织内的水吸收消耗2. 目前650 nm左右波长的低强度激光在体表及血管内照射的安全性已得到认可, 已用于临床治疗14. 对于半导体激光器来说, 低阈值电流和大的光束发散度是较为理想的, 根据不同激光器的性能合理选择激光器有利于实际的治疗应用13. 另外
22、, 为了给临床治疗提供更加稳定和可靠的保障, 在实际生产和应用中, 还应考虑光源的寿命、体积、可靠性和稳定性等. PDT光源的选择也依赖于肿瘤部位、光照剂量以及光敏剂的选择14. 非相干的普通光源具有很大的照射面积, 适用于不需要光纤耦合传输、可进行直接照射治疗的体表和口腔肿瘤等8. 同时, 非相干光源具有相对平坦的光谱, 只要光谱波段覆盖相应光敏剂的吸收波长范围, 即可起到激活光敏剂的作用, 因此, 非相干光可激活多种光敏剂, 可能会具有更高的光吸收量8. 而激光光源能通过光纤耦合传输进入体内, 具有单色性好、方向性强、能量高等优点, 已经被更加广泛地应用于PDT治疗中11. 光源的照射方式
23、也会对治疗效果产生影响. 实验和理论分析表明, 多次间隔照射能不断地使被消耗的反应物重聚, 所以比连续照射具有更好的效果7,23. 但是, 这需要根据患者实际情况进行选择, 可在光动力治疗仪中设置不同的照射模式以供临床使用7. 激光光源对体内肿瘤具有较好的穿透性和很高的输出功率, 可设计为多波长、功率可调、连续光/脉冲光等形式. 随着激光光源技术的发展, 激光器成本不断降低, 体积减小, 光源输出功率和输出波长的稳定性也在不断提高. 在光动力治疗仪中, 使用计算机键盘或按键对光照时间、照射剂量、工作模式等进行自动化设置, 或利用编程方式有计划地改变照度, 将更加有力地改善PDT疗效19. LE
24、D(阵列)等非相干光源主要针对浅表肿瘤, 可直接对浅表肿瘤进行照射, 通过增加聚光、滤光等结构可使光照射靶组织的效率达到最大. 在选择光动力治疗的光源时还应考虑到以下因素: 光源的波长应尽可能位于或接近光敏剂的吸收光谱的峰值波长以便获得最大吸收率; 有足够强的激光功率密度, 能激发出较强荧光和光敏化物损伤癌细胞; 激光设备性能稳定、耐用、价格便宜24. 2.2 光功率和温度检测控制系统 对于LD作为光源的PDT系统来说, 温度会对激光输出波长产生影响, 而LD的驱动电流又决定了激光的输出功率, 二者与其电压之间的关系曲线如图1所示. 为了使PDT光源具有稳定的功率输出和波长输出, LD的驱动电
25、流应被精确控制在毫安量级, 同时还需精确设置输出的光功率密度、辐射模式和辐射时间26. 另外, 利用温度对输出波长的影响, 使我们可以通过调节温度来使输出波长与特定光敏剂的吸收光谱更好地对应, 从而增强光敏剂的吸收效率. 在光动力治疗过程中, 温度的稳定性对于实现光源输出波长恒定十分重要, 驱动LD的电流源所输出的电流稳定性也影响到LD输出功率的稳定性. 因此, 在LD的光源系统中需重视对恒流源模块和恒温控制模块的设计. 利用光电传感器、温度传感器等可对光动力治疗过程中的温度、剂量等进行监测. 另外, 还要设计好LD的保护电路, 使LD在各种干扰及不利环境下不致损坏, 保证其连续稳定工作27.
26、 在数字化电子控制技术的指导下, 对于驱动LD的电流源和温度控制, 产生了许多优化设计. 比如, 电流源控制电路的单片机数字化实现方法以及半导体制冷(TEC)温度控制等28. 图2所示为高效优化的PDT激光二极管控制系统27, 包括激光输出系统以及激光耦合结构, 可使激光以较小的损耗到达治疗部位. 它的激光输出系统包括CPU模块、温度测量和冷却模块、驱动电流检测模块, 通过温度传感器对温度进行测量, 图1 (网络版彩色)LD电流与电压、输出光功率关系特性曲线25 Figure 1 (Color online) The relationshipcurve of current with volt
27、age and output optical power25Downloaded to IP: 106.47.2.200 On: 2018-05-19 19:51:48 http:/ 进 展 图2 PDT激光系统结构示意图26 Figure 2 Function block diagramof PDT laser diode system26并将温度和电流的检测结果反馈到控制系统中; 通过控制系统对检测结果进行自动的负反馈调节, 使激光输出系统保持稳定的温度和驱动电流, 以获得稳定的输出波长和输出功率. 同时, 该系统还设置了不同的激光发射模式(连续波输出、脉冲波输出模式等), 通过按键进行控
28、制, 以满足治疗过程中对不同类型和不同状况肿瘤的具体需要26. 另外, 光剂量也可通过光电探测器进行测量和反馈. 在Zhu等人29设计的PDT方案中, 就利用了放置在胸膜腔中的7个探测器来检测光剂量. 由于采用光纤递送点光源, 因此通过红外(IR)成像跟踪光源的移动. 在治疗中可根据光电探测器和IR相机的反馈, 通过实时修正点光源光通量, 以提高光剂量递送的均匀性. 2.3 光传输系统 使激光从激光器传递到体内的肿瘤部位, 需要设计合理的传输结构, 以达到使光功率损失最小, 并能准确而均匀地照射肿瘤区域的目的. LD因其体积小、结构简单, 可将LD或阵列置于气囊导管中, 利用气囊导管进行光传输
29、. 也可将LD产生的激光耦合到光纤中进行传输, 这种方法利用Bragg光纤光栅或者含有漫射区域的光纤, 引导光线通过光纤射向肿瘤13. 分布于不同部位的肿瘤由于器官形状不同可采用不同结构形状的光纤. 由于光纤具有非常小的直径, 因此光纤传输适合于深层肿瘤以及体积较小的器官处. 但将激光耦合于光纤中需要精确的校准技术, 而利用气囊导管则更加简单方便13. 通常, 用于PDT系统进行光传输的漫射光纤由近端SMA型激光连接器和远端光发射尖端以及二氧化硅光纤组成11. 为了获得更高的光散射和更低的光吸收率, 需利用气囊导管, 其末端的气囊内可注入液体, 使气囊在肿瘤部位膨胀30. 经过光纤传递过来的光
30、在气球的中部发射, 由气球实现均一的照射剂量. 但是, 气球直径不应超过所在腔体的直径, 以利于治疗过程中的血液流动和氧气供应11. 通过气球直径和照射腔直径可计算合理的照射时间和激光功率30. 另外, 从平切光纤发射的光束的光照为钟形分布, 通过附着在光纤末端的微型透镜可获得平坦的照射分布. 这种透镜光纤装置适用于口腔、头部、颈部等不同尺寸的表面照射11. 此外, 很多光纤传输系统通过使用分束器可同时将连续光传输到多个治疗点, 并使每个治疗点能够获得相同的照射功率. 由于多次间隔照射具有更好的治疗效果, 因此有些系统采用由控制面板或计算机控制的开关模式使激光交替照射每个光纤, 从而实现每个光
31、纤的间隔照射. 但是, 这种交替开关的设置会由于不断的跳线切换而增加时间损失7. 由于肿瘤分布和器官形状不同, 需针对不同的治疗部位, 根据具体情况设计不同的激光传输结构. 针对膀胱腔的具体形状和特点, Miyazaki等人31设计了多芯光纤探针, 可实现对整个膀胱腔的均匀照明. 由于不需要气囊和导管等辅助结构, 简化了光传输的方法, 同时获得了更好的疗效, 降低了由于设备复杂性而带来的稳定性问题, 对于针对膀胱癌的PDT具有很重要的意义. Canavesi等人32设计了适应口腔环境的光传输结构, 可很好地实现口腔内治疗区的均匀照明, 并避免了因对口腔中其他健康组织的照射而造成的损伤, 显著提
32、高了疗效. 在光动力治疗中, 光传输系统的效率和组织的氧供应水平对最佳的光照射剂量和治疗效果有很大的影响. 高功率LD提高了光动力治疗的效果和系统的可移动性, 但用于LD的水冷系统也使得激光二极管PDT系统的体积更加庞大, 灵活性降低. 因此, Premasiri等人33将直接去离子水冷却系统应用于气囊导管型的光传输系统中, 既提高了冷却效果, 又提高了激光的发射效果. 该光传输系统还利用微波使局部组织升温, 通过血管舒张提高组织灌注水平和分子氧浓度, 可提高PDT效果, 相对于传统的点接触式的升温方法具有更强的穿透力. 2.4 血氧浓度监测系统 光动力治疗中血氧浓度的变化决定了光动力效Dow
33、nloaded to IP: 106.47.2.200 On: 2018-05-19 19:51:48 http:/ 年 5 月 第 62 卷 第 15 期 1596 应产生的细胞毒素以及对肿瘤细胞的杀伤作用. 在光动力治疗的过程中, 对于氧浓度的监测可使医生针对不同病患个体实时调整光照和光敏剂剂量, 优化治疗过程, 达到更好的治疗效果34. 因此, 在PDT治疗仪中加入血氧浓度和血流状况监测模块具有重要价值. 目前, 已有多种方法可对PDT过程中目标组织的氧浓度进行监测, 其中最常用的方法是将电极和光纤传感器嵌入到组织中实现测量, 但由于氧浓度会随时间快速变化, 传感器会出现较大的信号延迟3
34、5,36. 通过单线态氧发光或化学方法则存在信号过于微弱、组织形状复杂、不能反映光动力反应各阶段氧浓度等缺点37. 在光动力反应中, 有一部分活化的光敏剂直接由单重激发态辐射出荧光并回归基态, 这种反应虽不能损伤肿瘤, 但其发射的可见荧光可用于监测组织氧浓度的变化2. 但是, 通过荧光或磷光探测氧的方法则需要将光纤深入组织进行观察, 荧光信号在传导过程中很不稳定, 且对信号传输和探测的要求很高37. 基于磁共振技术的氧测量方式对于临床应用来说则存在成本过高的缺点37. 因此, Mermut等人37提出通过PDT期间磁场中的荧光寿命响应受氧浓度的影响来监测氧浓度. 该仪器基于时间相关单光子计数系
35、统(TCSPC), 由电磁铁产生磁场, 利用激光器产生激光脉冲, 通过光纤传递激光脉冲并收集荧光, 光照信号经光电倍增管进行信号放大后, 输入到TCSPC数据处理系统中以实现监测. Premasiri等人38利用由3个不同波长的光源和1个光探测器组成的探测系统, 通过评估入射光和反射光的能量密度的差异计算血红蛋白的浓度, 从而间接得到血氧浓度. 该系统通过控制电路和LABWIEW控制平台实现触发控制, 通过MATLAB和LABVIEW平台完成自动计算和控制等功能, 不仅可测量体表部位的血氧浓度, 也可通过内窥镜等对体内器官组织的血氧浓度进行实时监测. 另外, 脉搏血氧饱和度检测(pulse o
36、ximetry, PO)也是一种被广泛应用的非入侵式的血氧饱和度监测方法. 由于血红蛋白和氧合血红蛋白对光吸收存在差异, 不同血氧浓度对应于血液颜色差异, 因此可利用分光光度法测量血氧浓度. 该方法探测光电容积脉搏波描记(photoplethysmographic, PPG)信号, 通过PPG信号中的时变分量与非时变分量的比值测量氧饱和度3941. 二者之间的对应的关系通过实验获得41. Quintanar等人41利用手持式PO传感器, 通过光纤反射PPG信号测量组织氧浓度, 并将该PO模块置入由632 nm的LED光源组成的光动力装置中, 形成了完整的光动力辐射与测量系统, 可用于临床或临床
37、前的PDT研究. 2006年已有集成的光动力治疗系统装置投入临床试验中. 这一装置6不仅适用于浅表基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)的艾拉药物光动力治疗(ALA-PDT), 而且能够利用荧光光谱来监测组织荧光和反射光谱从而测量组织光学属性, 实现了非入侵式测量. 这些测量在整个治疗过程期间进行, 其所获得的荧光光谱仅仅由PDT治疗波长激发产生, 因而能够提供更加有效的荧光团分析, 可反应并指示血氧浓度的变化. 这种PDT集成装置中染料激光器的输出激光经滤光后作为PDT治疗光束, 白光反射成像, 通过光谱仪接收反射光荧光信号. 该系统与计算机相连, 通过LABVIE
38、W实现用户接口和系统操作, 由用户输入病人具体信息, 并对检测系统反馈的实时信号进行监测和反馈, 从而实现对组织状况的实时监测. 将实时监测仪器集成于光动力治疗仪中, 配以科学的信号处理和分析技术, 有利于制定和完善针对个体的光动力治疗方案. 结构更为简单和自动的仪器分析结果也可用于对治疗系统进行自动反馈, 实时自动优化光照剂量和光敏剂浓度等, 从而达到治疗效果的最优化6. 2.5 光敏剂浓度监测及肿瘤定位装置 在光动力治疗过程中, 光敏剂激发后产生的荧光还可用于光敏剂浓度监测, 并辅助肿瘤定位和诊断. 研究表明, 荧光信号强度与特定光敏剂的浓度呈函数关系, 尤其是在长波长情况下有比较强的线性
39、关系, 因此基于较长波长的荧光强度可比较可靠地计算出光敏剂的浓度, 从而更好地确定相应光照射剂量7. 光动力治疗仪中的荧光探测器一般需要有2个激光光源: 一个光源用于引导光动力反应, 另一个则用于诱导荧光, 通过成像系统探测荧光信号. 当肿瘤位于体内难以直接到达的区域时, 也可以借助内窥镜诊断工具42. 这些系统大多是基于光纤进行信号收集, 只能对某一微小区域进行采样, 效率较低, 因此不能提供空间分布信息. 利用空间频域成像技术Downloaded to IP: 106.47.2.200 On: 2018-05-19 19:51:48 http:/ 进 展 (spatial frequenc
40、y domain imaging, SFDI)可以解决这一问题. SFDI是一种确定非接触的反射几何面的光学性质的方法43. 与其他光学技术相比, SFDI明显优点在于它在吸收和减少散射以及组织发色团的测定中是定量的, 如氧合/脱氧血红蛋白浓度测定等, 而且它的分辨率高、视场宽, 可探测表层以下1 mm深度的光学性质. 光源通过数字微镜器件来提供经空间调制的照明, 保证照射区域能够获得均匀光照, 最后通过CCD相机对反射图像进行采集, 并通过软件数据处理系统进行测算得出检测结果43. 通过对组织反射信号的探测和成像, SFDI系统可帮助确定治疗光源的波长和光源的穿透深度, 同时也可测量皮肤癌部
41、位及其周围组织中溶解氧的饱和度, 以确定PDT相关参数和更有效的治疗剂量43. 3 光动力治疗的影像导航系统 随着医学影像学的快速发展, 借助影像实现光动力治疗的介入导航越来越受到欢迎. 在癌症患者注射光动力药物后, 通过超声、荧光、光声、激光散斑、激光多普勒、CT以及磁共振等影像技术引导, 将传输激光的光纤通过穿刺套管插入肿瘤内布点照射. 当肿瘤体积超过光纤端头所覆盖的区域时, 可通过调整穿刺深度和角度, 进行多次光纤导引, 使其覆盖整个肿瘤区域, 则可实施PDT治疗, 实现肿瘤的大体积灭活. 此外, 我们也可利用影像引导穿刺技术直接将光敏剂输送到较深的病灶区域, 使光敏剂能在短时间内在靶组
42、织内高浓度富集, 缩短给药到治疗的时间, 最大限度地减少向周围正常组织的扩散, 减小毒副作用. 影像导航的光动力肿瘤治疗技术可以保证肿瘤各部分和边界区获得足够光剂量的同时, 尽可能减少正常组织接受的光剂量, 实现高度安全性和有效性兼备的目的; 对肝癌、乳腺癌等难以手术切除或经其他治疗无效的患者, 以及对需要多光纤介入治疗的肿瘤治疗方面都具有更广阔的应用前景. 而且, 影像导航的光动力肿瘤治疗技术可彻底解决光动力疗法受激光波长无法经皮层到达深部组织的限制, 拓宽PDT的适应范围, 有希望成为腹腔器官肿瘤的有效治疗方法. 有报道称, 利用治疗激光的散斑成像可监测PDT过程中的血流状况, 但具体应用
43、价值还有待进一步地改进和发展44. 在癌症治疗过程中, PDT可以作为对于手术切除肿瘤的补充和辅助疗法5, 起到降低肿瘤复发率的效果45. 例如, 利用神经导航进行显微手术, 切除功能区脑胶质瘤, 然后根据瘤床的结构和形状对瘤腔进行PDT治疗. 结果显示, 与单纯的手术切除相比, 神经导航显微手术联合PDT疗法具有更好的治疗效果46. 因此, 将光动力治疗仪置于手术导航、手术平台中, 形成一体化的治疗仪器, 使PDT与传统手术相结合, 有可能成为未来癌症治疗的新型方式. 随着智能手机的应用和普及, 智能手机已成为最普通的手持式图像设备. 配合光敏剂荧光监测, 将图像成像于手机终端中, 可以实现
44、更加方便灵活的实时信息反馈9, 更加便捷地测量和获取光动力治疗过程中的肿瘤信息和光动力反应参数. 癌症光动力治疗仪的智能化还可以通过上位管理机和下位控制机之间的通讯来实现47, 并增加远程控制功能, 使治疗更加快捷有效. 通常, 在进行影像导航的肿瘤光动力治疗的临床试验之前, 需要建立一个更接近于肿瘤实体的数学图像模型来确定PDT的治疗方案及疗效评估. 利用生物组织的光学特性和计算机辅助治疗系统, 运用仿真医学影像学的方法, 采用计算机图形学与数据可视化、图像处理和分析、物理数学建模等技术, 对肿瘤组织及其相关组织的图像进行三维重建及构筑模型, 模拟光动力治疗仪的多光纤探头在组织器官周围及组织
45、中的位置和行进路线, 既可帮助制订光动力治疗计划, 也可对疗效进行预测及评估. 随着计算机速度的提高和成像技术的改进, 在三维虚拟环境中进行光动力治疗将逐步得到推广应用. 利用影像的术前和术中导航系统可实现对人体内部的精确导航定位. 另外, 将超声、CT、磁共振扫描与解剖图谱结合, 创建患者的电脑图像模型, 可进行术前图像导航定位, 并通过术中图像导航系统对定位信息进行校正和更新. 因此, 术前与术中图像导航对于引导激光准确照射恶性肿瘤组织, 实现精准光动力治疗具有重要意义. 4 光动力治疗仪的商业化现状 光源是癌症光动力治疗仪的核心部分, 针对不同部位采用不同的光源系统可获得最佳的PDT临床
46、治疗效果. 目前, LED光源系统的生产厂家主要有美国Quantum Devices公司和加拿大的EXFO公司. 它们生产的LED可产生630, 670和690 nm波长的光, 输出功率密度都达到了150 mW/cm2, 照射面积为3 cm 3 cm, 可用于平坦的表层PDT照射11. Downloaded to IP: 106.47.2.200 On: 2018-05-19 19:51:48 http:/ 年 5 月 第 62 卷 第 15 期 1598 当前研制生产的癌症光动力治疗仪主要以激光治疗仪为主. 美国Laserscope公司创建的KTP:YAG染料激光器组合系统是PDT激光技术的
47、一个重要进步. Laserscope 800系列KTP:YAG的1064 nm波长经倍频后输出532 nm的准CW激光束. 同时, Landscope公司还制造了两种染料模型, 用于KTP染料激光系统, 分别产生最大功率为3.5和7 W的630 nm脉冲激光, 其高脉冲重复率和低峰值功率与连续波相似, 具有相同的治疗效力11, 并具有可移动、可调谐、方便易用的优势11. 随着生物医学工程技术的不断进步, 癌症光动力治疗仪的生产和应用呈现快速发展的形势, 越来越多的品牌获得相关部门的批准认证, 进入临床应用, 推动了PDT技术的发展和普及. 英国Diomed公司(PDT 630)和德国CeramOptec公司(CERALAS PDTC630)是较早研制出成熟PDT治疗装置的厂家. Diomed公司生产的用于PDT的630 nm半导体激光器于2000年获得了美国FDA的批准, 用于治疗食道和肺部的恶性肿瘤, 其内置的功率计, 可对输出剂量进行校正. 最近, 芬兰Modulight公司生产的10 W 650 nm输出的
