1、糖尿病的临床用药,糖尿病（diabetes mellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。,糖尿病的临床用药,糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。据WHO估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿。糖尿病人数最多的国家是中国，发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上的人群几乎2个人就有1人患糖尿病。我国糖尿病发病率由来已久，0.67%(80年)上升至3.6%(96年)，中国现有糖尿病患者估计约9700万。我国DM患病率还会继续增加。,1型糖尿
2、病（T1DM）2型糖尿病（T2DM）特殊类型糖尿病妊娠糖尿病（GDM）,糖 尿 病 的 分 型根据1997年ADA建议，分为4个类型：,一、 1型糖尿病 该型病情重、发病急、有酮症倾向；年龄主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。1. 免疫介导糖尿病本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起。自身免疫反应标志有：胰岛细胞自身抗体（ICA） 胰岛素自身抗体（IAA）谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD） 约8590%的病例有一种或几种自身抗体阳性。,2. 特发性糖尿病 较少见，具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现,始终没有自身免疫反应的证据，胰岛素缺乏的表现明显，
3、可频发酮症酸中毒。,二、 2型糖尿病（占90以上） 此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本型较少发生酮症酸中毒。有较强的遗传易感性。 对磺脲类口服降糖药有效。,三、 特殊类型糖尿病 1. B细胞功能遗传性缺陷2. 胰岛素作用遗传性缺陷 胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。3. 胰腺外分泌疾病 如胰腺炎等引起的高血糖状态。4. 内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。,四、妊娠期糖尿病（GDM）指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退，已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在内。在怀孕的24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊断标准者
4、即诊断为妊娠糖尿病。在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。 糖尿病 空腹血糖过高（IFG） 糖耐量减低（IGT） 正常血糖,一、1型糖尿病 1型糖尿病的发生应具备: 易感基因和环境因素 在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。,病因和发病机制,环境因素,遗传因素,免疫紊乱,HLAII类基因-DR3和DR4,病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂,胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）,1型糖尿病,胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失,1型
5、糖尿病,二 、2型糖尿病1、遗传因素2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显)有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的340倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。单卵双生共显率(90100),2、环境因素（1）肥胖 肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。（2）饮食 饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。,3. 体力活动减少 西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。4. 应激状态 随着社会发展人
6、们承受的 应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：两个紧密相关的机制,遗传,环境,2型糖尿病,2型糖尿病的发病机制,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病基因糖尿病相关基因,肥胖饮食活动,年龄(岁),2030405060,重点,糖尿病可以表现为“三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少症状明显。2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。,临床表现,1、2型糖尿病的鉴别,1型糖尿病 2型糖尿病起病年龄 青少年发病40岁起病方式 多急剧，少数缓起 缓
7、慢而隐袭症状 常典型，消瘦 不典型或无症状，肥胖急性并发症 自发性酮症倾向 酮症倾向小，可有高渗性昏迷慢性并发症 微血管病变为主 大血管病变为主 胰岛素及C肽 低下或缺乏 峰值延迟或不足自身抗体 多阳性 常为阴性胰岛素治疗反应 依赖外源性胰岛素 生存不依赖胰岛素，应用 生存，对胰岛素敏感 时对胰岛素抵抗,糖尿病并发症的分类,急性 慢性,大血管 微血管,酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒,冠心病脑卒中外周血管病,糖尿病肾病视网膜病变神经病变,糖尿病并发症患病率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病肾病,足损害,神经病变,坏疽,MAU,蛋白尿,心梗,/,脑卒中,
8、糖尿病酮症酸中毒（DKA）（一）诱因 常见的诱因有感染、胰岛素治疗中断、饮食不当、创伤、手术、妊娠、分娩等。,糖尿病急性并发症,（二）临床表现 多数病人在病情严重时有多尿、多饮和乏力。随后出现食欲减退、恶心、呕吐。常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。,胰岛素抵抗与缺血性脑血管病的关系,美国著名糖尿病学家Reaven于1988 年提出了“X综合征”，也称代谢综合征. 肥胖症、II型糖尿病、高血压、高胰岛血症，脂质代谢异常以及冠心病,血管病与IR密切相关,IR时机体对胰岛素敏感性和反应性下降，导致一系列代谢异常，如 糖脂代谢紊乱、内皮功能受损、血压升高、凝血机制异常等这些改变正是导致脑血管病的
9、病理基础,胰岛素抵抗与内皮细胞受损,内皮素含量的增加是内皮细胞功能受损的一个标志，而血管内皮损伤则是血管病变的基础。（内皮素血管内皮细胞分泌的主要血管因子，与内皮衍生舒张松弛因子NO共同作为血管活性物质维持血管的基础张力。二者之间合成、释放失衡是影响血管基础张力、脑血流储备的关键。ET可引起脑血管和脑微血管收缩，导致脑缺血。,IR与脑缺血,以IR为基础的代谢紊乱，表现为ET异常增高。文献报道胰岛素可以刺激人体ET的生成和释放。胰岛素升高的同时，ET呈平行升高，二者显著相关。胰岛素还可刺激ET受体mRNA水平升高，对ET的敏感性升高。 伴有高胰岛素血症的IR可导致大动脉内皮功能失调。,血管内皮是
10、胰岛素作用的靶器官，其损伤可引起内皮表面的胰岛素受体结构和分布异常，影响二者结合。内皮损伤使内皮细胞对于调节胰岛素敏感组织的血流和促使胰岛素向靶组织转运的速度减慢，从而产生IR。IR与内皮素在脑血管疾病中互为因果关系,高内皮素血症、高胰岛素IR等因素加重了脑梗死患者的病情。,胰岛素与脂代谢,胰岛素调节脂代谢的机制主要包括：通过抑制激素敏感性脂肪酶阻止脂肪细胞分解； 激活蛋白脂酶促进血液循环中脂蛋白释放游离脂肪酸进入组织，降低血FFA，同时增加外周组织对甘油三脂的清除。,胰岛素抵抗与脂代谢紊乱,在IR状态下，脂酶和肝脂酶活性增高，使FFA、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B水平增高，高密度脂蛋白分解增加
11、，含量减少，而具有促动脉粥样硬化作用的低密度脂蛋白-胆固醇增多； 这些脂代谢的改变无疑增加了IR患者动脉粥样硬化的危险性，以及缺血性脑血管病的发生。,胰岛素抵抗与凝血功能异常,IR可引起血液高凝状态，主要表现为高纤维蛋白原水平，高纤溶酶原激活抑制物（Plasminogen activator inhibitor， PAI-1）水平以及血小板过度活化。,IR时血小板反应增强,机制：（1）血糖增高的直接作用：高血糖的渗透压可以直接增加血小板的反应性； （ 2）血管功能失调：血管内皮产生的前列环素和一氧化氮减少，血小板的活化作用增强，表现为对诱导剂的敏感性增加、黏附分子表达增加，从而促进了血栓形成及
12、炎症反应。此外， IR常伴有凝血因子及组织因子的增多，促进了血栓形成。,IR时PAI-1增高,IR时PAI-1表达增加，抑制纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维凝块形成和血小板聚集。机制可能是因脂肪组织增加而升高了PAI-1，也可能是细胞因子和生长因子浓度增加促进了PAI-1的表达。也可能是是胰岛素和胰岛素原对PAI-1表达的直接作用。PAI-1表达增加使得纤溶活性降低，血栓形成。,胰岛素对血管活性的调节,胰岛素有调节代谢和血管活性的双重作用。在正常血糖水平环境下，外源性输注胰岛素可以增加交感神经活性，诱导正常血压组去甲肾上腺素释放增加35%，增加乙酰胆碱所致 的冠状动脉痉挛和大动脉的僵硬度，抑制缓
13、激肽、组胺对冠状动脉的扩张作用；抑制细胞膜 上的Na+K+ATPase的活性，使胞内Ca2+增高， 血管收缩；肾小管对钠的重吸收增加导致水 钠潴留，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统使血压升高；,IR时的游离脂肪酸通过激活丝裂原活化蛋白激酶抑制血管内皮的一氧化氮合酶，使舒血管活性物质NO减少，进一步使血压增高。,胰岛素抵抗与血管平滑肌细胞增殖,研究发现，高胰岛素血症使动物平滑肌细胞增殖率明显增加，小动脉中膜增厚和心肌肥大，能增加肾小管对钠离子的重吸收。胰岛素是促细胞分裂的因子，可促进血管平滑肌细胞分裂并间接的通过刺激与动脉粥样硬化相关的细胞因子而诱发血管平滑肌增生、动脉内膜和中层血管平滑肌硬化，
14、管壁增厚、管腔狭窄，主要组织器官供血不足，发生缺血性疾病。,胰岛素抵抗与血管炎症,IR个体的炎症因子，如C反应蛋白、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）等水平明显升高。动物实验证实，鼠输注TNF-可产生IR，大鼠模型的肥胖程度、IR程度与其脂肪组织中TNF-mRNA表达水平相平行。,正常情况下TNF-具有抗肿瘤、抗感染，促进细胞增殖和分化的作用。如果TNF-过多，则增加内皮细胞组织因子的合成释放，抑制组织纤溶酶原激活物的释放及诱导PAI -1的分泌而抑制纤溶反应，下调血栓调解素的表达，从而抑制具有抗凝作用的蛋白C的激活TNF-可影响血管舒缩活性物质的表达，引发
15、血管收缩，增加局部卒中的危险。,糖尿病诊断新标准（1999 WHO）,WHO推荐的血糖控制良好的标准,空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1 餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）7.0mmolL-1，餐后血糖（PPG）10.0mmolL-1,糖尿病的综合治疗,糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖,原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。,一、饮食治疗 基础治疗措施，长期严格坚持 1. 总热量：理想体重25-40kcal 理想体重（kg）身高（cm）
16、105 2. 碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g. 蛋白质：占15%，0.8-1.2g/kg，动物蛋白1/3以上。 产热4kcal/g。 脂肪：占30%，9kcal/g。 3. 合理分配：分3餐或4餐， 按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配,二、运动治疗不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。运动时间的安排，每天3060分钟。运动强度以中等有氧运动为宜。,三. 药物治疗胰岛素口服降糖药主要有5类：磺脲类双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂。,胰岛素,胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是
17、其他任何药物不可比拟的。酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。,药理作用,（1）对代谢的影响糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。脂肪代谢促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；,（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用 作用机制 胰岛素胰岛素受体亚单位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应,胰岛素的来源,动物（猪或牛）胰岛素半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样。人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长效胰
18、岛素,人胰岛素较动物胰岛素的优点,免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少,胰岛素的给药途径,皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注意与进餐相配合一致。静脉给药只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。,笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等对
19、难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的方法,替代治疗补充治疗,使用原则个体化，从小剂量开始（皮下）1 型糖尿病：替代治疗 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。,胰岛素的副作用,低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。皮下脂肪营养不良胰岛素过敏高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收 体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见,口服降糖药,针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂,针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制
20、剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1,针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素,常用口服抗糖尿病药物的分类,促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物 -糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs） 噻唑烷二酮类，双胍类,胰岛素促泌剂,通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SUs 临
21、床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈,常用的磺脲类药物,磺脲类药物的降糖机制,胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。,格列美脲的特点,格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性,磺脲类药物适应症,可作为非肥胖2型糖尿
22、病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,磺脲类药物使用方法,适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用,禁忌症,1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有
23、严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,副作用,低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。体重增加 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应,缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放 磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的KATP不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，
24、而格列美脲无不良影响 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种,磺脲类药物原发失效,指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者）,SU继发失效,指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致细胞功能进行性减退。,继发失效常见原因,患者的因素：饮食依从性差、服药方
25、式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。,餐时血糖调节剂,Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈),适应症,正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。,用法及用量,“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其
26、它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。,副作用,耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。,抑制肝葡萄糖生成的药物,双胍类药物,作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内
27、脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,适应症,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,二甲双胍禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。有乳酸酸
28、中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用,减少碳水化合物吸收的药物,糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,作用机制,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，
29、使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,适应症,空腹血糖在6.1-7.8 mmolL-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用
30、葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones),胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs),降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心
31、肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。,作用机制,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类,Cusi, 1999,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,适应症,适用于肥胖/超重的T2D患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善S
32、U继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,副作用,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、
33、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。,禁忌症,2型糖尿病的药物治疗策略,2型糖尿病肥胖者,2型糖尿病非肥胖者,二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂SU,联合2-3口服药物，或加用胰岛素促泌剂,多剂量胰岛素,睡前加用中效胰岛素,+ 二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂,口服药物 + 多剂量胰岛素,调整胰岛素促泌剂剂量,调整胰岛素促泌剂剂量,2012年欧洲糖尿病研究学会（EASD)会议10.1-5.柏林,胰岛素优化治疗新理念：1
34、.首先控制基础血糖再控制餐后血糖-个体化治疗的简单方法；2. 及时联用胰岛素：2种口服降糖药治疗血糖控制不佳的明智之选；3.胰岛素剂量调整：方法简化，疗效不减：,糖尿病治疗新进展（2012）,1.二甲双胍作为降糖基石药物的地位-改善胰岛素抵抗，单独使用不升高低血糖风险，可降低HbA1c,还可以降低心血管并发症等诸多益处。与胰岛素机制互补，联用可改善胰岛素抵抗和血管内皮功能，在全面控制血糖的同时减少胰岛素用量，降低低血糖及大血管并发症风险，降低患者死亡率。,二甲双胍作用,1. 改善代谢综合征-抑制线粒体呼吸链，增加糖酵解，减低糖异生；激活肝激酶B1-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK),J降低肝糖输出和肝脂肪化；激活阿片受体降低血糖2.可能是GLP-1增效剂3.降糖以外的其他作用-,糖尿病治疗药,1. 胰高糖素样肽-1（GLP-1)，属于肠肽类激素，GLP-1葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌， 并能促进胰岛素合成，增加b细胞数量；在胰腺外可以抑制肠蠕动，延缓胃排空，通过中枢作用抑制食欲，天然结构在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-4)降解，半衰期1-2min,新药,利拉鲁肽： GLP-1类似物（结构改造后不易被DPP-4降解，半衰期12-14h。注射给药。降糖同时减轻体重。,新药,DPP-4抑制剂 西格列汀,
