1、结直肠癌的治疗现状,结直肠解剖示意图,结直肠癌的流行病学,全世界恶性肿瘤发病率第四位欧美国家直肠癌占大肠癌发病率1/3， 中国的比例是50发病与遗传、饮食和生活习惯等因素有关4050岁以上发病率明显升高,结直肠癌的组织学类型,最常见的结肠癌为腺癌，腺癌占结直肠癌的90到95。世界卫生组织（WHO）的结肠癌分类法见表:,结直肠癌的播散途径,局部扩散及种植转移连续浸润 穿透腹膜/穿孔间断性浸润（卫星灶） 浆膜腔转移（盆腔、腹腔）手术是局部瘤细胞溢出 肠腔内种植 局部复发淋巴转移结肠上、旁 中间淋巴节 主淋巴节 胸导管/腔静脉血行转移门静脉 肝转移 体循环 肺转移腔静脉,结直肠癌的分期：,结直肠癌使
2、用众多分期法： Dukes 分期法，建立于1930年（三十年代早期） TNM 分期法，由美国癌症委员会/国家抗癌联盟 (AJCC/UICC)定义。 Astler-Coller 分期法，修正的Dukes 分期法 修正的Astler-Coller (MAC) 分期法,结肠和直肠壁的结构,结肠和直肠壁主要由三层组成:粘膜层粘膜下层固有肌层大部分结肠外包绕着两层:浆膜下层浆膜层,LifeART image copyright 2002 Lippincott Williams & Wilkins. All rights reserved.,内腔,浆膜下层,浆膜层,固有肌层,粘膜层,粘膜肌层,粘膜下层,D
3、ukes 分期法,Dukes 分期系统将结直肠癌分为4期（表）。Dukes 分期法仍在很多地方广泛应用。,TNM 分期法,T 代表穿透结肠的程度N 代表区域淋巴结的受累情况M 代表是否有远处转移 结直肠癌和其它很多肿瘤不一样的是，T所指是穿透结肠壁的程度，而不是肿瘤的大小。,TNM 分期法,主要分期系统的对应,结肠癌患者生存数据New American Joint Committee on Cancer, 6th Edition,*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cance
4、r Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,结直肠癌的治疗,外科手术：外科手术是唯一的治愈手段化疗放疗靶向治疗TNM II 期以上的患者需要综合治疗,结直肠癌的有效化疗药物,结直肠癌治疗的经典药物：5FU1990年代出现的新一代化疗药物：奥沙利铂（乐沙定）：Sanofi-aventis伊立替康（开普拓）: Pfizer卡培他滨（希罗达）：Roche 5-FU的前体药靶向治疗药物： 贝伐单抗（Avastin）：Roche 西妥昔单抗（爱必妥）：Merck,结肠癌辅助治疗NCCN指南推荐方案,晚期或转移性结直肠癌的化疗NCCN指南推荐方案,
5、直肠癌的放疗,直肠癌属于放疗中度敏感肿瘤NCCN 2006治疗指南推荐晚期直肠癌患者接受放化疗联合治疗化疗方案可选：FOLFOX，5FU/LV，卡培他滨， IFL bevacizumab放射治疗野需包含肿瘤本身和周围2-5cm的正常组织边缘需采用用多野照射，尽量减少小肠的照射量盆腔放疗剂量45-50Gy，分25-28次给予,泰欣生治疗结直肠癌的临床研究,EGFR在实体瘤中的表达,Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611.,加拿大：泰欣生单药治疗晚期结直肠癌,研究单位Princes Margaret Hospital (Toronto)研究代码YMB1
6、000-007研究终点确定最大耐受剂量和推荐II期临床试验使用剂量确定安全性、耐受性、毒性和剂量限制毒性评估泰欣生的药代动力学活性,A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007,YMB1000-007：试验设计,泰欣生剂量递增4个剂量组：100、200、400、800mg每组3个可评估病例每周1次，共6周，之后每2周1次进行巩固,A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007,共13例结直肠癌患者入组：12例转移性结直肠癌1例直肠间皮瘤患者入组大多数患者之前接受过治疗：外科系统的多药化疗方案,YMB1000-00
7、7：患者情况,A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007,YMB1000-007：疗效,A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007,12例患者可评估：1例PR，6例SD，中位生存期为10个月,YMB1000-007：结论,在本研究中，3例晚期肿瘤患者的无疾病进展生存期延长临床未见剂量限制性毒性，未见皮肤毒性，患者耐受性良好确定II期临床研究剂量为泰欣生 400mg,A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007,主要终点疾病控制时间：无疾病进展时间、总生存期和存活率疾
8、病控制率：疾病稳定，客观有效率安全性计划入组人数：100例,加拿大YMB1000-015：泰欣生治疗晚期结直肠癌,CRC Study: 研究设计,IV期 结直肠癌患者 伊立替康治疗失败(与BOND I研究相同),伊立替康 +泰欣生 400mg 每周，连续12周 接着每2周维持治疗 直至疾病进展,伊立替康+泰欣生400mg每周 直至疾病进展,分组1,分组2,不同于BOND研究; YMB 研究没有要求 EGFR +ve,有效率使用 RECIST标准评估 毒性反应使用 NCIC CTC V3.0评估,CRC Study: 治疗周期 分组 1,W 1,W 3,W 4,W 5,W 6,W 7 W12,W
9、 13,W 14,W 15,W 17,W 2,泰欣生,有效率评估,如果疾病控制,BOND 研究中，爱必妥每周给药，直至疾病进展,CRC Study: 入组情况,61 人入组,58 人可评估,16 人存活,45 人死亡,10 个中心,General information Last FUP date: 17th October Last CRF page at Data Management: Nov 3rd Last date to solve queries: Dec 5th Database lock: Dec 31st Final Report: Jan 31st,1 pt SAE at
10、 3w2 pt protocol violation,CRC Study: 基线,* Data based on 59 nimotuzumab patients,入组的病人中：100%使用过伊立替康，89% 使用过奥沙利铂，45% 使用过Avastin或其他类似的VEGF单抗,CRC Study: 有效率 - RECIST,YMB1000-015：生存期分析,中位生存期 Median Overall Survival：9.3m,YMB1000-015：结果,58例患者可评估：,在入组病人100%使用过伊立替康，89%使用过奥沙利铂，45%使用过Avastin或其他VEGF单抗的情况下，仍取得了
11、50%的疾病控制率（DCR），以及9.3个月的中位生存期（OS）,CRC Study: 毒性反应,* Wilke et al. J Clin Oncol. 2008 Oct 14& Numbers of Mabel are of AEs related to treatment,CRC Study: G 3&4 毒性反应,# of events, not of patients,CRC Study: 皮疹反应,CRC Study: 低镁血症,Comparison with Historical Data,与爱必妥临床研究数据对比,加拿大YMB1000-015：K-ras基因与疗效分析,对17例
12、患者进行K-ras基因分析，5例患者存在K-ras基因突变：K-ras基因突变者PFS为12周，K-ras基因野生型患者PFS为18周尽管研究样本量小，但是仍可以看到K-ras基因突变对疗效影响的趋势：采用尼妥珠单抗治疗转移性结直肠癌患者，肿瘤细胞K-ras基因突变与尼妥珠单抗无疾病进展时间（PFS）相关,CRC Study: Kras基因,加拿大YMB1000-015：结论,泰欣生联合伊立替康治疗难治性结直肠癌，能够逆转伊立替康耐药，患者中位PFS和OS显著延长药品安全性高，患者耐受性良好肿瘤K-ras基因突变可能预测治疗有效性和患者生存率,CRC Study: 研究设计,IV期 结直肠癌患者 伊立替康治疗失败(与BOND I研究相同),伊立替康 +泰欣生 400mg 每周，连续12周 接着每2周维持治疗 直至疾病进展,伊立替康+泰欣生400mg每周 直至疾病进展,分组1,分组2,不同于BOND研究; YMB 研究没有要求 EGFR +ve,有效率使用 RECIST标准评估 毒性反应使用 NCIC CTC V3.0评估,谢 谢！,
