1、超 敏 反 应 Hypersensitivity,生物技术学院分子免疫学研究所 马 骊（所长 / 教授） 2011. 05. 28,超敏反应(Hypersensitivity) ： 是指机体受到抗原持续刺激、或同一抗原再次刺激后，产生的一种以生理功能紊乱和组织损伤为主要表现的病理性免疫反应。,I型：速发型II型：细胞溶解型或细胞毒型III型：免疫复合物型IV型：迟发型,根据超敏反应发生机制和临床特点，分为：,-由T细胞介导,一、I型超敏反应,由特异性IgE抗体介导产生，发生速度最快，常在第二次接触相同抗原后数分钟内即出现临床反应，反应可发生于局部，亦可发生于全身，又称速发型超敏反应，临床最常见
2、。,有明显的个体差异和遗传倾向。,I型超敏反应的特点：,IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应细胞以释放生物活性介质的方式参与反应；,发生快，消退亦快；,常表现为生理功能紊乱，无严重的组织损伤；,参与I型超敏反应的主要成分,细胞：肥大细胞、嗜碱性粒细胞 嗜酸性粒细胞,抗原（变应原）抗体-IgE,变应原(allergen)：,引起I型超敏反应的抗原称为变应原，即能选择性激活CD4+Th2与B细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答的物质。,多为小分子可溶性蛋白质；,某些药物或化学物质 + 组织蛋白变应原。,呼吸道：花粉、尘螨及其排泄物、真菌及其孢子、 动物皮屑或羽毛等；,常见的变应原：,皮肤：昆虫及
3、其毒液、化学物质等；,消化道：牛奶、鸡蛋、鱼、虾、蟹等；,人工注射：青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘等 化学药物、异种动物血清。,几种常见的变应原,尘螨,花粉,抗体：,IgE主要由鼻咽、扁桃体、支气管、胃肠粘膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生，这些部位也是变应原侵入引起过敏反应的好发部位。,引起I型超敏反应的抗体主要是IgE，亦称变应素(allergin) 。,IgE抗体为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面IgE Fc受体(FcR I)结合，使机体处于致敏状态。,IgE半衰期短，多数人血清水平很低；,IgE抗体的特点：,特应性素质个体IgE血清水平高；,亲细胞性，与肥大细胞、嗜
4、碱性粒细胞表面IgE Fc受体(FcR I)结合，半衰期延长。,CD4+ Th2细胞及其分泌的IL-4等细胞因子，可诱导变应原特异性B细胞增殖分化为产生特异性IgE抗体的浆细胞。,肥大细胞和嗜碱性粒细胞：,前者分布于皮下小血管周围的结缔组织和粘膜下层，后者分布于外周血。,二者表面具有高亲和性IgE Fc受体(FcR I)，胞质中含嗜碱性颗粒，被变应原激活后，释放生物活性物质，介导I型超敏反应。,FcR I：由1条链、1条链、2条相同的链组成。链与IgE Fc段结合， 链和链介导信号转导。,分布于呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织中。,嗜酸性粒细胞：,静息状态下不表达FcR I，脱颗粒阈值很高。
5、,在肥大细胞释放的多种细胞因子作用下，可被募集至炎症局部，并被活化，上调FcR I表达，释放大量颗粒。,嗜酸性粒细胞的作用具有双重性：,参与迟发相反应；,负反馈调节作用。,I型超敏反应的发生过程,相同变应原再次进入机体，与致敏靶细胞表面IgE结合，使之脱颗粒，释放生物活性介质，引起局部或全身反应的过程。,变应原进入机体，诱发产生IgE并结合到靶细胞膜上的过程。,1）变应原进入机体，刺激特异性B细胞增殖分化为浆细胞，产生IgE。,1、致敏阶段：,2）IgE的Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的FcR I结合，使机体处于致敏状态。,通常靶细胞致敏状态可维持数月甚至更长，如长期不接触变应原，致敏状态
6、可逐渐消失。,2、发敏阶段,1）多价变应原与致敏靶细胞表面2个或2个以上IgE结合。,2）使膜表面FcR I交联聚集，传递活化信号。,3）靶细胞脱颗粒，释放生物活性介质。,4）生物活性介质作用于相应靶器官，表现临床症状。,静息肥大细胞,激活后5分钟,激活后60分钟,生物活性介质：,组胺激肽原酶嗜酸性粒细胞趋化因子,白三烯前列腺素D2血小板活化因子,1）储存介质：,2）新合成介质：,1）组胺(histamine):,使小静脉和毛细血管扩张、通透性增加；刺激支气管、胃肠道、子宫、膀胱平滑肌收缩；促进粘膜腺体分泌；刺激神经末梢，引起瘙痒。,2）激肽原酶(kininogenase)：,使血浆中的激肽原
7、成为有生物活性的激肽，其中缓激肽：,刺激平滑肌收缩；使毛细血管扩张、通透性增加；吸引嗜酸性和嗜中性粒细胞；致痛作用。,3）嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)：,吸引聚集嗜酸性粒细胞。,4）白三烯(LTs)：,5）前列腺素D2(PGD2)：,使支气管平滑肌收缩；血管扩张、通透性增加。,6）血小板活化因子(PAF)：,根据效应发生的快慢和持续时间的长短，可分为：,速发相反应迟发相反应,速发相反应：,发生迅速，在接触变应原后数秒钟内发生，可持续数小时；,储存介质、肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与。,多为功能紊乱；,经过紧急治疗可完全恢复；,如：青霉素引起的过敏性休克。,伴有炎性改变；,迟发相反应：,新合成
8、介质、嗜酸性粒细胞参与。,发生较慢，在接触变应原后6-12小时内发生，可持续数天；,如：哮喘的肺脏内炎细胞浸润。,嗜酸性粒细胞的作用具有双重性：,合成多种毒性物质，如主要碱性蛋白、阳离子蛋白、神经毒素、过氧化物酶。,1）参与I型超敏反应迟发相反应。,释放大量炎症因子，如白三烯、血小板活化因子；,直接吞噬肥大细胞释放的颗粒；,释放磷酯酶D，灭活血小板活化因子。,释放组胺酶，灭活组胺；,释放芳基硫酸酯酶，灭活白三烯；,2）对I型超敏反应产生负反馈调节作用。,最迅速、最严重，甚至导致死亡。,一、过敏性休克,药物过敏性休克血清过敏性休克,I型超敏反应的常见疾病,1、药物过敏性休克,变应原：青霉素(最常
9、见)、链霉素、磺胺、普鲁卡因、利多卡因、有机碘等。,机制：青霉素及其降解产物-青霉噻唑或青霉烯酸(半抗原)与组织蛋白结合(完全抗原)产生特异性IgE机体致敏再次接触过敏性休克。,注意：提高青霉素质量，现用现配。,2、血清过敏性休克 再次使用动物免疫血清(如破伤风抗毒素、白喉抗毒素)进行治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克，重者可在短时间内死亡。,二、呼吸道过敏反应,吸入花粉、尘螨、真菌和动物皮屑等变应原。 过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的呼吸道过敏反应。,过敏性鼻炎（花粉症）：常见于儿童或青春期。,过敏性鼻炎,过敏性哮喘,三、消化道过敏反应 进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物后可发生过敏性胃肠炎，出
10、现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。,荨麻疹特应性皮炎（湿疹）血管性水肿,四、皮肤过敏反应 由药物、食物、羽毛、油漆、肠道寄生虫、冷热刺激等引起，主要包括：,荨麻疹,对蜂毒的过敏反应,湿疹,过敏性结膜炎,不同国家过敏患者的比率不同、不同个体对变应原的易感性也不同，提示I型超敏反应有个体差异性，易患I型超敏反应的倾向称特应性(atopy)，与遗传及环境因素有关。,个体差异性,父母一方过敏，其子女过敏的几率为30%；若父母双方过敏，其子女过敏的几率高达50%，且对多种变应原过敏。,1、遗传因素,I型超敏反应防治原则,一、查明变应原，避免再次接触。 -最有效。,询问过敏史 皮肤试验,将可疑变应原稀释后（
11、青霉素25U、抗毒素血清1:100、尘螨1:100000），取0.1ml在受试者前臂内测作皮内注射，15-20分钟后观察结果。,花粉皮试,局部皮肤出现红晕、风团直径1cm为皮试阳性。,二、免疫治疗,1、脱敏疗法 抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔（20-30分钟）多次注射抗毒素的方法进行脱敏治疗。,机制：多次反复注射靶细胞内活性介质大部分甚至全部被消耗。,2、减敏疗法 对已查明而难以避免接触的变应原(如花粉、尘螨等)，可采用小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相应变应原的方法进行减敏治疗。,IgG与靶细胞上IgE竞争性结合变应原，因此又称封闭抗体。,改变抗原进入途径诱导机体产
12、生大量特异性IgG抗体，降低IgE抗体应答；,机制：,减敏疗法治疗前后,3、人源化抗IgE单抗,针对IgE分子上与FcR I结合部位的人源化单抗，能与循环中的IgE结合，阻断其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcR I结合。,但此单抗对已与肥大细胞、嗜碱性粒细胞结合的IgE不起作用。,对哮喘、花粉症、食物过敏等疗效肯定，已用于临床。,4、IgE Fc段,构建IgE Fc段，使其保留与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面FcR I结合的特性，但缺乏与变应原结合的Fab段，不能引起桥联反应，使活性介质释放受损。,4、IFN-,使免疫应答由Th2型转为Th1型，抑制Th2细胞分泌IL-4，下调IgE合成。,在小
13、鼠模型中雾化吸入IFN-可抑制卵蛋白诱导的I型超敏反应。,5、可溶性IL-4受体,sIL-4R与IL-4结合，阻断其生物学效应，降低Th2细胞的活性，减少IgE的产生，已用于治疗过敏性哮喘。,三、药物治疗,药物：地塞米松、氢化可的松等,1、抑制免疫功能的药物,色苷酸二钠： -稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒；,2、抑制生物活性介质合成和释放的药物,肾上腺素 、异丙肾上腺素、儿茶酚、前列腺素E： -激活腺苷酸环化酶，增加cAMP合成；,氨茶碱： -抑制磷酸二脂酶，阻止cAMP分解。,注：cAMP可抑制肥大细胞脱颗粒。,3、生物活性介质拮抗药,组胺拮抗剂：苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪,白三烯拮抗剂：多根皮苷
14、酊磷酸盐,缓激肽拮抗剂：乙酰水杨酸,葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C： -降低毛细血管通透性、减轻皮肤与粘膜的炎症反应。,肾上腺素： -解除支气管平滑肌痉挛。,4、改善效应器官反应性的药物,二、II型超敏反应,是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应，又称细胞溶解型或细胞毒型超敏反应。,特点：,IgG、IgM类抗体；,与靶细胞表面抗原结合；,补体、吞噬细胞和NK细胞参与；,引起靶细胞溶解或组织损伤。,参与II型超敏反应的主要成分,被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞。,靶细胞：,正常组织细胞；,改变的自身
15、组织细胞；,结合在组织细胞表面的外来抗原或半抗原。,靶细胞表面的抗原：,血细胞表面的同种异型抗原；如：ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原。,外源性抗原与正常组织间具有的共同抗原；如：链球菌胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白间的共同抗原。,感染和理化因素改变的自身抗原；,激活补体经典途径 调理吞噬ADCC作用,II型超敏反应的发生机制,IgG、IgM与靶细胞表面抗原结合，借助补体、吞噬细胞及NK细胞等裂解靶细胞。,膜抗原-抗体复合物经经典途径激活补体系统，靠补体的攻膜复合体杀伤细胞。,1、激活补体经典途径,膜抗原-抗体复合物通过抗体Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，或激活补体，产生C3b，与
16、吞噬细胞表面C3bR结合而被吞噬。,2、调理吞噬,NK细胞、M、中性粒细胞表面FcR与膜抗原-抗体复合物的Fc段结合，通过ADCC效应而杀伤靶细胞。,3、ADCC作用,II型超敏反应的常见疾病,输血反应 新生儿溶血症 自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症链球菌感染后肾小球肾炎 肺出血-肾炎综合征甲状腺机能亢进(Graves病),1、输血反应,多发生于ABO血型不符的输血。,预防措施： 产后72小时内给母体注射Rh抗体，及时清除进入母体内的Rh+红细胞，可有效预防再次妊娠时发生的新生儿溶血症。,3、自身免疫性溶血性贫血,服用甲基多巴、或某些病毒（如流感病毒、EB病毒）感染后，能使红细胞膜表
17、面成分发生改变，从而刺激机体产生抗红细胞自身抗体。,4、药物过敏性血细胞减少症,药物（青霉素、磺胺、安替比林、奎尼丁和非那西汀等）半抗原+血细胞膜产生抗体 血细胞溶解药物溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症。,链球菌感染后肾小球肾炎可由II、III型超敏反应引起，II型占20%左右。,5、链球菌感染后肾小球肾炎,6、肺出血-肾炎综合征,以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征。,三、III型超敏反应,由中等大小可溶性的免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞等参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤，又称免疫
18、复合物型超敏反应。,特点：,以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,由IgG、IgM类抗体介导；,可溶性免疫复合物沉积于毛细血管基底膜；,补体及血小板、肥大细胞、嗜碱性、中性粒细胞等参与；,III型超敏反应的主要参与成分,抗体：细胞：补体,内在抗原：自身抗原、核抗原外来抗原：微生物、寄生虫感染生物制剂（如抗毒素血清）、药物等,IgG、IgM,嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板,抗原：,可溶性抗原,III型超敏反应的发生机制,1、可溶性免疫复合物(IC)形成,小分子IC：大分子IC：中等分子IC：,易被肾脏滤过排出；,随血液循环，易于沉淀。,易被吞噬细胞清除；,1）
19、血管活性胺的作用：,2、可溶性IC的沉积,IC激活补体产生C3a、C5a和C3b肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板活化释放组胺等炎性介质。,IC直接与血小板表面FcR结合活化释放组胺等炎性介质；,肾小球基底膜和关节滑膜等处的毛细血管迂回曲折，血流缓慢且易产生涡流；同时该处毛细血管内压较高，利于IC沉积并嵌入血管内皮细胞间隙中。,2）局部解剖和血液动力学因素： IC易沉积于血压较高的毛细血管迂回处。,3、IC沉积后引起的组织损伤：,补体的作用中性粒细胞的作用血小板的作用,1、补体的作用,2）吸引中性粒细胞至IC沉积部位。,C3a、C5a：1）与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上C3a、C5a受体结合释放组胺等
20、炎性介质毛细血管通透性充血、水肿；,2、中性粒细胞的作用,释放溶酶体酶（蛋白水解酶、胶原酶、弹力纤维酶）,水解血管基底膜及其周围组织,C3a、C5a吸引中性粒细胞至IC沉积部位,3、血小板的作用,IC和C3b使血小板活化,产生组胺、5-羟色胺等,血管扩张、通透性,充血、水肿,血小板聚集、激活凝血机制,形成微血栓,局部缺血、出血、坏死,3、血小板的作用,组织损伤特点：,血管扩张、渗出；中性粒细胞浸润；出血坏死及血栓为特征的血管炎。,III型超敏反应的常见疾病,1、局部免疫复合物病,1）实验性局部过敏反应(Arthus反应)：,马血清 家兔,皮下多次注射,局部红肿、出血、坏死,注：局部已出现Art
21、hus反应时，若静脉内注射同种过敏原，可能产生过敏性休克。,2）人类局部免疫复合物病(类Arthus反应)：,胰岛素 糖尿病人,局部多次注射,局部红肿、出血、坏死,2、全身免疫复合物病,1）血清病：,患者体内抗毒素抗体已产生，抗毒素尚未完全排除，二者结合形成中等大小可溶性IC所致。,初次大量注射抗毒素（马血清）后1-2周发生。,血清病,2）链球菌感染后肾小球肾炎： 80%以上的肾炎属III型超敏反应，A型溶血性链球菌感染后2-3周发病，抗体与链球菌可溶性抗原形成IC，沉积于肾小球基底膜处。,3）系统性红斑狼疮：,细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积
22、于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,4）类风湿性关节炎：,体内变性IgG刺激机体产生抗体（称类风湿因子, RF），形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,IV型超敏反应,由致敏T细胞再次接触相同抗原24-72小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应，又称迟发型超敏反应。,特点：,由致敏T细胞及其释放的淋巴因子发挥致病作用，抗体和补体不参与；,局部炎症以单个核细胞浸润、细胞变性坏死为主；,一般无明显个体差异。,发生慢，一般在再次接触抗原后24h-72h；,IV型超敏反应的主要参与成分,CD4+Th1、CD8+CTL
23、、单核巨噬细胞,效应细胞：,胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质,抗原：,IV型超敏反应的发生过程,1、致敏阶段-初次接触抗原,此阶段约历时1-2周,2、效应阶段-再次接触抗原,1）Th1细胞的作用,分泌IL-2、IFN-、TNF-、GM-CSF等细胞因子，活化单核-巨噬细胞，产生炎症反应。,释放趋化因子，吸引单核细胞、淋巴细胞浸润；,通过穿孔素、颗粒酶等导致靶细胞的裂解或凋亡。,2）CTL的作用,IV 型超敏反应的常见疾病,传染性迟发型超敏反应接触性皮炎,1、传染性迟发型超敏反应,胞内寄生菌、病毒和某些真菌感染，可使机体发生IV型超敏反应，因该种超敏反应是在感染过程中发生的，故称传染性迟发型超
24、敏反应。,结核菌素试验：,皮内注射结核菌素12小时后，局部出现红肿、硬结，24-48小时达高峰，以后逐渐消退，为结核菌素试验阳性。 已感染过结核杆菌或接种卡介苗的人结核菌素试验阳性。,慢性肉芽肿： 组织中的异物（如麻风杆菌）长期得不到彻底清除，引起M和上皮样细胞聚集，结节中心的外周有Th1细胞围绕，并伴有一定程度的纤维化。,麻风病人的肉芽肿,接触橡胶引起的皮炎,2、接触性皮炎,是机体皮肤接受抗原刺激后，当再次接触相同抗原时发生的以皮肤损伤为主要特征的IV型超敏反应。,接触性皮炎,接触性皮炎,接触性皮炎,接触性结膜皮肤炎,小 结,I型超敏反应： 由特异性IgE抗体介导产生，致敏肥大细胞和嗜碱性粒
25、细胞再次接受相同变应原刺激后，通过释放一系列生物活性介质引起。,II型超敏反应： 细胞表面抗原与相应IgG或IgM抗体特异性结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫反应。,III型超敏反应： 由中等大小可溶性的免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞等参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的血管炎性反应和组织损伤。,IV型超敏反应： 由致敏T细胞再次接触相同抗原后，引起的以单核细胞及淋巴细胞浸润、组织损伤为主要特征的炎症反应。,I型 II型 III型 IV型,肥大细胞 M 中性粒细胞 Th1细胞 嗜碱性粒细胞 NK 肥大细胞 CTL 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 M 血小板,抗体 IgE IgG, IgM IgG, IgM -,补体 - + + -,超敏反应的特点：,有时同一疾病也可由不同类型的超敏反应引起。,I、II和III型超敏反应由抗体介导。,补体参与II、III型超敏反应，但必须依赖补体才能致病的只有III型超敏反应。,同一变应原在不同个体或同一个体可引起不同类型的超敏反应。,在同一个体可能同时存在两种或两种以上的超敏反应。,复习思考题,1、何谓超敏反应？2、简述I、II、III、IV型超敏反应的特点。 3、简述I型超敏反应的防治原则。,
