1、The Oncologist 2017;22:243244 www.TheO AlphaMed Press 2017索 拉 非 尼 索拉非尼 (BAY 43-9006) 治 疗 卡 波 西 肉 瘤 患 者 的 治疗卡波西肉瘤患者的 Ib 期 研 究 期研究 THOMAS S. ULDRICK,aPRISCILA H. GONALVES,aKATHLEEN M.WYVILL,aCODY J. PEER,bWENDY BERNSTEIN,aKAREN ALEMAN,aMARK N. POLIZZOTTO,aDAVID VENZON,cSETH M. STEINBERG,cVICKIE MARSHA
2、LL,eDENISE WHITBY,eRICHARD F. LITTLE,aJOHN J. WRIGHT,dMICHELLE A. RUDEK,fWILLIAM D. FIGG,bROBERT YARCHOANAaHIV and AIDS Malignancy Branch, bClinical Pharmacology Program, cBiostatistics and Data Management Section at the Center for Cancer Research, and dCancer Therapy Evaluation Program, National Ca
3、ncer Institute, Bethesda, Maryland, USA; eViral Oncology Section, AIDS and Cancer Virus Program, Leidos Biomedical Research, Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, Maryland, USA; fAnalytical Pharmacology Core, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center and Department of O
4、ncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA试 验 信 息试验信息 ClinicalTrials.gov.g 编 号编号： NCT00287495 申 办 方申办方： 拜耳医疗保健公司与美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症治疗评价计划 主 要 研 究 者主要研究者： Rnullnullnullnullnull Ynullnullnullnullnullnullnull IRB批 准批准： 是经 验 总 结经验总结 口服靶向药物是卡波西肉瘤 (KS) 的理想治疗药物，但用于 HIV患者
5、时，必须考虑到药物相互作用。在本项有关 KS治疗的研究中，索拉非尼在低于美国食品药品监督管理局批准用于治疗肝细胞癌和其他癌症的剂量下耐受性较差，并且仅表现出较低的活性。 索拉非尼通过 CYP3A4途径代谢，而本研究中大部分患者经常使用的抗逆转录病毒药物利托那韦可抑制该途径。 研究中观察到的索拉非尼毒性可能是由于利托那韦对 CYP3A4的强效抑制作用所致。 合并感染HIV且适合接受索拉非尼治疗的癌症患者应首选合并使用预期无相互作用的抗逆转录病毒药物，用以替代利托那韦。摘 要摘要 背 景 .背景. 索拉非尼是一种以血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 、 c-kit受体和血小板源性生长因子受体 (
6、PDGFR) 为靶点治疗卡波西肉瘤 (KS) 的药物。我们使用索拉非尼进行了一项 Ib期研究，评价其与利托那韦 (具有强效 CYP3A4抑制活性的 HIV药物 ) 之间的药物相互作用。方 法方法 . 本研究入组了两个队列：接受利托那韦治疗的 HIV相关 KS患者 (队列 R) 和未接受利托那韦治疗的 HIV相关 KS或经典型KS患者 (队列 NR)。队列R的索拉非尼剂量水平1 (R1) 为 200 mg每日一次，队列NR的索拉非尼剂量水平 1 (NR1) 为 200 mg每 12小时一次。在第1周期第 8天评价了稳态药代动力学。评估了 KS缓解情况和相关因素。结 果 .结果. 入组了 10例患
7、者 (9例为 HIV+)： R1中 8例， NR1中 2例。中位 CD4+计数 (HIV+) 为 500 细胞数/ L。剂量限制性毒性 (DLT) 为3级脂肪酶升高 (R1) 、 4级血小板减少症 (R1) 和 3级手足综合征 (NR1)。 7例可评价患者中有 2例达到了部分缓解 (PR; 29%; 95% CI: 4%71%)。利托那韦未显著影响索拉非尼的稳态给药间隔曲线下面积 (AUCTAU)，但是， CYP3A4代谢物索拉非尼 -N-氧化物的 AUCTAU 有降低趋势 (降低 3.8倍； p = 0.08)，表明其他代谢物的生成可能有所增加。结 论结论 . 抗KS活性不高。 CYP3A4
8、强抑制剂可能引起索拉非尼毒性，而既往研究表明利托那韦属于 CYP3A4抑制剂。如果可能涉及与索拉非尼合用，应选择预期无相互作用的抗逆转录病毒药物，用以替代利托那韦。 The Oncolo-gist 2017;22:505506Correspondence: Thomas S. Uldrick, M.D., HIV and AIDS Malignancy Branch, National Cancer Institute, 10 Center Drive, Room 6N106, MSC 1868,Bethesda, Maryland 20892, USA. Telephone: 301-402
9、-6296; e-mail: uldricktsmail.nih.gov Received December 5, 2016; accepted for publication December 16, 2016; published Online First on March 24, 2017. AlphaMedPress; the data published online to support this summaryis the property of the authors. http:/dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0486临 床 试
10、验 结 果临床试验结果ologist 2017;22:505506 www.TheOncologist.c Published 2017. This article is a U.S. Governmentwork and is in the public domain in the USA.506 Uldrick, Goncalves, Wyvill et al.Published 2017. This article is a U.S. Government work and is in the public domain in the USA.讨 论讨论临床前数据支持我们对索拉非尼治疗K
11、S进行评价。主要目的是评价索拉非尼治疗 KS患者的安全性和利托那韦与索拉非尼间的药代动力学 (PK) 相互作用 1。索拉非尼耐受性较差， 2例患者在第一个剂量水平出现了 DLT (每个队列各1例 )。 7例可评价患者中的总缓解率 (ORR) 为 29% (95% CI: 4%-71%)。虽然未确定最大耐受剂量 (MTD)，但在审查队列 R1的安全性和疗效数据后终止了招募。值得注意的是，患者的HIV控制良好且 CD4细胞计数维持不变。此类患者接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 联合标准化疗时通常可以耐受。耐受性较差很可能是药物相互作用所致。在本试验中以 200 mg剂量给药后，索拉非尼的稳态最大血
12、浆浓度 (CMAX) 和 AUC012h均处于文献报道值的范围内 24。药物相互作用和遗传变异体对肝代谢的影响至关重要 57，而队列 R1耐受性较差的可能原因之一是合用了 CYP3A4强抑制剂利托那韦 7, 8。在感染 HIV的癌症患者中使用另一种经 CYP3A4代谢的药物舒尼替尼进行了一项I期研究，结果表明未使用利托那韦的HIV患者可以耐受标准剂量，而使用利托那韦的患者在较低剂量下出现了较高的毒性。利托那韦可减少舒尼替尼的活性代谢物，但原型药未见减少 7。我们的研究显示出相似趋势，即在使用利托那韦的患者中 CYP3A4主要活性代谢物索拉非尼- N-氧化物的暴露量减少 3.8 9，而索拉非尼原
13、型药的暴露量仅受到小幅影响。通过其他代谢途径生成更多的毒性代谢物可能会改变索拉非尼的耐受性 (图 1)，这可以解释观察到的毒性。本研究的局限性在于样本量较小，不能仅凭PK数据就索拉非尼与利托那韦的合并用药得出结论。尽管如此，我们的结果仍表明索拉非尼在 KS患者中的活性一般，活性/毒性特征不利，故应避免合并使用索拉非尼与含利托那韦的 ART。虽然上述结果不支持进一步研究索拉非尼或将其用于治疗 KS，但我们的 PK和安全性结果表明其可用于治疗合并感染 HIV且适合接受索拉非尼治疗的癌症患者，特别是发病率不断上升的肝细胞癌患者 10。如果患者合并感染HIV且索拉非尼已批准用于治疗其所患癌症，建议其慎
14、用索拉非尼。虽然本研究未明确证实利托那韦会影响索拉非尼代谢，但结果具有提示性，故应避免合并使用利托那韦或其他 CYP3A4强抑制剂。索拉非尼治疗效果最好的癌症患者应首选预期无高度 CYP3A4相互作用的 ART，用于 HIV感染的合并治疗。Author disclosures available online.图 1. 索拉非尼的肝脏代谢。索拉非尼主要在肝脏中通过 CYP3A4氧化代谢消除。M2由索拉非尼经 CYP3A4氧化后生成，是循环中的主要活性代谢物。 M7由母体化合物在 UGT1A9的作用下发生葡萄糖醛酸化后生成。利托那韦是 CYP3A4途径的强效抑制剂， CYP3A4受抑可导致通过其他途径生成的其他代谢物增加。本图改自 PharmGKB途径，已获 PharmGKB和斯坦福大学允许 (hnull ps:/www.pharmgkb.org/pathway/PA165959537)。 缩略语： M=代谢物； M2=索拉非尼- N-氧化物； R=利托那韦。
