1、心肾共病与RAS阻断,Xxxxx医院Xxxx教授,内容提要,心肾综合征,心肾综合征这一名词越来越多的被提及，但是却缺少统一的定义。 继往对心肾综合征的认识只是简单的局限于由于心功能不全引起的肾功能损害，而忽略了肾功能减低对心功能和循环的不利影响。 最近的观点认为，心肾综合征应该包括一系列的急性和慢性情况，心脏或肾脏的功能损害均可作为起始原因。 心肾综合征是由心脏、肾脏、RAS、交感神经系统、内皮和免疫系统通过复杂的反馈环相互作用而形成。目前对于其机制还没有完整的理解。,Claudio Ronco，et al. Cardiorenal Syndrome. Journal of the Ameri
2、can College Cardiology. 2008: 52(19).Carrie Geisberg. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006: 73(5),心肾综合征,心功能不全引起的肾功能损害,肾功能不全引起的心功能损害,心肾综合征的分型,心肾综合征分为如下五种类型： 一型 急性心肾综合征：突发心功能恶化导致的急性肾损害 二型 慢性心肾综合征：慢性心功能异常引起慢性肾病的进展 三型 急性肾心综合征：突发肾功能恶化引起急性心功能紊乱 四型 慢性肾心综合征：慢性肾病引起心功能减低、心脏肥大和/ 或不良心血管事件的发生增加 五型 继发性心肾综合征
3、：全身情况（如糖尿病）引起的心和肾 功能减退,Mariell Jessup, et al. The Cardiorenal Syndorme: Do we need a change of strategy or a change of tactics?,Heart and Kidney :致死性孪生体,心血管疾病(CVD) 是影响慢性肾脏病(CKD) 患者预后的最重要的因素。CKD 患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%51%。CKD患者心血管病死的危险性增加可能与两方面因素有关:CKD 患者CVD 的发生率高,肾衰竭患者CVD 的发病率比同龄一般人群高58 倍CKD患者已被认为是心血管
4、事件的“极高度危险人群”CKD并发的CVD 死亡率高,2534 岁CKD 患者CVD 的死亡率较同龄一般人群高100150 倍,既使在60 岁以上人群,CKD患者CVD 的死亡率仍较一般人群高5 倍。,侯凡凡 实用医院临床杂志2005 ,2(1):15-16,慢性肾病和心血管疾病的关系,BMJ 2002;325:8590,慢性肾脏疾病,心血管疾病,贫血,促红细胞生成素,肾脏疾病进展肾灌注降低心力衰竭心肌病心肌细胞死亡,高输出状态,压力和容量超负荷,LVH和LVD,其他因素： 甲状旁腺功能亢进症瘘营养不良,RAS是心肾共病的桥梁RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程血管内皮功能损
5、伤是心肾共病的共同通路心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础心、肾病变时, 氧化应激及其产物大量形成, 显然是造成了内皮损害的最主要共同基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损,林善锬 诊断学理论与实践 2006 ,5(3):201-203,心脏疾病和肾脏疾病的联系,RAS系统,血管紧张素原,肾素原,肾素,(原)肾素受体,血管紧张素(1-12),血管紧张素(1-14),血管紧张
6、素I,血管紧张素(1-9),血管紧张素(1-7),血管紧张素Ii,血管紧张素IiI,血管紧张素,血管紧张素(2-10),血管紧张素(1-5),ACE2,ACENEP,PEPNEP,ACE2 PEPNEP,ACE,AMP,ACE,AMPACE,AMP,AMP,ACE糜蛋白酶组织蛋白酶A,Mas,AT1-7,AT2,AT1,AT4 (IRAP),AT1?,D-Amp,?,血管,RAS阻断与心肾疾病,RAS抑制剂,高血压感染 氧化应激 细胞增殖 纤维化 重构 醛固酮分泌 衰老 血管收缩 血管内皮功能血管舒张 分化 ,肥厚 纤维化 房颤 重构 氧化应激 心功能 ,高血压 初发糖尿病 微量白蛋白尿 蛋白
7、尿 肾小球滤过率 ,心脏,肾脏,RAS阻断剂全面干预心血管事件链,肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收,肾脏,肥大纤维化,心脏,增生肥大炎症氧化纤维化血管收缩,血管,反馈回路,AT1 受体,肾素,Ang I,血管紧张素,Ang II,生物学效应,ACE,Adapted from: Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218,CV = 心血管; RAAS = 肾素血管紧张素醛固酮系统；ACE = 血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素,ACEIs,高血压患者：内皮功能决定预后,随访时间 (月),无事件生存,从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱
8、诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系,0.0,0.2,0.4,0.6,1.0,内皮功能好 (n = 75),内皮功能中(n = 75),内皮功能差(n = 75),-,-,-,-,0.8,12,24,48,36,60,72,84,P = 0.0012 (log-rank test),Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.,Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.,ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01； AC
9、EI组 vs 阻滞剂组 P0.01 ACEI组 vs 利尿剂组 P0.05； ACEI组 vs 未治疗组 P0.01,20,0,10,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47),最大前臂血流(mL/min/100mL组织）,血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,12,6,0,0,35,70,抑制AngII、抗氧化应激纠正内皮功能紊乱,内皮功能,抗氧化水平,对照 CAD ACEI,对照 ACEI,血管舒张,Ec-SOD水平,Hornig B et al. Circulation. 2001.,E
10、c-SOD：细胞外超氧化剂物歧化酶,PERTINENT研究： ACEI增加 eNOS 活性,升高NO,Ferrari R et al. www.europa-trial.org,0,1,2,3,4,2.5,3.5,2.4,2.9,3.3,正常组n = 45,安慰剂n = 44,安慰剂n = 44,ACEIn = 43,ACEIn = 43,P 0.01*,P 0.05,基线,1 年,人脐静脉内皮细胞 eNOS活性 (pmol/min/mg 蛋白),正常组,CAD患者,*与基线相比 ACEI vs 安慰剂,*,201816141210 8 6 4 2 0 -2 -4 -6,ACEI改善内皮功能T
11、REND研究：内皮功能和ACEI,6个月后目标片段反应的净变化（）,安慰剂奎那普利,乙酰胆碱剂量（mol/L）,*P 0.0003 奎那普利 vs 安慰剂P0.002 总体,Mancini GBJ. et al. Circulation. 1996;94:258-265,10-6 M,10-4 M,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,组织洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,2.8,
12、平均血流介导舒张 （%）,Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66,BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化,高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能,Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study),高亲和力ACEI更好地改善血管内皮
13、功能,血管直径变化百分比,对照组,喹那普利,依那普利,安慰剂,Hornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848,p0.01,低亲和力ACEI剂量增加内皮功能并不改善,血管直径变化百分比,P=not significant for each dose vs control,Hornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848,对照组,依那普利 5g /min,依那普利 10g /min,依那普利 15g /min,依那普利 20g /min,依那普利 30g /min,15,10,5,0,RAS与心肾事件链的关系,RAS
14、激活,危险因素：高血压、糖尿病、高血脂,内皮功能紊乱微血管病变,动脉粥样硬化、左室肥大,冠心病,心肌梗死,左室重构,心力衰竭,终末期大血管和心脏疾病,死亡,内皮功能紊乱,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,肾性蛋白尿,终末期肾病,ACEI干预心血管事件链的证据,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,SOLVDCONSENSUSV-HeFT II,ABCDUKPDSBENEDICTSELECTACCOMPLISH,HOPEEUROPAPEACE,SAVEAIRETRACEGISSI-3,危险因素糖尿病高血压高血
15、脂,动脉粥样硬化和左室肥厚,心肌梗死,重 构,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期微血管及心脏病,死亡,HOPE:评价雷米普利对心血管高危病人的作用,入选患者：有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素（高血压、高胆固醇血症、低LDL、吸烟史、微量蛋白尿）主要终点：心梗、卒中、心血管性死亡次要终点：各种原因的死亡，血运重建，因不稳定心绞痛或心衰再次入院，糖尿病并发症研究结果：ACEI较安慰剂显著减少22%（P18岁，没有心衰的表现，以往曾患心梗、造影证实有冠状血管疾病或冠脉重建的病人。主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死和成功复苏的心脏骤停的联合发生率。研究结果：
16、培哚普利组较安慰剂组到达主要终点的风险降低20%（P 0.003）,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8.,SELECT研究:联合治疗对严重收缩期高血压患者收缩压的效果,研究背景：JNC7 推荐联合治疗应该成为2期高血压患者的一线治疗入组患者：平均坐位收缩压在160-200mmHg，平均坐位舒张压100mmHg研究结果：贝那普利与氨氯地平联合治疗较单药治疗能够更有效降低收缩压（P 0.003）并减少60%外周水肿的发生。,Neutel JM, Smith DH, Weber MA，J Clin Hypertens. 2005;7:
17、641-646,ACCOMPLISH 研究,ACCOMPLISH 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对CVD发病率和病死率影响的临床试验。ACCOMPLISH研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和病死率。,Jamerson K et al. N Engl J
18、Med 2008;359:2417-2428,贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg+氨氯地平 5 mg,贝那普利 40 mg + 氨氯地平 10,贝那普利 20 mg +氨氯地平 5 mg,ACCOMPLISH试验设计,*阻滞剂; a阻滞剂;可乐定; (袢利尿剂),14 天,第1天,1月,2月,5年,筛选,随机分组,贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,自由加药*,3月,自由加药*,贝那普利 20 mg + 氢氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg,滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）,强制性滴定,Jam
19、erson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,ACCOMPLISH目标入组人群,年龄 55 岁，不分性别和种族SBP 160 mmHg 或目前正接受降压治疗有心血管、肾脏或靶器官损害的证据,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,终点事件,主要终点: 复合心血管事件和死亡 独立事件：心血管事件死亡 致死性和非致死性心肌梗死 致死性和非致死性卒中 不稳定性心绞痛住院 冠脉重建 猝死后复苏次要终点： 复合心血管事件 由心血管事件，非致死性心梗，非致死性卒中引起的死亡 任何原因的死亡 充血性心
20、衰住院,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,血压随时间变化曲线,收缩压 0.9mmHg P0.001,舒张压 1.1mmHg P0.001,血压（mmHg）,时间（月份）,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,贝那普利+氨氯地平组,贝那普利+氢氯噻嗪组,慢性肾病患者的血压下降曲线,贝那普利+氨氯地平组,贝那普利+氢氯噻嗪组,血压（mmHg）,时间（月份）,HR Black, 2003.,ACCOMPLISH: 血压控制率高达75.4%,Jamerson K et al.
21、 N Engl J Med 2008;359:2417-2428,P0.001（平均血压控制率，滴定后结果）,控制定义为血压 140/90 mmHg,基线控制率,37.2,37.9,ACEI / HCTZ,ACEI / CCB,控制率 (%),10,20,30,40,50,60,70,80,90,72.4,75.4,安全性分析结果,*安全性数据是根据体检或中心实验室的报告、参与试验的人员或调查人员的报告所得,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,主要终点的Kaplan Meier分析,累积事件率,HR (95% CI): 0.80
22、(0.72, 0.90),20%,第一个CV事件/死亡出现的时间 (天),p 0.001,ACEI / HCTZ,ACEI / CCB,679,552,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,主要终点事件,0.5,1.0,2.0,贝那普利+氨氯地平组更好,贝那普利+氢氯噻嗪组更好,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,ACEI干预肾病事件链的证据,Adapted from Burgess,AIPRIESBARI,REINAASK,HOPE, Micro-HOPE,危险因素糖
23、尿病高血压高血脂,内皮功能障碍,微量白蛋白尿,肾病性蛋白尿,大量白蛋白尿,终末期肾病,死 亡,ROAD,ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI 研究),Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,首次证实洛汀新能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究,100%80%60%40%20%0%,主要终点：肌酐倍增和透析,贝那普利 31/300安慰剂 57/283,年,0 1 2 3,未达到终点的患者百分数,P0.001,减少53%,Maschio G, et al. N
24、Engl J Med. 1996;334(15):939-945,AIPRI 研究,贝那普利（洛汀新 ）与安慰剂相比，对多种病因所致的肾功能不全有明显的肾脏保护作用贝那普利（洛汀新 ）显著降低肌酐倍增和透析的发生率达53%对早期肾功能衰竭有更好的保护作用,危险性降低71%首次证实贝那普利（洛汀新 ）能够延缓轻、中度肾功能衰竭的进程,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI),Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med
25、 2006;354:131-40.,贝那普利使主要终点显著减少43%,P = 0.005,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,1组：贝那普利组,未达到主要终点的患者百分比,月,2组：贝那普利亚组,3组：安慰剂亚组,43%,0 12 24 36,16015014013012011010090807060,1组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组,月,血压（mmHg）,0,血 压,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131
26、-40.,患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）,三组患者降压药使用无差异,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,贝那普利使蛋白尿下降52%,与安慰剂比有显著差异（P 200mg 4%无反应 7%,洛汀新20mg 61%30mg 16%40mg 4%40mg 4%无反应 6,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD 研究：结论,第一个RCT研究证实以蛋白尿为治疗目标来增加RASI剂量不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改善肾脏预后硬终点伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病CKD患者，用抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦能较常规剂量更有效地改善肾脏预后ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,总 结,心肾共病问题广泛存在且亟待解决ACEI阻断RAS，改善内皮功能，从而干预心肾疾病的进展贝那普利（洛汀新）是高组织亲和力的ACEI，兼有心、肾保护的证据，是心肾共病患者整体治疗的可靠之选！,心肾共治 一箭双雕,
