1、制药工程专业优秀论文 低分子量肝素钙口服制剂的制备及其生物利用度的测定关键词:低分子量肝素钙 口服制剂 抗 Xa 效价 生色底物法 生物利用度 抗凝血作用摘要:低分子量肝素钙(Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-
2、Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LMWH-Ca 口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca
3、的三种不同口服制剂的处方筛选 应用现代制剂方法,制成了三种不同的 LMWH-Ca 口服制剂,即:以聚乙二醇 6000 为囊材,将 LMWH-Ca 制备成口服微囊制剂;用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色
4、底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的体外抗Xa 效价的方法,便于准确给药。分别对三种 LMWH-Ca 口服制剂体外抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD为 0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;
5、精密度 RSD为 0.28;稳定性考察 RSD 为 0.48。 3、大鼠口服给药的生物利用度研究 大鼠口服给药后,用生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用
6、度分别约为 4.9,2.6和 19。 经过三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度的比较,可知加入 SNAD 的口服制剂处方,经 SD大鼠口服给药的相对生物利用度最高;而用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNA
7、D 这种新型的胃肠道吸收促进剂制备的 LMWH-Ca 口服制剂生物利用度较好,为进一步研制 LMWH-Ca 口服制剂提供了良好的基础。正文内容低分子量肝素钙(Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅
8、限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LMWH-Ca口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca 的三种不同口服制剂的
9、处方筛选 应用现代制剂方法,制成了三种不同的 LMWH-Ca 口服制剂,即:以聚乙二醇 6000 为囊材,将 LMWH-Ca 制备成口服微囊制剂;用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色底物法测定三种 LM
10、WH-Ca 口服制剂的体外抗Xa 效价的方法,便于准确给药。分别对三种 LMWH-Ca 口服制剂体外抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD为 0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;精密度 RSD为 0
11、.28;稳定性考察 RSD 为 0.48。 3、大鼠口服给药的生物利用度研究 大鼠口服给药后,用生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度分别约为 4.9,
12、2.6和 19。 经过三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度的比较,可知加入 SNAD 的口服制剂处方,经 SD大鼠口服给药的相对生物利用度最高;而用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNAD 这种新型的胃肠道
13、吸收促进剂制备的 LMWH-Ca 口服制剂生物利用度较好,为进一步研制 LMWH-Ca 口服制剂提供了良好的基础。低分子量肝素钙(Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制
14、了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LMWH-Ca 口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同 LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca的三种不同口服制剂的处方筛选 应用现代制剂方法
15、,制成了三种不同的LMWH-Ca 口服制剂,即:以聚乙二醇 6000 为囊材,将 LMWH-Ca 制备成口服微囊制剂;用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的体外抗
16、 Xa 效价的方法,便于准确给药。分别对三种 LMWH-Ca 口服制剂体外抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD 为0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;精密度 RSD 为0.28;稳定性考察 RSD
17、 为 0.48。 3、大鼠口服给药的生物利用度研究 大鼠口服给药后,用生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度分别约为 4.9,2.6和 19。 经过三种
18、 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度的比较,可知加入 SNAD 的口服制剂处方,经 SD大鼠口服给药的相对生物利用度最高;而用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNAD 这种新型的胃肠道吸收促进剂制备的 LMWH
19、-Ca 口服制剂生物利用度较好,为进一步研制 LMWH-Ca 口服制剂提供了良好的基础。低分子量肝素钙(Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大
20、 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LMWH-Ca 口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同 LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca的三种不同口服制剂的处方筛选 应用现代制剂方法,制成了三种不同的LMWH
21、-Ca 口服制剂,即:以聚乙二醇 6000 为囊材,将 LMWH-Ca 制备成口服微囊制剂;用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的体外抗 Xa 效价的方法,便于准
22、确给药。分别对三种 LMWH-Ca 口服制剂体外抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD 为0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;精密度 RSD 为0.28;稳定性考察 RSD 为 0.48。 3、大鼠
23、口服给药的生物利用度研究 大鼠口服给药后,用生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度分别约为 4.9,2.6和 19。 经过三种 LMWH-Ca 口服制剂
24、的相对生物利用度的比较,可知加入 SNAD 的口服制剂处方,经 SD大鼠口服给药的相对生物利用度最高;而用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNAD 这种新型的胃肠道吸收促进剂制备的 LMWH-Ca 口服制剂生物利用度
25、较好,为进一步研制 LMWH-Ca 口服制剂提供了良好的基础。低分子量肝素钙(Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使
26、用范围,本论文研究的 LMWH-Ca 口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同 LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca的三种不同口服制剂的处方筛选 应用现代制剂方法,制成了三种不同的LMWH-Ca 口服制剂,即:以聚
27、乙二醇 6000 为囊材,将 LMWH-Ca 制备成口服微囊制剂;用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的体外抗 Xa 效价的方法,便于准确给药。分别对三种 LMW
28、H-Ca 口服制剂体外抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD 为0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;精密度 RSD 为0.28;稳定性考察 RSD 为 0.48。 3、大鼠口服给药的生物利用度研究
29、大鼠口服给药后,用生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度分别约为 4.9,2.6和 19。 经过三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度的比较,可
30、知加入 SNAD 的口服制剂处方,经 SD大鼠口服给药的相对生物利用度最高;而用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNAD 这种新型的胃肠道吸收促进剂制备的 LMWH-Ca 口服制剂生物利用度较好,为进一步研制 LMW
31、H-Ca 口服制剂提供了良好的基础。低分子量肝素钙(Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LM
32、WH-Ca 口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同 LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca的三种不同口服制剂的处方筛选 应用现代制剂方法,制成了三种不同的LMWH-Ca 口服制剂,即:以聚乙二醇 6000 为囊材,
33、将 LMWH-Ca 制备成口服微囊制剂;用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的体外抗 Xa 效价的方法,便于准确给药。分别对三种 LMWH-Ca 口服制剂体外抗
34、Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD 为0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;精密度 RSD 为0.28;稳定性考察 RSD 为 0.48。 3、大鼠口服给药的生物利用度研究 大鼠口服给药后,用生色底物
35、法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度分别约为 4.9,2.6和 19。 经过三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度的比较,可知加入 SNAD 的口服制
36、剂处方,经 SD大鼠口服给药的相对生物利用度最高;而用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNAD 这种新型的胃肠道吸收促进剂制备的 LMWH-Ca 口服制剂生物利用度较好,为进一步研制 LMWH-Ca 口服制剂提供了良
37、好的基础。低分子量肝素钙(Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LMWH-Ca 口服制剂,主要
38、针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同 LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca的三种不同口服制剂的处方筛选 应用现代制剂方法,制成了三种不同的LMWH-Ca 口服制剂,即:以聚乙二醇 6000 为囊材,将 LMWH-Ca 制备成
39、口服微囊制剂;用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的体外抗 Xa 效价的方法,便于准确给药。分别对三种 LMWH-Ca 口服制剂体外抗 Xa 效价测定方法进行了线
40、性关系、精密度和稳定性等方法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD 为0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;精密度 RSD 为0.28;稳定性考察 RSD 为 0.48。 3、大鼠口服给药的生物利用度研究 大鼠口服给药后,用生色底物法测定三种 LMWH-Ca
41、 口服制剂的相对生物利用度。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度分别约为 4.9,2.6和 19。 经过三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度的比较,可知加入 SNAD 的口服制剂处方,经 SD大鼠口服给
42、药的相对生物利用度最高;而用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNAD 这种新型的胃肠道吸收促进剂制备的 LMWH-Ca 口服制剂生物利用度较好,为进一步研制 LMWH-Ca 口服制剂提供了良好的基础。低分子量肝素钙(
43、Low molecular weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LMWH-Ca 口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固
44、治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同 LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LMWH-Ca 口服制剂的优化处方工艺,然后经过大鼠口服生物利用度实验,最终筛选出一种相对较理想的制剂处方。 本论文对 LMWH-Ca 口服制剂的处方筛选、体内外抗 Xa 效价测定、大鼠口服的生物利用度等进行了系统研究,主要有以下几个方面。 1、LMWH-Ca的三种不同口服制剂的处方筛选 应用现代制剂方法,制成了三种不同的LMWH-Ca 口服制剂,即:以聚乙二醇 6000 为囊材,将 LMWH-Ca 制备成口服微囊制剂;用 -环糊精
45、将 LMWH-Ca 制备成口服包合物制剂;用一种新型的促胃肠道黏膜吸收剂:N-10-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸钠(Sodium N-10-(2-hydroxybenzoyl)aminodecanoate,SNAD)将 LMWH-Ca 制备成新型的口服制剂。运用均匀实验设计法对上述三种处方的不同制备工艺进行优化筛选,得到优化的处方工艺,再进一步进行动物体内筛选。 2、LMWH-Ca 体内外效价测定方法的建立 建立了生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的体外抗 Xa 效价的方法,便于准确给药。分别对三种 LMWH-Ca 口服制剂体外抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方
46、法学验证,试验结果显示此方法线性关系良好,相关系数 r 为 0.99;精密度 RSD 为 0.26;稳定性考察 RSD 为0.44。 建立了生色底物法测定 SD 大鼠血浆中 LMWH-Ca 抗 Xa 效价的方法,在此基础上可以获得可靠的生物利用度结果。分别对体内抗 Xa 效价测定方法进行了线性关系、精密度和稳定性等方法学验证。试验结果显示,用生色底物法测定 SD 大鼠血浆中抗 Xa 效价的线性较好,相关系数为 0.98;精密度 RSD 为0.28;稳定性考察 RSD 为 0.48。 3、大鼠口服给药的生物利用度研究 大鼠口服给药后,用生色底物法测定三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度
47、。SD 大鼠采用口腔灌注方式给予三种优选的 LMWH-Ca 口服制剂,给药剂量按照口服制剂抗 Xa 效价和 SD 大鼠的体重进行。在规定的时间,从 SD 大鼠的心脏取血,迅速离心,分离出血浆,用建立的体内效价测定方法,测定每种 LMWH-Ca 口服制剂在不同时间点 LMWH-Ca 的血药浓度,绘制成曲线,与皮下注射给药对照组进行比较,即可计算出每种口服制剂的相对生物利用度。测得三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度分别约为 4.9,2.6和 19。 经过三种 LMWH-Ca 口服制剂的相对生物利用度的比较,可知加入 SNAD 的口服制剂处方,经 SD大鼠口服给药的相对生物利用度最高;而
48、用聚乙二醇 6000 制备 LMWH-Ca 口服微囊制剂和用 -环糊精将 LMWH-Ca 制备口服包合物制剂,相对生物利用度非常低,几乎没有吸收。 本研究获得的成果和结论主要有: (1)本研究采用均匀实验设计法研制出了三种 LMWH-Ca 口服制剂,结合体内相对生物利用度测定,筛选出了相对较好的口服制剂处方工艺。 (2)本研究建立了相关系数高、精密度高和稳定性好的 LMWH-Ca 体内外效价测定方法。 (3)利用 SNAD 这种新型的胃肠道吸收促进剂制备的 LMWH-Ca 口服制剂生物利用度较好,为进一步研制 LMWH-Ca 口服制剂提供了良好的基础。低分子量肝素钙(Low molecular
49、 weight heparin calcium,LMWH-Ca)是由肝素在酸性条件下裂解而来的,它具有较高的抗 Xa 因子活性(AFXa)和较低的抗a 因子活性(AFa) ,其 AFa/AFa 一般在 4:1 到 2:1 之间。故相比较而言,它的抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长和出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。但由于 LMWH-Ca 为处方药,仅限于住院病人的使用,这就限制了它的用药范围。 为了扩大 LMWH-Ca 的临床使用范围,本论文研究的 LMWH-Ca 口服制剂,主要针对非住院病人的预防和巩固治疗。由于 LMWH-Ca 具有较大的分子量并带极强的负电荷,口服吸收一直是个难题。本论文研制了三种不同 LMWH-Ca 口服制剂的处方,并用均匀设计法筛选出每种 LM