1、男性迟发性性腺功能减退的诊断、治疗及监测ISA、ISSAM、EAU 、EAA 及 ASA 推荐人口统计学资料显示老年人群的比例逐年增加。老年男性雄激素缺乏已经成为日渐关注的问题，在世界范围内引起了争论。病例对照及队列资料显示，睾酮水平随年龄逐渐降低，相当比例的 60 岁以上男性血清睾酮水平低于年轻人（2030 岁）的正常下线水平。这些研究提出的主要问题是老年男性性腺功能减退可以从接受睾酮治疗中获益，但是会带来怎样的风险尚不明确。已证实雄激素用于男性性腺功能减退的治疗对多个器官均有益，而近期的研究显示睾酮对于老年男性的短期益处与年轻人相似。在此医学研究所归纳并总结了 “睾酮与衰老：临床研究方向”
2、 。长期应用睾酮治疗对老年人的作用仅限于对机体组成及骨量的影响。睾酮可能会延缓老年人身体和精神方面的脆弱或改善生活质量，但具体作用机制尚不明确，还需要其与前列腺及心血管系统风险的资料。制定推荐指南的过程从专业协会即可获得最新睾酮用于治疗年轻男性性腺功能减退的指南。2002 年国际老年男性研究协会（ISSAM ）出版了迟发性性腺功能减退的诊断、治疗及监测推荐。2005 年，国际男科学学会（ISA） 、ISSAM 及欧洲泌尿学协会（EAU ）成立了撰写委员会，准备出版一套特别关于“迟发性性腺功能减退的诊断、治疗及监测”的推荐指南。为了面向更多的读者，这些指南分别刊登在国际泌尿学杂志、男科学杂志、老
3、年男性及欧洲泌尿学。考虑到临床医师对在老年男性中使用睾酮治疗认识的逐渐增加，ISA、ISSAM、EAU 及欧洲男科学学会、美国男科学学会组织专家分别代表各学会进行撰写。2005 年后，撰写组成员增加了泌尿学专家。该指南经多次修订。修订后的指南引用了一定参考文献，同时根据美国卫生与公共服务部、公共健康服务部、美国健康关怀和研究机构对推荐指南的证据水平及推荐级别进行了分类（表 1） 。表 1 证据水平和推荐级别证据水平 1a 证据来自随机试验的荟萃分析1b 证据来自至少一项随机试验2a 证据来自一项设计合理的非随机对照试验2b 证据来自至少一项其他类型设计合理的准实验设计研究3 证据来自设计合理的
4、非实验研究如比较研究、相关研究及病例报告4 证据来自专家委员会的报告、建议或权威机构的临床经验推荐级别A 基于质量和一致性较好的临床研究并至少包括一项随机试验所确定的特殊推荐 B 基于良好实施的临床研究而不是随机临床试验所作的推荐C 在缺乏质量较高的直接实施的临床研究的情况下所作的推荐1 定义迟发性性腺功能减退，也指年龄相关的睾酮缺乏综合征（TDS） ，是一种年龄相关的、症状具有明显特征的，同时血清睾酮水平缺乏（低于健康年轻成年男性推荐范围）的临床及生化综合征。本病可导致生活质量显著下降，并可影响多个器官系统的功能。2 临床诊断及调查问卷2.1 目前，性腺功能减退的诊断主要根据提示睾酮缺乏的症
5、状和体征（水平 3，级别 A） 。与性腺功能减退有关的症状主要是性欲降低（水平 3，级别 A） 。其他表现还包括：勃起功能障碍、肌肉量和力量降低、体脂增加、骨密度降低及骨质疏松、活力降低并有抑郁情绪。上述症状没有一个是低雄激素状态的特殊症状，但如有这些症状可考虑是否有睾酮缺乏。另外，必须明确这些症状是否由血清睾酮水平降低所引起（水平 3，级别 A） 。2.2 由于缺乏特异性，不推荐使用老年男性症状评分（AMS ）及老年男性雄激素缺乏（ADAM）问卷诊断性腺功能减退（水平 3，级别 B） 。3 实验室诊断3.1 对高危或怀疑为性腺功能减退的患者，应进行全身及生化检查（水平 4，级别 A） 。通过
6、仔细的临床评估及反复的激素测量，排除由于急性病引起的血清睾酮水平短暂的降低。性腺功能减退（原发或继发）可发生在任何年龄段包括老年男性。老年男性性腺功能减退的危险因子包括慢性疾病（如糖尿病、慢性阻塞性肺病、炎性反应性关节病、肾病及 HIV 相关疾病） 、肥胖、代谢综合征及血色病。这些慢性病也应予以诊断及治疗（水平 4，级别 A） 。3.2 应根据 07：0011 ： 00 采集的血清样本测定总睾酮水平（水平 2a，级别 A） 。目前广泛接受的诊断性腺功能减退的测量指标是血清总睾酮水平，但尚缺乏达成共识的正常下限值，现普遍认为总睾酮水平应高于 12 nmol/L。同样，根据年轻男性的资料达成共识，
7、认为血清总睾酮水平低于 8 nmol/L 者接受睾酮替代治疗可能会从中获益。如果血清总睾酮水平介于812 nmol/L，应重复测量总睾酮水平，并根据性激素结合球蛋白（SHBG） 计算游离睾酮或通过平衡透析法测量游离睾酮（见下文 3.5 及 3.7，水平 2b，级别 A） 。3.3 血清黄体生成素的测定可帮助鉴别原发性与继发性性腺功能减退，当血清睾酮水平低于 5.2 nmol/L 或怀疑继发性性腺功能减退时，血清催乳素水平具有重要的提示作用（水平3，级别 B） 。3.4 由于检测方法各不相同，临床医师应该采用可靠的实验室方法并参照本实验室的睾酮范围（水平 2b，级别 A） 。3.5 应用 imm
8、unometric 技术测量睾酮可鉴别性腺功能减退与正常成年男性。然而，基于质谱法的技术更准确、精确（水平 2b，级别 A） ，已被越来越多的用于血清睾酮的检测。3.6 当血清总睾酮水平的改变不能诊断特别是肥胖男性的性腺功能减退时，可考虑测定游离的或生物可利用的睾酮。目前尚没有诊断性腺功能减退的游离睾酮水平的正常下限值。然而有证据表明，如果游离睾酮水平低于 225 pmol/L，就应该给予睾酮治疗（水平 3，级别 C） 。生物可利用的睾酮水平与检测方法有一定关系，阈值范围尚未确定。3.7 平衡透析是检测游离睾酮水平的金标准。依赖于类似物置换的免疫分析法检测游离睾酮尽管应用广泛，由于不能提供准确
9、的游离睾酮水平，因此不建议采用。而同时检测 SHBG及血清总睾酮水平可计算游离睾酮水平（水平 2b，级别 A） 。计算出的游离睾酮水平与平衡透析测定的游离睾酮水平具有很好的相关性。睾酮检测标准及通过液相色谱-质谱(LC/MS)法确定的推荐范围已得到发展。目前还需要通过平衡透析测定游离睾酮的国际参考标准、方法学的特征及基于人群的参考范围。睾酮与 SHBG 结合的平衡物及白蛋白用于改良的游离睾酮的计算方法已达成共识。3.8 唾液睾酮检测可替代游离睾酮检测，但由于方法学上还未标准化，未获得大多数医院或实验室中成年男性的参考范围，本文尚不推荐广泛应用（水平 3，级别 B） 。3.9 伴随衰老可出现其他
10、内分泌系统（如雌二醇、生长激素及 DHEA）的改变，但这些改变并不显著。除非根据患者的临床症状和体征怀疑有其他内分泌紊乱，不推荐检测雌二醇、甲状腺激素、皮质醇、DHEA、DHEA-S、黑皮素、生长激素及胰岛素样生长因子-1 （水平 2，级别 A） 。4 治疗结果的评估及后续治疗的选择通过治疗，睾酮缺乏的症状和体征得到改善。在一定的时间间隔内（性欲、性功能、肌肉功能及体脂的改善在 36 个月即可显现，而骨密度的改善则需要更长的时间）临床表现没有明显改善，应该停止治疗，并进一步研究引起症状的其他原因（水平 1b，级别 A） 。5 机体结构男性性腺功能减退患者接受睾酮治疗可改变机体构成（脂肪量降低，
11、瘦体质量增加）（水平 1b，级别 A） 。已有研究指出机体结构的这些改变对于力量、肌肉功能及代谢、心血管功能紊乱具有继发的益处，但仍需大样本的研究加以证实。6 骨密度计骨折率骨质减少、骨质疏松及骨折的发生率在年轻及老年男性性腺功能减退患者中均很高。各年龄段男性性腺功能减退患者在接受睾酮替代治疗后骨密度均可增加（水平 1b，级别 A） 。目前尚未获得骨折的资料，因此对于长期应用睾酮的益处还需进一步研究。建议男性性腺功能减退患者每两年检测一次骨密度，所有骨质减少男性均应检测血清睾酮水平。7 睾酮与性功能7.1 所有勃起功能障碍和（或）性欲降低男性首先应该检测血清睾酮水平。这些功能异常（伴或不伴睾酮
12、缺乏）可能与共患病（如糖尿病、高催乳素血症、代谢综合征、膀胱出口梗阻、周围血管病变或药物治疗）有关（水平 2a，级别 A） 。7.2 具有勃起功能障碍和（或）性欲降低以及患有睾酮缺乏的男性可接受睾酮治疗（水平2a，级别 A） 。对睾酮治疗的反应不明显应再次评估引起勃起功能障碍常见原因（见下文7.4） 。 7.3 如果有睾酮缺乏的症状且血清睾酮水平处于界限值，可进行短期的治疗性试验。如果对睾酮治疗没有反应，应终止治疗。对于长期治疗的患者，应该有安慰剂作对照，以持续评估治疗效果（水平 2a，级别 B） 。7.4 有研究建议在性腺功能减退或处于性腺功能边缘的男性中联合应用睾酮与磷酸二酯酶-5抑制剂（
13、水平 1b，级别 B） 。但这些研究仍处于初级阶段，需要进一步探讨。对于有勃起功能障碍，对其他单一治疗没有反应的性腺功能减退男性应考虑联合治疗。目前尚不明确对于男性性腺功能减退并勃起功能障碍患者的初始治疗应采用单独的磷酸二酯酶-5 抑制剂或睾酮，或者二者的联合治疗。8 睾酮与肥胖、代谢综合征及 2 型糖尿病8.1 男性性腺功能减退患者也可出现代谢综合征的许多组分（肥胖、高血压、高脂血症、糖调节受损及胰岛素抵抗） 。大量流行病学资料发现在健康男性中肥胖与低血清睾酮水平密切相关。20%64%的男性肥胖者血清总睾酮或游离睾酮水平降低。代谢综合征和 2 型糖尿病与低血浆睾酮水平有关。男性 2 型糖尿病
14、如有睾酮缺乏的症状应检测血清睾酮水平（水平2b，级别 A） 。8.2 睾酮治疗对男性糖尿病患者血糖控制的作用尚不明确。在缺乏实验室及其他临床性腺功能减退症状时推荐代谢综合征或糖尿病患者接受睾酮治疗还不成熟。但对性腺功能减退伴糖尿病和（或）代谢综合征的男性患者给予睾酮治疗，在控制常见性腺功能减退症状之外可能对其他代谢状态也产生有益的作用（水平 2a，级别 B） 。9 前列腺癌和良性前列腺增生（BPH）9.1 目前尚没有结论性证据表明睾酮治疗可增加前列腺癌或 BPH 的风险。也没有证据表明睾酮治疗使亚临床前列腺癌转变为临床显性前列腺癌（水平 4，级别 C） 。然而，已明确睾酮可促进前列腺癌的局部生
15、长及远处转移（水平 2a，级别 A） 。还未获得大量有力的、设计合理的病程较长的前列腺疾病的资料，用以确定睾酮替代治疗所产生的额外风险。老年男性（45 岁）性腺功能减退患者应该在接受治疗前被告知睾酮治疗的潜在风险与益处，同时在治疗当中应密切监测前列腺的变化（水平 3，级别 A） 。9.2 接受睾酮治疗前应根据直肠指检（DRE）及检测血清前列腺特异抗原（ PSA）水平评估患者患前列腺癌的风险。然而，治疗前的评估可能受其他危险预测因子如年龄、家族史及种族的影响。目前，已研制出多种工具（如在线前列腺癌风险计算）帮助临床医师评估前列腺癌的危险。这些工具适用于 LOD TDS。如果患者及医师认为危险很高
16、，应作进一步评估（水平 2a，级别 B） 。但是不推荐在治疗前常规进行前列腺超声检查或活检。9.3 接受睾酮治疗后，应于 36 个月、12 个月，治疗后至少每年监测前列腺疾病（水平3，级别 C） 。如果患者前列腺癌风险相当高（怀疑发现 DRE、PSA 增加或通过对以上危险因子进行计算得出） ，应考虑对前列腺在直肠超声指导下进行活检（水平 2b，级别 A） 。9.4 通过国际前列腺症状评分（21）证实有 BPH 引起的严重下尿路症状（LUTS ） ，相对禁忌使用睾酮治疗（尽管尚没有肯定的资料表明睾酮治疗可引起 LUTS 恶化或促进急性尿潴留）（水平 3，级别 C） 。一旦下尿路阻塞的症状得到治疗
17、，睾酮治疗就不再是禁忌（水平 4，级别 C） 。9.5 如果已经成功治疗前列腺癌但患者仍具有性腺功能减退症状，经过一段时间间隔没有临床或实验室证据显示有残存肿瘤，可考虑使用睾酮替代治疗。由于尚未获得长期治疗效果的资料，临床医师应根据实际情况判断睾酮治疗带来的益处与不利之处（水平 2b，级别 C） 。应该与患者讨论治疗的危险及益处并使其清楚的明白，同时进行严密的随访。10 治疗10.1 应使用天然睾酮制剂进行替代治疗。目前可获得的静脉滴注、皮下、经皮、口服及口含睾酮制剂都是安全有效的（水平 1b，级别 A） 。临床医师应熟悉各种制剂的药动学及优缺点。结合医师与患者的决定选择药物剂型。10.2 如
18、果治疗中出现不良反应（特别是红细胞比容增加或前列腺癌） ，应立刻终止睾酮治疗，对于迟发性性腺功能减退患者的初始治疗应首选短效制剂而不是长效制剂（水平 4，级别 C） 。10.3 尚未确定安全而有效的最佳的血清睾酮水平。目前的治疗目标是略低于年轻成年男性的血清睾酮水平。应避免持续的超生理剂量。尚无证据支持或反对需要维持血清睾酮的生理性昼夜分泌节律（水平 3，级别 B） 。10.4 肥胖男性可能更易发生不良反应（水平 2b，级别 B） 。10.5 由于 17-烷基雄激素制剂如 17-甲基睾酮具有潜在的肝毒性已不再使用（水平2b，级别 A） 。10.6 没有足够的证据推荐 DHT 用于老年男性的替代
19、治疗，不推荐使用其他非睾酮类雄激素制剂如 DHEA、DHEA-S、雄烯二醇或雄烯二酮（水平 1b，级别 A） 。10.7 人绒毛膜促性腺激素（ hCG）可刺激 Leydig 细胞分泌睾酮，其对老年男性的作用明显低于年轻男性。由于尚缺乏 hCG 用于治疗老年男性的效果及不良反应，而且其费用较高，因此除非存在生殖系统问题，不推荐迟发性性腺功能减退患者使用 hCG 治疗（水平 1b，级别 B） 。10.8 抗雌激素及芳香酶抑制剂可增加内源性睾酮水平（水平 2b，级别 B） 。但没有足够的证据推荐应用。选择性雄激素受体调节剂正在研制当中，未进行临床应用。许多复合物都是非芳香化的，长期使用的危险尚不明确
20、。11 不良反应与监测11.1 对于患有前列腺癌及乳腺癌的男性，睾酮治疗为禁忌。对于前列腺癌高危患者，睾酮治疗为相对禁忌。尚不明确对于局限的低度恶性前列腺癌（Gleason 评分52%）（水平 3，级别 A） 、未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停（水平 3，级别 B） 、未治疗的严重充血性心力衰竭的男性患者（水平 3，级别 B） ，不能在尚未纠正合并症时应用睾酮进行治疗。11.3 睾酮治疗中特别是老年男性患者接受睾酮制剂注射治疗时可出现红细胞增多。建议治疗前，治疗第 1 年的 34 个月、12 个月及之后每年定期评估血液学变化。虽然还没有标准阈值，但是有必要调整剂量和（或）定期静脉切开以使红细胞比容维
21、持在低于52%55%（水平 3，级别 A。12 小结年龄不是睾酮治疗的禁忌。在老年男性患者中个体化评估合并症（引起症状的可能原因）及睾酮治疗的潜在危险及益处非常重要（水平 2a，级别 A） 。结论迟发性睾酮缺乏的诊断应根据临床症状和体征，并有持续的低血清睾酮水平。睾酮治疗的益处和风险必须与患者进行明确沟通，在确定接受睾酮治疗前应评估前列腺及其他危险因子，同时应评估睾酮治疗的反应。如果症状和体征没有得到改善，应停止治疗并查明引起临床表现的其他可能原因。本文译自: Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, et al.Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males.Eur J Endocrinol,2008,159:507-514.
