1、多囊卵巢综合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS）,内容,概述病因、病生和病理诊断治疗,定义,本病首先于1935年由Stein-Leven thal提出，为一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，称之为Stein-Leventhal综合征。从60年代改称之为PCOS。 PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，多数病人只突出表现其中几种，是目前没有统一诊断标准的主要原因。,流行病学,占生育年龄妇女510占无排卵性不孕3060，有报道达75国内
2、局部地区小规模流行病学调查，育龄妇女患病率分别为6.467.2我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究,PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,多囊卵巢综合征的特点,异质性临床表现不同实验室检查和辅助检查差异很大不能治愈遗传性疾病需长期用药控制，控制好则与正常人无异进行性发展代谢综合症糖代谢异常导致糖尿病脂代谢异常导致心血管疾病子宫内膜癌不孕,内容,概述病因、病生和病理诊断治疗,PCOS的病因:尚不清楚,遗传因素PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等环境因素包括宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能
3、是PCOS的危险因素、易患因素、高危因素应进行流调后完善环境与PCOS关系的认识遗传与环境的交互作用,1下丘脑垂体卵巢轴调节功能紊乱 2胰岛素抵抗 3肾上腺功能异常 4. 其它 相关酶的调节机制异常，生长激素、类胰岛素样生长因子及其受体也与PCOS的发病或病理生理的形成有关。,病理生理,1、下丘脑垂体卵巢轴调节功能紊乱,雄激素 雄烯二酮 E1 外周脂肪组织 E1E2 无主导卵泡 E2 低水平 下丘脑 负 反 GnRH脉冲分泌亢进 馈 多毛 卵泡膜细胞 痤疮 雄激素 LH FSH相对不足 （高雄激素血症） 间质细胞 多囊卵巢 卵泡发育到一定程度即停滞,卵巢甾体激素的分泌周期,2、胰岛素抵抗,卵泡
4、膜细胞过度增殖 高胰岛素血症 雄激素 间质细胞过度增殖抑制肝脏 E1 LH 性激素结合球蛋白 游离性激素增加 PCOS FSH相对不足,胰岛素信号转导途径缺陷,PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚 Dunaif 等研究体外培养PCOS妇女皮肤 成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷,3、肾上腺功能异常 肾上腺P450c17等酶的调节机制异常可能是雄激素增多的原因，促肾上腺皮质激素的靶细胞敏感性增加或功能亢进可能与此有关。,4、其他 卵巢卵泡膜细胞P450c17等酶的调节机制也可能存在异常，导致雄激素增多。此外，研究提示生长激素、类胰
5、岛素样生长因子及其受体和结合蛋白、瘦素、内啡肽等的分泌或调节的失常也与PCOS的发病或病理生理的形成有关。,各种因素之间的关系,主要是双侧卵巢囊性增大及子宫内膜增殖。 1卵巢改变 两侧卵巢增大，白膜增厚，多个不成熟阶段的卵泡与闭锁卵泡，呈囊性扩张，无排卵迹象，颗粒细胞相对少。 2子宫内膜改变 卵泡发育雌激素子宫内膜：增生变化增生期增生过长子宫内膜癌可能。,病理,在妇科检查时可摸到增大的卵巢，病理可见卵巢均匀增大，卵巢白膜均匀增厚，多个直径1cm的囊性卵泡。,通过B超、腹腔镜等手段可协助测量卵巢大小。,子宫内膜改变,表现为无排卵型子宫内膜.可表现为增生期/囊腺型或腺型增生过长,内容,概述病因、病
6、生和病理诊断治疗,PCOS诊断标准的变化,1935年Stein and Leventhal首先描述了PCO1990年NIH制定PCOS共识 2003年ESHRE/ASRM Rotterdam PCOS诊断共识2006年Androgen Excess Society (AES)的 诊断共识,多囊卵巢综合征的诊治标准 多囊卵巢综合征诊治标准专家共识 制定组织：中华医学会妇产科分会内分泌学组时间：2007多囊卵巢综合征的促排卵治疗 制定组织：加拿大妇产科学会（SOGC） 时间：2010,多毛及/或高雄激素血症稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢排除其它雄激素过多的相关疾病及产生雄激素的肿瘤、高泌乳素血症、
7、严重的胰岛素抵抗综合征、分泌雄激素的肿瘤、甲状腺功能异常等,2006年AES（Androgen Excess Society）标准,2006年AES（Androgen Excess Society）标准,卵巢多囊改变,排卵障碍,高雄激素血症或高雄激素表现,+or,+or,+or,排除标准,+,稀发排卵或无排卵-1,闭经：停经时间超过6个月或3个以往月经月经稀发：35天及每年3个月不排卵者注意：月经规律不能作为判断有排卵的证据,稀发排卵或无排卵-2,排卵判定BBTB超监测排卵月经后半期孕酮测定PRL、FSH和E2水平正常排除低促性腺激素性性腺功能减退排除卵巢早衰排除高泌乳素血症,明确是否排卵,高
8、雄激素的临床表现-痤疮,是一种慢性毛囊皮脂腺炎症机制：DHT刺激皮脂腺分泌过盛导致皮脂中游离脂肪酸过高，亚油酸过低；痤疮丙酸菌感染面部、前胸和后背等处连续3月以上多发痤疮,高雄激素的临床表现-多毛,主要是性毛增多性毛（sexsual hair）：对性激素有反应的毛，主要生长于面部、下腹部、大腿前部、胸部、乳房、耻骨区和腋窝等部位发生率：约70%,指面部或躯体表面毛多。PCOS患者中发生率约70%（17-83%） 多毛分布于唇上、下颌、乳晕周围、脐下正中线、耻骨上、大腿根部等处，性状粗硬而长、着色深。,多毛,高雄激素血症,总睾酮：高于实验室参考正常值游离睾酮指数：（FAI）=总睾酮/SHBG浓度
9、100，高于实验室参考正常值游离睾酮：高于实验室参考正常值,以上任一指标增高均可作为高雄激素血症的诊断,PCO,PCO不是PCOS妇女所特有正常妊娠妇女卵巢825B超呈现PCO服用避孕药的妇女14B超呈现PCO,PCO测量方法,一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10ml阴道超声较准确早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡时超声检查卵巢体积计算：0.5长宽厚（ml）卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描卵泡直径10mm：横径与纵径的平均数 单有PCO不能诊断PCOS， PCOS病人也不一定有PCO,肥胖的诊断标准,注：*疾病危险：糖尿病，高血压，CAD,亚洲成人根据BMI对体重的分类
10、,中心性肥胖,臀围比（腰围cm/臀围cm，WHR）中国预防医学科学院对11个省市城乡4万余人抽样调查男性0.9，女性0.8腰围中国肥胖问题工作组男性85cm，女性80cm,胰岛素抵抗的测定方法,黑棘皮症当有胰岛素抵抗合并雄激素过多时常出现黑棘皮症。可发生于颈背部、腋下及阴唇，呈灰褐色，皮肤增厚。,代谢综合征,符合中心性肥胖，另加下列4项中得两项TG升高（1.7mmol/L，150mg/dl），或已接受针对脂质异常的特殊治疗HDL-ch降低（男1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗）血压增高，收缩压130mmHg或舒张压85mmH，或已经被
11、确诊为高血压接受治疗者空腹血糖增高：FPG5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖5.6mmol/（100mg/dl），强烈推荐口服葡萄糖耐量试验，但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需,一、病史二、症状及体征1.月经失调：月经稀发、量少或闭经，少数患者表现为月经过多或不规则出血。2.不孕3.多毛、痤疮4.肥胖5.黑棘皮症6.远期合并症(1)肿瘤：子宫内膜癌和乳腺癌发病率增加。(2)心血管疾病：冠心病、高血压等。(3)糖尿病：隐性糖尿病或糖尿病。,诊断要点总结,诊断要点总结,三、妇科检查： 外阴阴毛浓密，甚至布及肛门周围，子宫正常大小，双侧附件可无异常
12、，或单侧、双侧扪及增大的卵巢，且富弹性柔韧感。,四、辅助检查,1内分泌检查(1)血清睾酮、双氢睾酮、雄烯二酮水平升高，性激素结合蛋白(SHBG)水平下降，部分患者表现为血清总雄激素水平不高、但血清游离睾酮升高。由肾上腺产生的脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮正常或轻度升高。(2)FSH、LH测定：LH/FSH2(3)尿17-酮皮质类固醇正常或轻度升高，升高时提示肾上腺功能亢进。(4)雌二醇正常或稍升高，无周期性改变，无排卵前后升高现象，El/E2比值1。(5)高胰岛素血症：肥胖患者明显，行葡萄糖耐量试验时，血胰岛素反应高亢。(6)10%30%患者PRL轻度升高。,2超声检查 双卵巢增大，包膜回声增强，
13、间质丰富。未成熟卵泡 呈“轮辐状”，无优势卵泡及排卵。子宫内膜增厚或回声异常。 卵巢基质血流明显增加。 3孕激素试验 阳性 4基础体温 单相型 5. 诊断性刮宫 子宫内膜呈增生或增殖改变。 6腹腔镜 7代谢的变化 糖耐量试验异常、高密度脂蛋白水平降低， 低密度脂蛋白水平升高。,四、辅助检查,鉴别诊断,1卵巢多囊样改变 2卵泡膜细胞增殖症 3卵巢雄激素肿瘤 4肾上腺皮质增生或肿瘤 5高催乳素血症 6甲状腺功能亢进或低落 7抗胰岛素综合征 8遗传性多毛症,关于青春期PCOS,青春期多有月经不规律或稀发排卵，并且多数青春期少女会有一过性雄激素升高月经紊乱以及高雄症状的原因可能是由于HPO轴处于发育成
14、熟的过渡阶段，也可能是由于PCOS所导致的因此在青春期不应过度诊断PCOS，但是对于月经紊乱以及高雄症状应积极给予治疗,青春期少女初潮后月经的转归,Apter (Clin Endocrinol, 1980, 12: 107-120),内容,概述病因、病生和病理诊断治疗,PCOS的治疗,生活方式调整,PCOS患者无论是否有生育要求首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒 肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5%或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢
15、综合征,适应证：肥胖或有胰岛素抵抗的患者机制：增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、降低胰岛素和LH用法：500mg，每日2次或3次， 治疗时每36个月复诊副作用B类药，药品说明并未将妊娠后妇女列为适应人群，随诊154名母亲患PCOS在妊娠期服用二甲双胍的婴儿没有发现不良反应恶心和腹泻，餐中服用可减轻，其他还有腹胀、胀气和呕吐低血糖反应很少发生罕见但严重的并发症是乳酸酸中毒,胰岛素抵抗和肥胖的治疗二甲双胍,胰岛素抵抗和肥胖的治疗噻唑烷二酮类,机理过氧化物酶增殖活化受体（PPAR ）激动剂与视黄醇受体结合调节基因活动作用增加脂肪-氧化，促进降脂，预防代谢综合征成
16、熟脂肪细胞对胰岛素更敏感，改善胰岛素抵抗药物：罗格列酮、吡格列酮,胰岛素抵抗和肥胖的治疗,其他药物 GLP-1类似物？ 阿卡波糖？,高雄激素是PCOS各病生理改变的基础,肥胖脂肪分布同化作用非酒精性肝硬化胰岛素抵抗DM抑制排卵月经失调不育子宫内膜癌多毛、痤疮,高雄激素血症的治疗,首选药物：达英35适应证：高雄激素血症的PCOS患者优点 改善高雄激素血症及其临床表现 有效避孕 建立规律、计划的月经 避免子宫内膜癌的发生,高雄激素血症的治疗,其他短效口服避孕药物螺内酯？非那雄胺？,安体舒通-醛固酮拮抗利尿剂,作用机制：竞争性地抑制DHT与受体结合 抑制5还原酶活性， 干扰细胞色素P450酶活性剂量
17、：因人而异，50200mg/d 612月后才可出现明显临床疗效 副反应：盐丢失过多、头晕、嗜睡、月经紊乱、 乳房疼痛、情绪不稳定、疲劳、性欲减退建议：与口服避孕药同时服用（避免男胎女性化） 并可增加对多毛的疗效,5还原酶抑制剂非那雄胺 Finasteride,作用机制：抑制5-还原酶，减少T向DHT转化抗雄激素作用与安体舒通相似，但副作用较小治疗剂量为5mg/d 疗程6个月以上 治疗期间应避孕（男胎女性化）,促排卵治疗-有生育要求,治疗目的 促使无排卵的患者排卵 获得正常妊娠治疗方法 基础治疗 促排卵治疗,一线促排卵治疗克罗米芬（Clomiphene Citrate, CC）二线促排卵治疗促性
18、腺激素腹腔镜下卵巢打孔术 （Laparoscopic Ovarian Drilling，LOD ）体外受精-胚胎移植（IVF-ET）未成熟卵母细胞的体外成熟（In vitro maturation， IVM）,促排卵治疗,调整月经周期-无生育要求,近期目标 调节月经周期 治疗多毛、痤疮 控制体重远期目标 预防糖尿病 保护子宫内膜 预防子宫内膜癌 预防心血管疾病,控制月经,目的使月经规律保护内膜预防子宫内膜癌方法OC周期补充孕激素,口服避孕药,首选：达英35适应证 高雄激素血症 高雄激素表现,使用避孕药调月经的适应证： PCOS有高雄或高雄症状 有避孕需求抑制LH分泌，减少雄激素效果周期性撤退性
19、出血改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生纠正高雄激素血症，改善高雄临床表现有效避孕用法自然月经或撤退出血的第15天服用，每日1片， 连续服用21日，停药7天后重复启用至少服用36个月，可重复使用,口服避孕药（Oral Contraceptive，OC）,醋酸环丙孕激素制剂（CPA）,达英-35治疗多毛时CPA与雌激素配伍成OC用于高雄激素血症及多毛症，同时有避孕作用疗程660个月副反应少应用最广,口服避孕药治疗PCOS的作用点,循环中LH水平,垂体LH合成 ,循环SHBG ,保护子宫内膜,卵巢缩小,循环中雄激素 ,高雄激素体征 ,雄烯二酮，睾酮，DHA, DHAS ,卵巢、肾上腺P450 17
20、，17-20裂介酶 ,EE作用,外周竞争受体,达英35 （环丙孕酮）,游离睾酮 游离E2 ,口服避孕药,炔雌醇,孕激素,适应证无高雄激素临床表现无高雄激素血症无胰岛素抵抗无排卵上述四条需同时满足以周期性撤退性出血改善宫内膜状态,孕激素,优点恢复规律月经保护子宫内膜减少子宫内膜癌的发生费用较低缺点内分泌状况无改善代谢状况无改善多囊卵巢本身无改善高雄激素状况无改善,月经周期后半期，每月1014天安宫黄体酮MPA 6mg/日，或微粉化孕酮（琪宁）200mg/日，或地屈孕酮1020mg/日,孕激素使用方法,激素药物对月经的调整,黄体酮撤退性出血 +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-
21、+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+- +-+- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 雌孕激素联合疗法（短效避孕药）+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28,P,下列3条中符合2条(1) 稀发排卵或无排卵；(2)
22、 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；(3) 卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10ml；,生活方式调整肥胖患者减轻体重可以减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗，改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果控制饮食；运动； 戒烟、戒酒,排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤、外源性雄激素排除其他无排卵病因：卵巢早衰、中枢性闭经和高泌乳素血症,有生育要求患者的治疗,无生育要求患者的治疗,促排卵治疗一线促排卵治疗：克罗米芬 用法：从自然月经或撤退（黄体酮20mg，每日1次，肌注3天）出血的第5天开始，50 m
23、g/日，共5天，如无排卵则每周期增加50 mg/日直至150 mg/日二线促排卵治疗促性腺激素(hMG、HP-FSH和r-FSH)适应症：耐克罗米芬的无排卵不孕患者，已排除其他不孕原因用法：低剂量少量递增的FSH方案和逐渐减少的方案腹腔镜下卵巢打孔术 克罗米芬抵抗；因其他疾病需腹腔镜治疗；随诊条件差、不能做促性腺激素治疗监测；建议选择BMI10miu/ml，游离睾酮高者作为治疗对象。体外受精-胚胎移植(IVF-ET)：以上方法促排卵失败的患者,肥胖、胰岛素抵抗治疗治疗药物：二甲双胍用法：500mg，每日2次或3次，每36个月复诊，如果月经不恢复、仍需加用孕激素调经,基础治疗根据患者具体情况个体化决定高雄激素血症：(目前首选达英-35) 用法：同无生育要求患者胰岛素抵抗：二甲双胍用法：同无生育要求患者,高雄激素血症或高雄临床表现的治疗药物：各种短效口服避孕药，达英-35为首选用法：自然月经或撤退出血的15天开始服用，每日一片，连服21天，至少36个月，可重复使用,月经失调的治疗药物：孕激素和短效避孕药孕激素种类：安宫黄体酮、微粉化孕酮、地屈孕酮用法：月经周期后半期安宫黄体酮6mg/日，或微粉化孕酮200 mg/日，或地屈孕酮1020mg/日，每月10天，至少每两个月撤退出血一次；短效口服避孕药用法同前,诊断多囊卵巢综合征,多囊卵巢综合征诊断和治疗流程,Thank You !,
