1、,GDS_70000_Title_v1 *,达芙通 （地屈孕酮）与子宫内膜异位症,准备日期：2014年4月 任务编号：GLDUSTO140106,目录,子宫内膜异位症概述03发生率与患病率09体征与症状16不孕与产科风险23诊断程序34治疗选择43利用地屈孕酮治疗子宫内膜异位症症状及疾病负担53利用地屈孕酮治疗不孕和子宫内膜异位症78结论87 缩略语列表90,GDS_70000_Title_v1 *,第1章子宫内膜异位症概述,子宫内膜异位症定义和概述,子宫内膜异位症的定义是在子宫外存在会诱导慢性、炎性反应的子宫内膜样组织1有些子宫内膜异位症女性可出现令人痛苦的症状和/或不孕症，而其它患者根本没
2、有症状1准确的子宫内膜异位症患病率不详，但估计其范围在育龄期女性的2-10%至不孕女性的50%之间1欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）指南：子宫内膜异位症女性的管理，20141,1.Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014; 29(3):400412.,子宫内膜异位症概述,子宫内膜异位症的特征是子宫外存在子宫内膜样组织病灶，而且与盆腔痛和不孕相关 估计累及全球1.76亿育龄期女性 广泛接受的假设是，病灶是在免疫和遗传易感性个体中通过月经、体腔化生和淋巴播散期间因逆行性子宫内膜组织丢失而产生的虽然其潜在原因尚不详，但很可能是多因素所致，包括可能伴表观遗传影响的
3、遗传因素，这种遗传因素可能因为环境暴露而被促进子宫内膜异位症是一种增殖性、雌激素依赖的疾病（孕酮耐药的科学证据不断增加）,Johnson NP, et al.Human Reprod.2013; 28 (6):15521568.,子宫内膜异位症发病机制,最被广泛认可的理论：子宫内膜异位症是“逆行性月经”造成的一种后果。,子宫内膜碎片通过输卵管进入腹腔,与腹膜细胞贴附,细胞建立血液供给,增殖,子宫内膜植入,免疫改变？,IL-1、6、8、TNF RANTES、 VEGF?,Macer ML, Taylor HS.Obstet Gynecol Clin North Am 2012; 39:53554
4、9.,子宫内膜中的生化变化使得子宫内膜更容易在子宫外植入,子宫内膜异位症常见病灶部位,改编自：http:/medical- Common sites of endometriosis。From McKinney et al., 2000.Miller-Keane Encyclopedia and Dictionary of Medicine, Nursing, and Allied Health, Seventh Edition. 2003 by Saunders, an imprint of Elsevier, Inc. (last accessed April 2014).,子宫骶韧带,阔
5、韧带,子宫内膜异位症分期,美国生殖医学学会2012分期系统分期取决于植入、粘连、子宫内膜瘤的部位、程度和深度大部分妇女患有极低的或轻度的子宫内膜异位症 子宫内膜异位症的分期与症状严重度并不相关；伴有IV期子宫内膜异位症时，极有可能不孕,Adapted from Endometriosis A Guide for Patients 2012 American Society for Reproductive Medicine.Available at: http:/www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content/Resources/Patient_Resource
6、s/Fact_Sheets_ and_Info_Booklets/endometriosis.pdf (last accessed April 2014),GDS_70000_Title_v1 *,第2章发生率与患病率,子宫内膜异位症的患病率,估计范围在育龄期女性的2-10%至不孕女性的50%之间1*欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）指南：子宫内膜异位症女性的管理，20141美国的子宫内膜异位症，行任何妇科外科手术类型的患者,1.Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014; 29(3):400412.2.Eskenazi B, Warner ML.Obstet
7、 Gynecol Clin North Am 1997; 24:235258.,ENDO研究诊断工具的相关性,受试者： (A)行腹腔镜检查/开腹手术的妇女队列(B)医院中心区的参考队列方法：子宫内膜异位症外科或组织学诊断，磁共振成像（MRI；仅参照MRI）,子宫内膜异位症、自然史、诊断与结局研究,Buck Louis GM, et al.Fertil Steril 2011; 96(2):360365.,发生率取决于诊断方法，而且因可视化外科手术而更高保守估计，人群中有11%的妇女患有未被诊断出的子宫内膜异位症。,子宫内膜异位症病灶部位（冰岛）,子宫内膜异位性病灶的主要可分类部位,Gylfas
8、on JT, et al.Am J Epidemiol 2010; 172:237243.,最常见的部位*是卵巢，其后为深部骨盆,* 视觉确认或通过组织学确认,不孕子宫内膜异位症的患病率（比利时）,伴或不伴盆腔疼痛的不孕症妇女中，子宫内膜异位症的患病率更高,之前未被诊断的不孕症伴规律周期的比利时女性中的子宫内膜异位症患病率,腹腔镜检查诊断，n=221,Meuleman C, et al.Fertil Steril 2009; 92:6874.,不孕子宫内膜异位症的程度,之前未被诊断的不孕症伴规律周期的221例比利时女性中根据rAFS分类*通过腹腔镜检查分期的子宫内膜异位症程度（%）,大部分不孕
9、症妇女患有极低的或轻度的子宫内膜异位症,Meuleman C, et al.Fertil Steril 2009; 92:6874.,* rAFS：美国生育学会分类系统修订版（美国生殖医学学会子宫内膜异位症分类修订版：1996.Fertil Steril.1997; 67(5):817-821.,子宫内膜异位症患病率和发生率总结,准确的子宫内膜异位症患病率不详，但估计其范围在育龄期女性的2-10%至不孕女性的50%之间1子宫内膜异位症的发生率取决于所用的诊断方法，而且因可视化外科手术而更高2保守估计，人群中有11%的妇女患有未被诊断出的子宫内膜异位症2在冰岛实施的一项研究中，发现子宫内膜异位症
10、的最常见的部位是卵巢，其后为骨盆深部3在比利时的一项研究中，伴或不伴盆腔疼痛的不孕妇女中子宫内膜异位症的患病率较高（分别为54%和40%）4对于对口服避孕药和NSAID无应答的慢性盆腔疼痛青少年患者，超过2/3的患者在腹腔镜检查时被发现患有子宫内膜异位症5,1.Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014; 29(3):400412; 2.Buck Louis GM, et al.Fertil Steril 2011; 96:360365; 3.Gylfason JT, et al.Am J Epidemiol 2010; 172:237243; 4.Meulema
11、n C, et al.Fertil Steril 2009; 92:6874; 5.Laufer MR, et al.J Pediatr Adolesc Gynecol 1997; 10:199202.,GDS_70000_Title_v1 *,第3章体征与症状,子宫内膜异位症症状,但是，伴有子宫内膜异位症的妇女可能根本就不表现出症状,Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014 ; 29(3):400412.,主要的子宫内膜异位症症状是非特异性的：疼痛与不孕,异位子宫组织 - 慢性疼痛的产生来源,目标：可对作为子宫内膜异位症疼痛来源的异位性子宫内膜进行探索的动物模
12、型试验植入大鼠肌肉中的自体子宫组织效果2周以内： 形成充满了液体的赤褐色囊性结构囊性腺结构伴肌肉间质侵入存在感受伤害的神经纤维和神经炎萌发在该部位存在持续的机械性痛觉过敏治疗孕酮（病灶内注射）可产生 抗痛觉过敏效应 亮丙瑞林（GnRH激动剂）（静脉内注射全身给药） 可在 痛觉过敏最初升高后产生抗痛觉过敏效应,Alvarez P, et al.Neuroscience 2012; 225:269282.,子宫内膜异位症的症状和诊断,研究类型病例对照研究：年龄为15-55岁的子宫内膜异位症病例，n=5,540，同一诊所内的年龄匹配对照（无子宫内膜异位症）n=21,239（每例病例约4例对照）数据来
13、源GPRD（英国全科诊所普通医疗研究数据库）结果诊断出的子宫内膜异位症患病率为1.5%,可能支持子宫内膜异位症诊断的症状,Ballard KD, et al.BJOG 2008;115:13821391.,青少年中的子宫内膜异位症,子宫内膜异位症可发生在乳房初发育期间，甚至发生在月经初潮前青春期女生中子宫内膜异位症的典型症状继发性或进行性痛经（64-94%）非周期性疼痛（36-91%）女性交媾困难（14-25%）胃肠主诉（2-46%）在那些表现出疼痛患者中63%均伴有周期性和非周期性疼痛9%仅患有周期性疼痛28.1%仅患有非周期性疼痛对口服避孕药或NSAID无应答的盆腔疼痛青春期患者大部分患有
14、子宫内膜异位症,美国妇产科医师学会（ACOG）委员会意见。第310条Obstet Gynecol 2005; 105:921927.,NSAID：非甾体抗炎药,衡量疼痛与生活质量,子宫内膜异位症健康概况量表（EHP）EHP-55道验证过的问题（核心问卷），以及6道补充性问题（模块式问卷）,Jones G, et al.Qual Life Res 2004;13:695704.,EHP-5 躯体与精神卫生,研究设计横断面定量研究受试者子宫内膜异位症患者登记中自我报告外科手术诊断子宫内膜异位症的患者（n=193）方法EHP-5问卷、健康调查简表SF-12、生产力与活动障碍（WPAI）调查结果疼痛十
15、分或极度影响工作（43%），躯体障碍，例如因为疼痛而行走困难（41%）报告称对心理健康产生实质性影响：感觉疼痛控制了她们的生活（41%），造成情绪变化（68%），感觉没有人理解她们的感受（61%）报告称无法生育孩子（64%），在考虑到不能生育孩子的可能性时感到抑郁（56%）,疼痛,抑郁,情绪,Fourquet J, et al.Fertil Steril 2011; 96:107112.,GDS_70000_Title_v1 *,第4章不孕与产科风险,子宫内膜异位症自然受孕和婴儿安全出生的时间,受试者 192对夫妇无法解释的不孕 (A) n=117极低/轻度子宫内膜异位症（B）n=75,改编自
16、：Akande VA, et al.Hum Reprod 2004; 19:96103.,与盆腔正常的不孕症女性相比，伴有极低或轻度子宫内膜异位症的不孕女性妊娠的可能性更低,子宫内膜异位症女性中的不孕症,许多伴有极低、轻度或中度子宫内膜异位症的女性存在受孕和妊娠维持的困难，二者均无法通过解剖学上的闭塞进行解释估计50%的子宫内膜异位症患者生育力低下子宫内膜异位症似乎可累及生殖道的每个部分 垂体-卵巢反馈卵泡生成排卵黄体功能卵母细胞质量胚胎发育胚胎植入子宫接纳能力子宫：流产风险,Stilley JA, et al.Cell Tissue Res 2012; 349:849862.,子宫内膜异位症
17、女性中的不孕症,垂体-卵巢反馈改变反馈通路，从而阻碍卵巢的正常周期性变化的垂体-卵巢轴功能障碍 与对照相比，子宫内膜异位症患者中卵泡期的长度有所延长促黄体生成素（LH）分泌因LH峰延迟而表现为异常模式，存在更低水平的LH，而且偶尔存在双相性峰，因而导致出现异常的泌尿激素谱 所有这些均能影响卵巢中卵泡生长、排卵和黄体发育，尤其是卵巢事件的发生时间,改编自：Stilley JA, et al.Cell Tissue Res 2012; 349:849862.,垂体- 垂体-卵巢轴改变- LH峰改变,卵泡生成卵泡生成受阻 排卵前卵泡的数量、卵泡生长、优势卵泡大小和卵泡雌二醇浓度下降 卵泡液的激素谱发
18、生改变，包括雌激素、雄激素和孕酮下降，激活素升高 卵泡液含有细胞因子和生长因子的各种因子，可促进子宫内膜异位性病灶的维持，并导致次优卵泡环境,子宫内膜异位症女性中的不孕症,改编自：Stilley JA, et al.Cell Tissue Res 2012; 349:849862.,卵巢- 卵泡生成受损- 卵泡更少- 黄体缺陷- 类固醇生成改变,子宫内膜异位症女性中的不孕症,改编自：Stilley JA, et al.Cell Tissue Res 2012; 349:849862.,排卵促进正常排卵的机制受损LH峰可能发生改变，或者卵泡LH受体存在缺陷 在血清和尿中观测到更低水平的雌激素和孕
19、酮 蛋白水解酶、细胞因子、炎症分子和脉管系统方面的变化，所有这些因素都是正常排卵所必需的卵母细胞被困在黄体化的红体中，因此排卵失败 - 黄素化未破裂卵泡综合征（LUF）据报道，患有LUF的女性中，甾类激素（包括孕酮和雌二醇在内）的腹膜浓度下降,LH：促黄体生成素,排卵- 更少的卵母细胞- 卵母细胞质量发生改变-黄素化未破裂卵泡综合征,子宫内膜异位症女性中的不孕症,改编自：Stilley JA et al.Cell Tissue Res 2012;349:849862.,对卵母细胞质量的影响患有子宫内膜异位症的女性所排的卵母细胞数量少于健康女性，而且卵母细胞有时受到影响 在子宫内膜异位症女性中，
20、利用未受累及个体的卵母细胞进行的IVF治疗表现出正常的植入率和妊娠率 子宫内膜异位症患者IVF后的受精和/或胚胎卵裂率显著低于对照子宫内膜异位症中有数种影响因素可造成授精失败子宫内膜异位症患者中精子转运受损子宫内膜异位症对精子与输卵管上皮的结合产生不良影响,IVF：体外受精,受精- 与卵母细胞相关的受精率下降- 精子结合不佳- 精子运动性下降,子宫内膜异位症女性中的不孕症,改编自：Stilley JA, et al.Cell Tissue Res 2012; 349:849862.,对胚胎发育的影响子宫内膜异位症对胚胎发育造成不良影响胚胎中的异常细胞核与胞浆事件有6倍的 可能性导致可转移囊胚显
21、著更少 发育的胚胎质量被证明有所下降 腹膜液中的炎症性细胞因子为解释胚胎质量下降提供了合理的假设通过与子宫内膜异位性病灶相关的数种机制，例如炎症性细胞因子或活性氧浓度升高，胚胎可发生凋亡或程序性细胞死亡,植入前胚胎- 胚胎质量不佳- 早期胚胎发育停滞,子宫内膜异位症女性中的不孕症,改编自：Stilley JA, et al.Cell Tissue Res 2012; 349:849862.,黄体功能雌激素和孕酮的分泌模式因子宫内膜异位症伴 黄体缺陷的患者而发生改变，分泌的孕酮更少对子宫接纳能力的影响与关键的子宫接纳能力因子表达的整体下降一样，甾类激素通路也发生改变对胚胎植入的影响正如IVF中每
22、个转移的胚胎植入率显著下降所体现的，植入失败的发生率比对照更为常见 胚胎植入缺陷可能与激素水平改变、胚胎异常和/或子宫内膜异常相关,IVF：体外受精,植入- 子宫接纳能力下降- 激素调节发生改变,子宫：流产风险子宫内膜异位症女性的流产和习惯性流产风险增加 对子宫内膜异位症女性进行外科手术干预后，流产率降至零，表明子宫内膜异位症本身确实对胚胎丢失起作用尽管尚缺乏子宫内膜异位症可导致自发性流产的确凿证据，但子宫内膜异位症女性的自发性流产风险更高,子宫内膜异位症女性中的不孕症,改编自：Stilley JA, et al.Cell Tissue Res 2012; 349:849862.,妊娠- 妊娠
23、早期胚胎丢失几率增加- 习惯性流产,妊娠结局越来越多的证据表明，子宫内膜异位症女性具有更高的产科并发症风险，包括早产产前出血先兆子痫和剖宫产可能 罕见的威胁生命的情况，在这种情况下，因子宫内膜异位性病灶出现的腹腔内出血可导致行紧急外科手术的需要 子宫内膜异位症病史应被视为产科风险因素并作相应管理,子宫内膜异位症女性中的妊娠结局,Johnson NP, et al.Hum Reprod.2013; 28(6):15521568.,GDS_70000_Title_v1 *,第5张诊断程序,诊断子宫内膜异位症 - ESHRE指南,在存在下列症状时，考虑子宫内膜异位症诊断：痛经非周期性盆腔疼痛深部女性
24、交媾困难不孕疲劳育龄期女性的非妇科临床症状（大便困难、排尿困难、血尿和直肠出血、肩痛）盆腔检查时存在硬结和/或结节附件团块（例如卵巢子宫内膜瘤）,Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014 ; 29(3):400412.,临床检查结果正常并不能排除子宫内膜异位症,ESHRE：欧洲人类生殖与胚胎学学会,通过症状进行诊断的延迟,深部女性交媾困难和生育力低下比痛经和不规则出血能更快地得出诊断,* 全科诊所，英格兰东南部,Pugsley Z, Ballard K. Br J Gen Pract 2007; 57:470476.,需要提高觉知,与诊断延迟相关的子宫内膜异位症
25、误诊,171例经外科手术证实的子宫内膜异位症患者中，有127例曾误诊过,从症状初现现至最终诊断的中位时间： 10.4 7.9年,改编自：Hudelist G, et al.Hum Reprod 2012; 27(12):34123416.,患者数量,盆腔炎性疾病 刺激性膀胱 自发性不育 刺激性结肠 阑尾炎 慢性盆腔疼痛综合征 出血障碍 精神性欲主诉 偏执,通过腹腔镜检查诊断,腹腔镜检查联合组织学确认 子宫内膜异位症诊断的“金标准”,ESHRE建议临床医师：实施一次腹腔镜检查通过组织学检查确认阳性的腹腔镜检查对于因子宫内膜瘤或深部浸润性疾病而行外科手术的女性，通过活检和组织学检查排除恶性肿瘤,改
26、编自：Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014; 29(3):400412.,ESHRE：欧洲人类生殖与胚胎学学会,腹腔镜检查,子宫,输卵管,卵巢,充气区,子宫内膜异位症 - 腹腔镜检查,丰富的维管联结是子宫内膜异位性病灶的发育和维持所必需的腹腔镜检查时可见的血管发生和毛细血管募集频繁的血管发生很可能疼痛的促进因素,红色囊状病灶伴局灶性出血紧靠病灶附近的明显局灶性血管形成,Burney RO, Giudice LC. Fertil Steril 2012; 98:511519,子宫内膜异位症 - 腹腔镜检查,腹膜子宫内膜异位症的表型亚型（进行性分期？） 红色的囊
27、状病灶（早期病灶） B.火药灼伤样病灶（活动性低于红色病灶） C. 纤维化病灶（末期）D. Allen-Masters腹膜缺陷,A,B,C,D,Burney RO, Giudice LC. Fertil Steril 2012; 98:511519,经阴道超声检查（TVS）诊断,1.Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014 ; 29(3):400412.2.Holland TK, et al.BMC Womens Health.2013; 13:43.,子宫内膜异位性病灶的诊断是十分特异的2假阳性结果罕见2阴性结果不是那么可靠2准确度取决于病灶的数量和部位2,对
28、诊断直肠子宫内膜异位症有用1对诊断卵巢子宫内膜瘤有用1极为依赖操作者1,慢性盆腔疼痛的初始管理“在过去，诊断性腹腔镜检查曾被视为慢性盆腔疼痛诊断的金标准。如果其他治疗性干预失败的话，最好视其为二线检查。”TVS适合鉴别和评估附件团块TVS和MRI对诊断子宫腺肌病有用MRI在诊断子宫内膜异位症小沉积物方面的作用不详TVS可准确地区分子宫内膜瘤和其它附件团块诊断性腹腔镜检查在建立女性对于其疼痛的看法方面可能有用,指南编号412012年5月,慢性盆腔疼痛需要进行诊断性腹腔镜检查,皇家妇产科医师学会，2012年5月。慢性盆腔疼痛的初始管理。Green-top Guideline No.41.,MRI：
29、磁共振成像,GDS_70000_Title_v1 *,第6章治疗选择,治疗方案,年轻女性的慢性盆腔疼痛与子宫内膜异位症,慢性盆腔疼痛详细病史检查成像,改变饮食、GI转诊理疗、发痛点心理评价,替代性诊断附件囊肿慢性阑尾炎IBD,子宫内膜异位症,药物管理推定诊断,保守外科手术外科诊断外科治疗其它诊断,NSAIDOCGnRH激动剂 + 反加疗法黄体酮达那唑,Solnik J. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18:511518 .,GI：胃肠，GnRH：促性腺激素释放素， IBD：炎性肠病，IBS：激惹性结肠综合征，NSAID：非甾体抗炎药，OC：口服制剂避孕药。,功能
30、障碍IBS 骨盆底肌痛抑郁,与子宫内膜异位症相关的疼痛治疗,消炎药激素类避孕药GnRH类似物黄体酮达那唑外科手术妊娠（未证实）生活方式改变与精神健康专家共同实施的“团队法”等,试验用药物抗孕素（米非司酮、奥那司酮）SERMS（雷洛昔芬）芳香酶抑制剂白三烯拮抗剂免疫调节剂,Endometriosis A Guide for Patients 2012 American Society for Reproductive Medicine.Available at: http:/www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content/Resources/Patient_Res
31、ources/Fact_Sheets_ and_Info_Booklets/endometriosis.pdf (last accessed April 2014),GnRH：促性腺激素释放素，SERMS：选择性雌激素受体调节剂。,利用镇痛药治疗疼痛,镇痛药的使用NSAID被广泛用作一线治疗1NSAID可改善原发性痛经1在一项临床试验中，萘普生的效果并不优于安慰剂2,1.Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014; 29(3):400412.2.Allen C, et al.Cochrane Database Syst Rev 2005; (4):1-13.,NS
32、AID：非甾体抗炎药，COX-2：环氧化酶-2,术后服用口服避孕药预防复发 - 综述,CPP：慢性盆腔疼痛，OCP：口服避孕药。,口服避孕药治疗症状以及预防术后疼痛和子宫内膜瘤的复发,Seracchioli R, et al.Hum Reprod 2009; 24:27292735.,长期的OCP治疗是可靠的术后辅助治疗措施,GnRH激动剂治疗子宫内膜异位症,GnRH激动剂可有效地缓解疼痛 GnRH可能具有重度副作用对于减少子宫内膜异位症相关的疼痛 - 关于治疗剂量或持续时间的证据有限。,GnRH激动剂联合激素反加疗法预防骨质丢失和雌激素症不足状对于年轻妇女和青春期少女，谨慎考虑使用GnRH激
33、动剂进行治疗，因为这些女性可能尚未达到最大骨密度,Dunselman GAJ, et al.Hum Reprod.2014; 29(3):400412.,ESHRE：欧洲人类生殖与胚胎学学会，GnRH：促性腺激素释放素,孕激素类治疗子宫内膜异位症,ESHRE建议利用孕激素类或抗孕激素类作为减少子宫内膜异位症相关疼痛的一种选择应当考虑副作用谱，尤其是不可逆的副作用（例如血栓形成、雄激素效应）考虑采用释放左炔诺孕酮的宫内节育系统作为减少子宫内膜异位症相关疼痛的一种选择,Dunselman GAJ et al.Hum Reprod.2014 Mar;29(3):40012.,ESHRE：欧洲人类生殖
34、与胚胎学学会,孕激素类的作用机制,孕激素类通过在不同水平起作用，对子宫内膜异位症女性具有治疗作用1：它们具有抗促性腺激素作用，因此能够抑制卵巢功能，从而建立稳定的雌激素不足环境1（并非以批准剂量给药的地屈孕酮*）2 它们可减少腹膜炎症1大量口服和注射用孕激素曾被单独或与雌激素联用，治疗子宫内膜异位症1醋酸环丙孕酮去氧孕烯地诺孕素地屈孕酮*批准剂量为10或30 mg/d，在月经周期第5 - 25天使用，或连续使用3醋酸甲羟孕酮,1.Streuli I, et al, Expert Opin Pharmacother.2013; 14(3):2913052.Schindler AE.Maturit
35、as 2009; 65S:S3S11. 3.地屈孕酮药品特征概要2011年4月15日,黄体酮和外科手术治疗症状复发的比较,患者：154例一线手术治疗后伴有长期/复发性重度深部女性交媾困难的女性治疗：外科手术 - 在腹腔镜检查时实施保守外科手术（51例患者）黄体酮 - 低剂量醋酸炔诺酮（103例患者）利用视觉模拟量表（VAS）衡量女性交媾困难的变化,黄体酮对于疼痛缓解是累进式的，但在外科手术后症状复发,改编自：Vercellini P, et al.Hum Reprod 2012; 27(12):34503459.,子宫内膜异位症的治疗 - 理想的治疗概况,子宫内膜异位症是一种慢性疾病目前的治疗
36、抑制性，非根治性，停药后复发 以激素为基础，伴有不方便的避孕作用理想的治疗 对疼痛症状有效 可允许其长期使用的可接受的不良事件谱抑制子宫内膜异位性病灶的生长与发育对生育力有效不是避孕药，或者干扰排卵和植入 作为单药疗法，改善自然受孕的几率 围受孕期安全，无致畸作用,Streuli I, et al, Expert Opin Pharmacother.2013; 14(3):291305,GDS_70000_Title_v1 *,第7章利用地屈孕酮治疗子宫内膜异位症的症状以及疾病负担,孕激素类的分类,54,改编自：Druckmann R. Journal Fr Menopause.2002;15
37、.,孕激素的受体结合1,1.改编自：Schindler AE, et al.Maturitas 2009; 65(Suppl 1):S3S11.2.Riner TL, et al.Steroids.2011; 76(6):607615. .,地屈孕酮和DHD的抗雄激素潜在作用不如孕酮显著2,MP：醋酸甲羟孕酮，DHD：二氢地屈孕酮,性质,地屈孕酮,孕酮,睾酮和19 去甲睾酮衍生物,孕酮衍生物,阻断排卵,雌激素能,雄激素能,胚胎男性化,子宫组织松弛,肾上腺萎缩,生热性,血液凝固,血脂,+有效；-无效；等效；*正常剂量下,孕酮,利奈孕酮5 mg炔诺酮 5 mg美罗孕酮 5 mg左炔诺孕酮,孕激素家
38、族树,改编自：Benagiano G, et al.Patient Prefer Adherence.2009; 3:131143.,CMA=醋酸氯地孕酮CPA=醋酸环丙特龙DNG=地诺孕素DRSP=屈螺酮DSG=去氧孕烯GST=孕二烯酮MGA=醋酸甲地孕酮LNG=左炔诺孕酮MAP=醋酸甲羟孕酮NETA=醋酸炔诺酮TMG=曲美孕酮,单纯的激动剂,抗雌激素部分效应,雌激素部分效应,糖皮质激素部分效应,抗雄激素部分效应,雄激素部分效应,抗抗盐皮质激素药部分效应,孕酮地屈孕酮,小变化可产生重大影响,孕酮和地屈孕酮是从薯蓣属植物中生产的1 孕酮 实施微粉化 光工艺使得它弯曲成 曲线形逆甾类结构的 得到
39、微粒化的地屈孕酮 地屈孕酮,57,含有薯蓣皂苷配基的薯蓣属根,薯蓣属植物,光工艺,1.Source: http:/www.med.nyu.edu/content?ChunkIID=218162.Fischer M. Agnew Chem Int Ed Engl .1978; 17:1626.,地屈孕酮是一种逆孕酮，是孕酮的一种立体异构体，在第6和7个碳原子之间均在一个额外的双键通过光成型的地屈孕酮增强了孕激素效应,地屈孕酮 - 一种独特的逆类固醇,Kuhl H. Climacteric 2005; 8(Suppl 1):363.,孕酮 地屈孕酮,地屈孕酮概述,1960年首次注册1仅逆孕酮可商业
40、化购买1 分子结构与孕酮密切相关2,3 无雌激素、雄激素或糖皮质激素类效应3正常剂量下不抑制排卵2非热源性2地屈孕酮和DHD的抗雄激素潜在作用不如孕酮显著4,1.存档资料2.Kuhl H. Climacteric 2005; 8 (Suppl 1):363.3.Schindler AE.Maturitas 2009; 65S:S3S11.4. Riner TL et al.Steroids.2011;76(6):60715.,Weesp NL industrial park “van Houten”:1896,DHD：二氢地屈孕酮,地屈孕酮治疗方案的早期试验,患者具有外科证据的子宫内膜异位症（
41、n=5）根据病史和盆腔检查结果作出的诊断（n=4）治疗10 - 30 mg/d地屈孕酮，连续使用（n=8）每个月经周期的第5 - 25天服用地屈孕酮，联合或不联合雌激素（n=1）,所有患者在预计的时间继续排卵和行经,Aydar CK, Greenblatt RB.Int J Fertil .1964; 9:585595.,结果70 - 100%的患者症状有所改善（n=7）*症状未变化症状（n=1）在第5 - 25天治疗不联合雌激素时的效果更好（n=1）,*连续接受地屈孕酮的那些患者,临床前研究不孕症和子宫内膜异位症疼痛（持续存在的应激因子和炎症）,腹膜淋巴细胞上的孕酮受体,频率以所有淋巴细胞的
42、百分率表示圆形表示离群值，尖角表示极端值。*p0.05,这些淋巴细胞上的孕酮受体表达在III/IV期子宫内膜异位症中更为常见（诊断性腹腔镜检查时）,伴有极低或轻度（n=30）、中度或重度（n=8）或无子宫内膜异位症（n=31）的不孕症患者,改编自：Tariverdian N, et al.J Mol Med.2010; 88:267278.,*p0.05,患有子宫内膜异位症患者的孕酮水平下降，且与疼痛分数负相关 （在腹腔镜检查时、卵泡期测量，不孕症患者）,临床前研究不孕症和子宫内膜异位症疼痛（持续存在的应激因子和炎症）,子宫内膜异位症 - 一种伴孕酮水平不足的疾病,改编自：Tariverdia
43、n N, et al.J Mol Med.2010; 88:267278.,临床前研究不孕症和子宫内膜异位症疼痛（持续存在的应激因子和炎症）,CRH和/或地屈孕酮对腹膜淋巴细胞分泌细胞因子的影响,子宫内膜异位症患者的细胞因子分泌更高，而且可通过应激介质CRH进一步增强 地屈孕酮可消除CRH介导的炎症,改编自：Tariverdian N, et al.J Mol Med.2010; 88:267278.,CRH：促皮质素释放激素，DYD：地屈孕酮，TNF：肿瘤坏死因子，IL：白介素,地屈孕酮对炎症和增殖的影响,淋巴细胞,地屈孕酮 抑制减少,TNF-a,IL-8表达,子宫内膜异位性植入中的基质细胞
44、,核因子B,雌激素,生长因子,增殖,血管发生,Schweppe KW.Maturitas 2009; 65 Suppl 1:S2327.,用于子宫内膜异位症的地屈孕酮,药品特征概要4.临床详情4.1 适应症孕酮不足子宫内膜异位症的治疗4.2 用法用量剂量、治疗时间安排和疗程可根据功能障碍的严重度和临床应答作调整。子宫内膜异位症：地屈孕酮10或30 mg/d，在月经周期第5 - 25天给药，或连续使用,请注意：当地的标签信息可能与下述信息略有不同,地屈孕酮药品特征概要2011年4月29日,地屈孕酮子宫内膜异位症的管理,批准剂量为10或30 mg/d，在月经周期第5 - 25天使用，或连续使用6,
45、在外科手术确认的子宫内膜异位症患者中实施的地屈孕酮开放基线对照研究,1.Johnston WI. Br J Gynaecol 1976; 7780; 2.Walker SM.Br J Clin Practice 1983; 24(Suppl.):4046; 3.Cornillie FJ, et al.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987; 26:3955; 4.Kaiser E, Wagner ThA.TW Gynkologie 1989; 2:386388; 5.Trivedi P et al.Gynecol Endocrinol 2007; 23 Su
46、ppl 1:7376; 6.地屈孕酮药品特征概要2011年4月29日,症状：经地屈孕酮连续治疗后,患者：经后陷凹镜检查/腹腔镜检查确认子宫内膜异位症，接受5 mg地屈孕酮BID的治疗，为期9个月（n=49）,经过治疗后的症状*1完全缓解89%改善7%无改善4%女性交媾困难仅在治疗12 -16周后显著改善1,基线时的症状,地屈孕酮对症状的改善1,1.Johnston WI. Br J Gynaecol 1976; 83:7780.图片有所改编2.地屈孕酮药品特征概要2011年4月29日,批准剂量为10或30 mg/d，在月经周期第5 - 25天使用，或连续使用2,*仅在研究开始时伴有症状的患者，n=45,痛经女性交媾困难原发性不孕月经过多慢性盆腔疼痛继发性不孕症无症状急性盆腔疼痛排便时疼痛,后陷凹镜检查经地屈孕酮连续治疗后,地屈孕酮导致的子宫内膜异位性病灶退行,经地屈孕酮每日治疗9个月后，32例重复后陷凹镜检查的患者中有21例表现为无病灶,批准剂量为10或30 mg/d，在月经周期第5 - 25天使用，或连续使用2,
