1、胰岛素起始治疗选择及后续调整,胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生,2型糖尿病的治疗与胰岛细胞功能衰竭,Beta细胞数量,时间 (年),诊断,生活方式改善,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础餐时胰岛素,预混胰岛素,或,正常空腹血糖的维持,空腹血糖,肝葡萄糖生成,脑组织、内脏（大部分非胰岛素依赖）,胰高糖素，FFA升高,胰岛素高血糖,正常餐后血糖的维持,餐后血糖,骨骼肌、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝糖原合成,胰岛素,高血糖,抑制胰高糖素,葡萄糖的吸收HGP抑制,空腹高血糖的形成,空腹血糖,肝葡萄糖生成,脑组织、内脏（非胰岛素依赖）,胰高糖素，FFA升高,胰岛素的作用,空腹高血糖,糖尿病空腹血
2、糖升高的因素,肝（肾）葡萄糖生成增多脑组织等利用不变（非胰岛素依赖）原因和机制肝对胰岛素的抵抗脂肪组织胰岛素抵抗导致FFA升高基础胰岛素分泌不足胰高糖素的升高（不恰当）,餐后高血糖的形成,餐后血糖,骨骼肌、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝糖原合成减少,胰岛素水平下降,抑制胰高糖素不足,葡萄糖的吸收变化HGP抑制不全,糖尿病餐后血糖升高的因素,饮食葡萄糖吸收不变非胰岛素依赖组织（脑）利用不变肝葡萄糖生成未明显抑制肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少原因和机制胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷）肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗胰高糖素的不恰当升高空腹血糖升高（“水涨船高”）,正常人血糖调节模式,血糖,胰岛素,
3、胰高糖素,无糖尿病,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,12,“轻度”2型糖尿病血糖调节模式,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,轻度2型糖尿病,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,13,“严重”2型糖尿病血糖调节模式,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,“轻度”2型糖尿病,“严重”2型糖尿病,14,胰岛素和胰高糖素的相互作用维持血糖在正常水平范围,
4、b细胞功能的下降的两个阶段,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,时期A,时期B,2012 ADA/EASD胰岛素起始治疗方案,较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c7%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物每日3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,或,或,或,胰岛素治疗路径,新诊断2型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径,胰岛素的使用时机,长期胰岛素治疗？,正常胰岛素分泌与血糖的关系,21,
5、理想的胰岛素替代策略,2003年Monnier发表的里程碑研究：HbA1c与总体血糖水平相关,研究纳入了290例饮食治疗或口服降糖药物（OAD，包括二甲双胍、格列本脲单用或两者联用）治疗，而未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM患者，检测其8:00、11:00、14:00和17:00的血糖水平，计算了受试者白天FPG和PPG对总体血糖的贡献,Diabetes Care 26:881885, 2003,2013年不同降糖手段对心血管事件获益的结果总结,Gerstein HC.Circulation. 2013 Aug 20;128(8):777-9.,Heart2D研究：比较餐时和空腹血糖治疗对2
6、型糖尿病患者血糖控制和心血管结局的影响,HEART2D是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿病患者心血管结局的影响。主要目的是两种胰岛素治疗方案对首次出现心血管事件的时间差异，这两种方案是分别针对餐后血糖和针对空腹和餐间血糖的胰岛素治疗方案。,共1,115患者进行随机化,PRANDIAL组557例，采用三餐前给予赖脯胰岛素，餐后2小时血糖控制目标为7.5 mmol/l以下,BASAL组 558例，给予NPH 一天二次或甘精胰岛素一天一次，空腹血糖控制目标是6.7 mmol/l以下,随机后患者平均随访时间是963天 (范围11,687 天),主要结局是心血管死亡
7、、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）,Diabetes Care 32:381386, 2009,Heart2D研究：餐时治疗组餐后血糖控制更好，但HbA1c控制无显著差异,Diabetes Care 32:381386, 2009,PRANDIAL组和BASAL group组平均A1C也没有区别 (7. 70.1 vs. 7.80.1%; P0.4),PRANDIAL组平均餐后血糖(7.8 vs. 8.6 mmol/l; P0.01)和餐后2小时血糖的波动(0.1 vs. 1.3 mmol/l; P0.001)均小于BASAL组。而BASAL组平均空腹血糖
8、较低(7.0 vs. 8.1 mmol/l; P0.001),两种治疗方案心血管事件发生的危险相似,主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）Risks of first combined adjudicated primary cardiovascularevents in thePRANDIAL(n174, 31.2%) and BASAL (n181, 32.4%) groups were similar (HR 0.98 95% CI 0.81.21).,Diabetes Care 32:381386, 2009,胰岛素治疗方案的选择？
9、,基础胰岛素？餐时胰岛素？基础与餐时胰岛素？（预混胰岛素）,历年来不断有研究比较基础和预混胰岛素的优劣,2005年,2005年,2009年,2009年,2013年,2005年INITIATE研究,2005年LAPTOP研究,2009年4-T研究,2009年DURABLE研究,2013年All-to-Target研究,基础胰岛素和预混胰岛素疗效相似,DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICSVolume 13, Supplement 1, 2011,:治疗方案更具有优势；=，治疗方案相当,* progress to more intensive insulin regi
10、men only if clinically necessary stop sulphonylurea if taken,血糖目标: HbA1c 6.5%,4-T研究：为期3年比较三种胰岛素治疗方案的疗效和安全性,Rury R. Holman, M.B., N Engl J Med 2009;361:1736-47.,4-T 研究：1年时HbA1c达标的比例,17 %,41.7 %,23.9 %,48.7 %,8.1 %,27.8 %,0,20,40,60,80,HbA1c %,HbA1c 7,0 %,HbA1c 6,5 %,100,Holman RR et al (N Engl J Med
11、2007;357:1716),Biphasic Insulin (N=235),Prandial Insulin (N=239),Basal Insulin (N=234),Biphasic Insulin (N=235),Prandial Insulin (N=239),Basal Insulin (N=234),*,*,4 - T,试验设计,入选标准,排除标准,18岁2型DM 12 个月HbA1c 7-10%二甲双胍& SU,胰岛素使用TZD Cr 1.47 mg/dL 不稳定心绞痛, MI, CHF,1年时主要终点：HbA1c,Holman et al. N Engl J Med 200
12、7;357:1716-30.,3年时主要终点：HbA1c,67.7%+午餐前门冬胰岛素,73.6%+基础胰岛素,81.6%+三餐前门冬胰岛素,4-T研究：与基线相比3年时各项指标变化,图：HbA1c、FPG、PPG和体重及低血糖发生率3年时与基线相比的变化值,N Engl J Med 2009;361:1736-47.,4-T研究：第1年和第3年的结果比较,图：在第1年和第3年时HbA1c、低血糖和体重变化,31.9%,44.7%,43.2%,17 %,8.1 %,23.9 %,启动并强化LM75/25方案不劣于G+L方案的研究(Paradigm 研究),Diabet.Med.29,e263-
13、e272,Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究：研究设计,PARADIGM研究：LM25组 vs G+L组 HbA1c改善相似,HbA1c下降,Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究终点：两组患者HbA1c达标率无差异,HbA1c达标率,Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究：两种方案低血糖发生率相似,Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272,1Diabetes Care 2003;26(11)
14、:3080-6; 265th ADA(2005,Meneghini)10-LB; 3Diabetes Care 2005;28(2):254-9; 4Lancet 2008;371(9618):1073-84; 5Diabetologia 2006;49(3):442-51; 6Diabetes care 2005;28(2):260-5; 7Diabetes Care2007;30(6):1364-9.,TTT1,2003,40022,2005,LAPTOP3,2005,APOLLO4,2005,LANMET5,2006,INSIGHT6,2006,INITIATE7,2007,HbA1C
15、(%),基础胰岛素控制空腹血糖的HbA1c达标率,A1C 7,门冬胰岛素30 Bid + 二甲双胍(met )和/或 噻唑烷二酮(TZD),1个月,甘精+1针谷赖 + met 或 TZD,3-6个月,3个月,3个月,A1c 7,A1c 7,目前OAD方案,甘精胰岛素 + 1针谷赖胰岛素 + met 和/或 TZD,(加用谷赖胰岛素，如果A1c没有好转),甘精胰岛素+ 2种口服药,572名 2型糖尿病患者确诊2年以上30-80岁 2-3种OADs过去1年中使用胰岛素7.5%随机分组期：A1c7% BMI45 kg/m2,TTT 空腹与餐前血糖 100 mg/dl A1c 6.5%,甘精胰岛素+
16、2种口服药,甘精+2针谷赖 + met 或 TZD,甘精+3针谷赖 + met 或 TZD,研究终点：1.观察60周时A1c7%患者的比例2.观察60周时A1c较基线的变化情况,停用SU，其它OADs继续应用,基础-追加方案的A1c降低幅度大于预混胰岛素,Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print,P0.01,P=0.06,基础-追加方案的A1c达标率高于预混胰岛素,Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. E
17、pub ahead of print,P0.05,P0.01,P0.025,P0.05,44,基础-追加方案的低血糖发生率低于预混胰岛素,Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print,低血糖事件/年,何种胰岛素起始治疗方案最好？,没有肯定答案！,胰岛素使用的利与弊,益处长期控制血糖保护B细胞功能？不利因素低血糖（不受血糖调控）体重增加（高胰岛素化，低血糖）周围组织的相对高胰岛素血症肿瘤？,外源和内源性胰岛素的区别,胰岛素是导致急诊就诊和入院最常见的内分泌科药物,估计入院例数百分比,华法令,胰岛素,口服抗血小板药物,口服降糖药,阿片类药物,抗生素,地高辛,抗肿瘤药物,抗肾上腺素能药物,肾素-血管紧张素抑制剂,镇静或安眠药物,利尿剂,抗惊厥药物,估计入院例数,Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:21,有效性,方便性,安全性,糖尿病治疗方案平衡选择,HbA1c,小结,选择合适的时机使用胰岛素：初始短期治疗和口服药物疗效欠佳之后。目前没有所谓最佳胰岛素治疗方案：补充基础或预混胰岛素是常用方法。胰岛素治疗也需要关注其副作用,未知世界的探索,
