1、生物化工专业优秀论文 抗癌药物索尼替尼的合成工艺研究关键词：索尼替尼 靶向药物 酪氨酸激酶抑制剂 抗癌药物 合成工艺摘要：索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,
2、4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合
3、得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时
4、通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。正文内容索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值
5、。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-
6、3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的
7、影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而
8、，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二
9、亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位
10、甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑
11、制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进
12、行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在
13、廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由
14、美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应
15、温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收
16、率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条
17、件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯
18、，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献
19、，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的
20、结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸
21、乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺
22、、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终
23、产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专
24、利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同
25、时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步
26、反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构
27、成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC
28、)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基
29、-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在
30、美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸
31、三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利
32、用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，
33、后处理简便，适合于工业化生产。索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006 年 1 月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr 法)合成关键中间体 2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率 60(文献收率 46)。改进了文献方法，进
34、行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出 50，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂 1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到 5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到 5-氟-1
35、，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率 85(文献收率 73)，进行较好的结晶纯化。利用 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的 3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与 5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的 5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品
36、种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。特别提醒 ：正文内容由 PDF 文件转码生成，如您电脑未有相应转换码，则无法显示正文内容，请您下载相应软件，下载地址为 http:/ 。如还不能显示，可以联系我 q q 1627550258 ，提供原格式文档。我们还可提供代笔服务，价格优惠，服务周到，包您通过。“垐垯櫃 换烫梯葺铑?endstreamendobj2x 滌甸?*U 躆 跦?l, 墀 VGi?o 嫅#4K 錶 c#x 刔 彟 2Z 皙笜?D 剧珞 H 鏋 Kx 時 k,褝仆? 稀?i 攸闥-)
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