1、人工合成抗菌药,分 类,喹诺酮类药物磺胺类药物其它类：甲氧卞啶、硝基呋喃类、甲硝唑等,喹诺酮类药物(quinolones),在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15左右。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元;1988年上升至10亿美元;1992年达到22亿美元;1996年升至60亿美元。,此类药物为当今发展得最快、品种最多的人工合成抗菌药。,一、基本结构母核,二、发展简史,1962年美国 SterlingWinthrop研究所 Lesher在精制抗疟药氯喹时发现了一个具有抗菌活性的副产物，后经进一步研究，制得了喹诺酮家族第一个成员萘啶酸，并将之应用于临床。（Lesher G
2、Y, Froelich EJ, Gruett MD, et al. 1,8-Naphthyridinederivatives: a new class of chemotherapeutic agents J . J Med Pharm Chem,1962,91 : 1063 - 1065）日本制得萘啶酸的一个衍生物吡哌酸，并于1974年上市。,氯喹(抗疟药),氯乙基氧代喹啉羧酸,萘啶酸,吡哌酸,第一代 ：1962年：萘啶酸 第二代 ：1973年：吡哌酸第三代 ：1980s: 氟喹诺酮类，广泛使用。第四代 ：1999年以后：莫西沙星、加替沙星、巴洛沙星、 帕珠沙星、鲁利沙星、吉米沙星,第一代抗
3、菌作用弱，已被淘汰。第二代抗菌谱窄，仅对革兰阴性菌有效。尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代对革兰阴性菌的作用进一步增强，对铜绿假单胞菌有效。抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌。第四代在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗菌后效应。,三、抗菌机制,抑制细菌DNA回旋酶（拓扑异构酶）抑制细菌拓扑异构酶。,喹诺酮类与之结合并阻断这两种酶的使DNA断裂与再连接功能，致使DNA复制受阻，最后导致DNA复制受阻，DNA降解及菌体死亡。,DNA回旋酶是A2B
4、2四聚体，A亚基有开口活性和封口活性，B亚基介导ATP水解负责提供能量。,喹诺酮类作用机制示意图,与抗G菌有关,与抗G菌有关, 四、构效关系 ,必须基团,引入F，抗菌作用增强,引入哌嗪，抗铜绿假单孢菌作用增强,引入F或Cl，口服吸收增强,引入苯环或环状基团，抗菌作用增强,位有F，位有哌嗪环，抗菌活性增强,1980后的氟喹诺酮类全部在位有F，且大部分含哌嗪环。,位引入F，口服吸收增强，生物利用度几乎达99%。,在第位引入苯环、环状基团，或位与位成环，抗菌作用增强。,抗菌谱 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 药物相互作用,五、药理作用共性,抗菌谱广,包括大多数G+菌和G-菌（有些对铜绿假单胞菌
5、有效）。某些品种对结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体有效。,在两倍MIC下即显示出杀菌作用，在脓性分泌物存在的组织也有良好的杀菌作用。,抗菌活性强,耐药机制：细菌gyrA基因突变，导致A亚基与药物亲和力下降；外膜膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭，药物无法进入菌体内；金葡菌的norA蛋白过量表达，在胞浆膜上形成特殊的转运通道，将药物自菌体内泵出。,耐药性,与其它抗菌药间无交叉抗药性；本类药物间有交叉耐药性,口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤其是骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大,体内过程,临床应用,泌尿生殖道感染
6、肠道感染呼吸道感染骨髓感染皮肤软组织感染其它,不良反应,少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害,抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,药物相互作用,六、常用药物,目前常用的药物为第三代喹诺酮类。品种众多。多为氟喹诺酮类。2000年以后，第四代新型喹诺酮类相继上市。喹诺酮类衍生物的不断合成，以及对其机制的深入研究，必将大大地促进此类药物的蓬勃发展。,第三代氟喹诺酮类常用品种,环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin)依诺沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星 (p
7、efloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin)诺氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin)芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin)格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin)那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),常用氟喹诺酮类药物,常用氟喹诺酮类药物特点,2磺胺类和甲氧苄啶,一、磺胺类（sulfonamides: SN）,磺胺的发现具有划时代的意义。它是历史上第一个用于全身抗感染的有效合成药物。尽管青霉素的发现早于磺胺（青：1928年；磺：19
8、32年），但磺胺应用于临床却早于前者（磺：1935年；青：1940年）。 德国科学家多马克因发现磺胺药而获得1939年诺贝尔医学奖。但直至1947年才领取奖章。 多马克先生用第一个磺胺药百浪多息令患严重全身感染的小女儿艾丽莎起死回生。,多马克教授于1947年补领诺贝尔医学奖。,多马克教授在实验室辛勤工作。,百浪多息开始上市,多马克是一位病理学家、细菌学家。1921年获基尔大学医学博士学位 。1927年被染料工业托拉斯（拜耳公司）任命为实验病理学及细菌学实验室主任。1932年发现百浪多息的抑菌作用。经严格论证后于1935年发表论文。,百浪多息化学治疗药之鼻祖,苯磺酰氨基磺胺类抗菌活性基团,磺胺类
9、抗菌作用机制,基本结构对氨基苯磺酰胺 与细菌叶酸代谢所需成分“对氨基苯甲酸（PABA）”高度相似，从而干扰敏感菌叶酸代谢。,对氨基苯甲酸,磺胺类药物,二氢叶酸还原酶,二氢叶酸合成酶,细菌中四氢叶酸的合成过程,磺胺类药物作用机制示意图,G+ 如：溶血性链球菌和肺炎球菌； G-菌如：脑膜炎双球菌、淋球菌、流杆杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌等,另外：SMZ对伤寒杆菌、 SML、 SDAg 对绿脓杆菌有效。 均为慢效抑菌剂,抗 菌 谱,优点广谱，低毒，给药方便，价廉 缺点单用为抑菌作用且容易产生耐药性；多数PB较高，不易透过BBB,1、肠道易吸收类（用于全身感染）2、肠道难吸收类（用于肠道感染 ）3、外用磺
10、胺,药 物 分 类,1.全身性感染短效磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用,2. 肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,甲氧苄啶磺胺增效剂,磺胺类抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，形成双重阻断；SMZ (磺胺甲恶唑)TMP（甲氧苄啶）称为复方新诺明。二者半衰期接
11、近。均为1417h.血药峰浓度接近，协同抗菌。,磺胺药物在体内的过程示意图,磺胺嘧啶（sulfadiazime,SD)1 口服吸收缓慢，血浆蛋白结合率低（45%）2 分布于全身组织及体液中，易透过胎盘屏障， 较易透过血脑屏障（利于治疗脑膜炎）；3 主要肝代谢（乙酰化后失活）；4 肾排泄，尿药浓度高。,体内过程,1、流脑(首选SD；因其与血浆蛋白结合率低)2、泌尿道感染 急性：SD/SMZ+TMP 慢性：SMM/SMD+TMP3、呼吸道感染、伤寒:复方新诺明(SMZ+TMP)4、肠道感染（柳氮磺吡啶）,临床应用,5、局部感染 SML（磺胺米隆）烧伤和创伤感染； 磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌局部外用杀菌
12、（对绿脓杆菌作用强大，还有收敛和促进创面愈合效果）； SA（磺胺醋酰）滴眼剂， 用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。,1、足量、首剂加倍2、疗程足够3、不宜与普鲁卡因等酯类局麻药合用， 因普鲁卡因水解生成PABA4 、先清创排脓后用药，因脓液、坏死组 织含大量PABA。,注意事项,1、肾脏损害 原因：SN本身及其乙酰化物的溶解度低，在尿中尤其是酸性尿中易析出结晶。 措施： 多饮水；同服等量碳酸氢钠； 定期查尿常规。,不良反应,2、过敏反应,3、造血系统反应,4、消化系统及神经系统反应,第三节 其他人工合成抗菌药,呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强。呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾。呋喃西林 外用治疗创伤和皮肤感染。,毒性较大 急性毒性反应 肾损害 血液系统毒性反应 心血管系统毒性反应,不良反应,谢谢！,
