1、哮喘的合理用药, 糖皮质激素、茶碱、抗生素、退热镇痛剂、镇静剂在哮喘时的误区2014.10.9 苏州盛锦云,病例介绍：问题： 抗生素的应用（包括退热镇痛剂） 糖皮质激素 茶碱 镇静剂GINA2014：1.无明确细菌感染的喘息不用抗生素 2.5岁者不用LABA 3.P35原文：儿童不用茶碱（静脉） 4.糖皮质激素是治疗哮喘的基石：吸入疗法是治疗哮喘的首 选方案,内容,1.病例介绍及分析2.抗生素的应用：毛支、病毒诱发喘息、喘支、喘肺、哮喘发病机制： 直接损伤 间接损伤 此炎非那炎 早期不合理应用的后果3. 皮质激素： 全身糖皮质激素与局部糖皮质激素的异同，此炎非那炎 全身应用与局部应用的不同 G
2、INA2014年的主张茶碱在治疗,内容,4.茶碱在治疗哮喘中的地位： 历史地位：经典解痉剂 现时地位：抗炎症反应的主要地位 原因：安全窗、效果5.退热剂的应用（见抗生素章节）6.镇静剂的禁用,退热镇痛剂（见抗生素章节）镇痛剂的禁用,病例：朱某某 男 5岁 咳嗽5天，喘3天，加重半天。两岁起反复咳喘至今已无数次。感冒后即咳，随后喘，每年5-6次。反复静滴抗菌素、激素3-7天。能缓解，每年换季加重。端坐呼吸18次/分钟，呼气延长。心率100次/分钟，双肺满布喘鸣音及湿罗音，无青紫。心腹（-）。WBC:7.8X109/L, N 45.2% L:46.4% E:8.4% CRP0.5mg/L诊断：哮喘
3、急性发作合并肺炎。,处理：5%GS500ml+头孢克洛750mg+地塞米松5mg, 静点qdx2d。5%GS100ml+氨茶碱200mg 静点沙丁胺醇300mg吸入强的松5mgX20 2片 bid x3d博利康尼 2.5mgx10片 tid,儿童支气管哮喘治疗中用药方面的几点误区,苏州大学附属儿童医院盛锦云2014.07.05,婴幼儿喘息的病因,Lisa NW. The diagnosis of wheezing in children.Am Fam Physican,2008,8(77):1109-1114,AB-病因以病毒为主：合胞病毒人偏肺病毒鼻病毒付流感病毒（）流感病毒（甲乙）肠道病毒
4、其次为支原体、衣原体,白三烯在气道炎症中扮演重要角色,嗜酸细胞聚集,气道壁肿胀,支气管收缩,粘液分泌增加,13,哮喘的本质-此“炎”非那“炎”,Inflammation非特异性变态反应炎症嗜酸性细胞浸润为主吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗,Infection特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主抗生素抗感染治疗为主,抗炎症反应药物,糖皮质激素抗白三烯受体阻滞剂顺尔宁抗粘附因子阻滞剂开瑞坦肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠抗IgE抗体抗IL5抗体,不合理应用抗菌素的后果,Acetaminophen and /or antibiotic use in early life and the developm
5、ent of childhood allergic diseases-jiu-yao wang .International Journal of Epdiemiology 2013;42:1087-1099,胆碱能神经亢进是哮喘急性发作时平滑肌收缩，气道痉挛的机制之一,粘液分泌过多,嗜酸性细胞,肥大细胞,抗原,Th2 细胞,血管扩张新血管形成,血浆渗出水肿形成,中性粒细胞,粘 液 栓,巨噬细胞/树突状细胞,平滑肌收缩肥大 / 增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,Barnes PJ.Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-44.,气道高反应的根
6、据,动物实验依据实际病例的依据,气道高反应喘息性疾病反复发作的关键,RSV感染引起气道高反应性持续至少21天,南京医科大学学报. 2002;22(5):379-381, 400,研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力,RSV感染豚鼠肺组织M受体数量显著增加,两组相比* P0.01,RSV感染引起气道高反应性持续至少21天,南京医科大学学报. 2002;22(5):379-381, 400,*,*,*,*,*,研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)
7、后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力,RSV感染豚鼠肺组织M受体亲和力显著升高,两组相比* P0.01*P0.05,病例分享：肺功能检查,病例分享：肺功能检查,抗生素的应用： 1. 病毒诱发喘息（毛支、喘支、喘肺、哮喘） 发病机理：直接损伤 间接损伤 2.此炎非那炎 3.肺部闻啰音肺炎要用抗生素 4.早期不合理应用的后果,动物实验及临床病例均证实毛细气管炎气道高反应性持续存在至少21天,糖皮质激素： 1.糖皮质激素与局部糖皮质激素的异同 2.此炎非那炎 3.不同给药途径的不同结
8、果 4.GINA2014的主张（足量吸入能替代/部分替代全身）,27,此“皮”非那“皮”,吸入糖皮质激素BDP：二丙酸倍氯米松BUD：布地奈德FP： 丙酸氟替卡松全身皮质激素地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松；甲基强的松龙；,常用三种吸入型糖皮质激素化学结构 (1),二丙酸倍氯米松Beclomethasonedipropionate,糖皮质激素,H CI,H H,布地奈德 Budesonide,X Y,DCH2OCOC2H5C=O,OCOC2H5,Me,CH2OHC=O,O,O,C,H,C3H7,常用三种吸入型糖皮质激素化学结构 (2),氟替卡松X YFluticasone F Fprop
9、ionate,SCH2FC=O,OCOC2H5,Me,吸入糖皮质激素的特点,受体结合力,药名,大鼠组织,人肺组织,周身用,氢化可的松,0.04,强的松龙,0.5,地塞米松,1,1,吸入用,二丙酸倍氯米松,2.3,0.4,丙酸倍氯米松,15.3,13.5,布地奈德,7.8,9.4,氟替卡松,18,18,人皮肤变白作用,0.13, 0.1,1,600,450,980,1200,31,吸入型糖皮质激素,Pedersen 52(39): 134,期望效果,副作用,效应,剂 量,利：弊比值,吸入激素的疗效与副作用剂量效应曲线,糖皮质激素作用的非基因（非经典）途径,吸入糖皮质激素非基因血管效应机理非经典途
10、径的机理之一,1、Wanner A, Horvath G, Brieva JL,et al.Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):235-8.2、Mendes ES,Pereira A,Danta I,Duncan RC,et al.Eur Respir J. 2003 Jun;21(6):989-93.,非基因血管效应机理：吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合，抑制气道血管平滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白，提高与-肾上腺素受体结合的去甲肾上腺素浓度，导致气道血管平滑肌收缩，从而减少气道血流,毛细血管壁通透性增加大量炎症介质释放,毛细血管平滑肌收缩血管壁通透性恢复,炎症介
11、质,Engel T, et al (1991),55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,布地奈德 1600 g,安慰剂,Time (hours),p=0.001 for areaunder the curve,FEV1 (% predicted normal),单剂量布地奈德迅速改善 FEV1,Nebulized vs IV Salbutamol,Life-threatening hypercapnic Acute Asthma,200,150,100,0,1h,PEF,50,40,0,1h,PaCO2,15,10,1h,0,50,*,*,5,*,Neb Grou
12、p,IV Group,Neb 5mg2IV 0.05mg over 1h,*p0.06 *p0.001,AJRCCM 1994 Salmerou,Clinical Index,*,n=47,GINA：治疗哮喘的方法以吸入为主为什么？快、好、省、副作用小,治疗哮喘最好的方法是吸入,解痉止喘,消炎,37,婴幼儿病毒感染后喘息的规范治疗,吸入激素,持续喘息,3 月,6 月,12 月,间歇喘息,孟鲁司特,Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,毛细支气管炎患儿气道高反应性持续存在,气道高反应性持续存在可能导致再次发作,茶碱： 1.在
13、治疗哮喘中的地位演变 解痉抗炎 2.GINA2014中的指征：抗炎5mg/日缓释茶碱 3.原因：安全窗、效果 4.实用实例,Chapter3.Treating asthma to control symptoms and minimize risk,Page35:Theophylline should not be used in children.,43,儿童成人茶碱半衰期清除率,1/2 CL/Kg/h 成人 6.583.16(3.4-9.6) 0.0540.019儿童 4.31.13(3.25-5.4) 0.0930.023,44,茶 茶 +酮 p,1/2 5.022.12 4.112.2
14、4 0.01CL/Kg/h 0.0570.019 0.070.023 0.05,45,氨(茶碱) 氨(茶碱)+红,1/2 4.31.13 6.021.27CL/Kg/h 0.0930.023 0.0740.019,血清茶碱浓度与疗效、毒性的关系,男 12岁 48kg 150cm哮喘未控制急性加重来院急诊，以往治疗依从性差、不规范R. 18 呼气长, P. 100次/分 N.380 P.120 pre 22%,首先吸入 BIS (1.0mg) 2ml Comb (500ug/300mg) 2.5ml静脉甲基强的松龙 80mg 0.9% NaCl 100ml,20分钟1次 x 2次（或3次）,静脉
15、点滴,吸药前 呼气峰流速PEF：120 （N. 380） 380-120=260 pre为22%吸药后 呼气峰流速PEF上升到180 （N. 380） 380-180=200 pre为42%,25% MgSO4 10ml 5% G.S. 100ml*不允许立即静脉点滴氨茶碱,静脉点滴,氨茶碱,负荷剂量： 4-6mg/kg 缓慢静脉注射维持剂量：以每小时0.5-0.8mg/kg的速率静滴有效、安全的血药浓度范围：6-15mg/L注意事项：1.老人、幼儿、心、肝、肾功能障碍以及甲亢病人慎用2.甲氰咪胍、大环内脂类和氟喹诺酮类药物等对其清除率的 影响3.茶碱与糖皮质激素合用有协同作用，但茶碱与2受体
16、激动剂联用时可能增加心律失常和对心肌的损害,按负荷量给氨茶碱:5mg/kg （一周内未使用过茶碱药物者）2.5-3mg/kg（问不清是否使用过茶碱药物者） 体重：用茶碱时要按标准体重计算10岁男孩标准体重为12 x 2+8=32kg + SD=38KG 不能按现有48kg计算5mg x 38kg=190mg（未使用茶碱药物）3mg x 38kg=114mg（不明确是否使用过） 5% G.S. 100ml 氨茶碱（190mg110mg）,静脉点滴,按维持量给氨茶碱:0.6mg x 38kg x23小时=386.4mg5% G.S. 500ml氨茶碱 400mg,6-7滴/分,病例：朱某某 男 5
17、岁 咳嗽5天，喘3天，加重半天。两岁起反复咳喘至今已无数次。感冒后即咳，随后喘，每年5-6次。反复静滴抗菌素、激素3-7天。能缓解，每年换季加重。端坐呼吸18次/分钟，呼气延长。心率100次/分钟，双肺满布喘鸣音及湿罗音，无青紫。心腹（-）。WBC:7.8X109/L, N 45.2% L:46.4% E:8.4% CRP0.5mg/L诊断：哮喘急性发作合并肺炎。,处理：5%GS500ml+头孢克洛750mg+地塞米松5mg, 静点qdx2d。5%GS100ml+氨茶碱200mg 静点沙丁胺醇300mg吸入强的松5mgX20 2片 bid x3d博利康尼 2.5mgx10片 tid,任重道远,
