1、糖尿病与心血管危险,胆固醇管理新概念和高危患者他汀类药物治疗,糖尿病，心血管危险和降低风险的策略,糖尿病和代谢综合症在中国非常普遍糖尿病，胰岛素抵抗和代谢综合症是重要的冠心病危险因素低HDL在糖尿病的CVD风险中具有重要的作用2型糖尿病处于一种炎症反应增强的状态 强化降脂能够减轻糖尿病患者的风险最重要的是锁定高危(二级预防)患者,不断增加的中心性肥胖 =日益严重的糖尿病,亚洲的糖尿病正在快速增加,糖尿病患者人数 (000),来源: IDF 2005,0,10000,20000,30000,40000,50000,60000,70000,80000,澳大利亚,中国,印尼,日本,韩国,马来西亚,菲
2、律宾,新加坡,台湾,泰国,印度,IDF代谢综合症的定义,腹部肥胖+2或更多其他指标：TG升高 1.7 mmol/L (150 mg/dL) 和/或 低水平HDL-C 130/85 mmHg) 或需要采取相应的治疗高血糖 (FPG 5.6 mmol/L (100 mg/dL)或IGT或确诊为2型糖尿病)。 欧洲人种(94 cm 男；80 cm 女)； 南亚 & 中国人 (90 cm 男； 80 cm 女),IDF 2006,男性,0,10,30,40,50,发病率 (%),1331455,20,代谢综合症(IDF标准)在中国的老年人群中非常普遍,60,He Y et al, JACC 37; 2
3、006,女性,总体,60-69 岁,70 岁,60-69 岁,70 岁,2,334,1,391,943,代谢综合症(IDF)预示了在中国人群中CVD的流行趋势,发病率 (%),He Y et al, JACC 37; 2006,N=111 新发2型糖尿病患者平均年龄64.3岁不伴有冠状动脉病变风险因子(无PVD, H/T,血脂异常, M/A,等),运动心电图分析,冠状动脉造影,14 CAD (13%),19例阳性(17.1%),92例阴性(82.9%),5例阴性(4%),冠状动脉病变在不伴有危险因素的新发2型糖尿病患者中较为常见,Forengo P, et al. Diabetic Med 2
4、3; 2006,高胰岛素水平的非糖尿病个体中，主要CHD事件的风险,Q =五分位法分组摘自Pyrl M et al Circulation 1998;98:398-404.,年,0,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,Log-rank:总体, p=0.001Q5 vs. Q1, p0.001,Q1,Q2,Q3,Q4,Q5,未发生主要CHD事件的比例,糖尿病和微量蛋白尿预示了2或3支冠状动脉病变的发病情况,患者（%）,Sukhija R, et al, Am J Cardiol 98; 2006,血糖异常预示了微量蛋白尿和冠状动脉病变,Sukhija R, et al,
5、Am J Cardiol 98; 2006,糖尿病导致动脉粥样硬化的可能机制,摘自Chait A, Bierman EL. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664.,血凝过快PAI1,血脂异常,高血压,动脉硬化,胰岛素抵抗/高胰岛素血症,炎症反应,高血糖/糖基化,血小板异常,氧化应激,内皮功能障碍,已确定的糖尿病患者相对非糖尿病患者的心血管疾病风险因子,+ = 对比非糖尿病患者有中度上升 + = 对比非糖尿病患者有显著上升 = 对比非糖尿病患者无差异HDL = 高密度脂蛋白
6、; LDL = 低密度脂蛋白; apo B =载脂蛋白B,风险因子1型2型血脂异常高甘油三酯血症+HDL下降+小而密的LDL+apo B上升+高血压+高胰岛素血症/胰岛素抵抗+中心性肥胖+动脉硬化家族史 +吸烟,摘自 Chait A, Bierman EL. In Joslins Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664.,HDL-C抑制动脉粥样硬化,粘附分子,单核细胞,内膜,血管腔,内皮,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,经修饰的LDL-C,HDL-C促进胆固醇的排出,HDL-C抑制LDL
7、-C的氧化,HDL-C抑制粘附分子的表达,糖尿病对Apo AI调控的胆固醇逆向转运的影响,Apo A-I =载脂蛋白A-I; C =胆固醇; CE =胆固醇酯; SR-BI =清道夫受体B-1; CETP =胆固醇酯转移蛋白; ABCA1 = ATP-结合盒A1; PL =磷脂酶; LDLR = 低密度脂蛋白受体摘自 Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. New York, McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Tall AR Eur Heart J 1998;19(s
8、uppl A):A31-A35.,LCAT,SILHOUETTE研究：40mg或80mg辛伐他汀能够改善糖尿病血脂异常,Miller.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.20(7):1087-1094,安慰剂,辛伐他汀 40mg/天,辛伐他汀 80mg/天,由基线的百分比变化( SE),HDL-C,LDL-C和TG的变化每天用安慰剂、40mg或80mg辛伐他汀进行治疗，6周后HDL-C,LDL-C和TG由基线的百分比变化修正值,4S研究显示辛伐他汀对血脂异常的糖尿病患者有效,血脂异常= 高LDL; 低HDL; 高甘油三酯.,CV事件发生率 (%),33,3
9、7.5,24.2,35.5,血脂异常+ 糖尿病 +,血脂异常+ 糖尿病-,血脂异常- 糖尿病+,血脂异常- 糖尿病-,40,188,197,218,192,1782,1794,n,18.1,37.5,23.4,25.9,19.0,0,10,20,30,40,50,安慰剂,辛伐他汀,Ballantyne CM. Circulation. 2001;140:3046-3051.,在升高HDL水平方面，辛伐他汀比阿托伐他汀更有效,0,2,4,6,8,10,12,20,40,80,20,40,80,阿托伐他汀,辛伐他汀,由基线的平均变化%,n=154,n=156,n=165,n=162,n=158,n
10、=163,4.8,4.4,2.1,6.0,5.2,6.8,剂量 (mg),Jones PH et al Am J Cardiol 92; 2003,大剂量阿托伐他汀降低HDL-C的机理,阿托伐他汀,肝脏ApoA1产生增加2倍,肝脏ApoA1降解增加3倍,HDL-C,ApoA1,Briand et al.Europe journal of clinical investigation.2006,36,224-230,在高剂量时缺少HDL升高机制 用高剂量阿托伐他汀治疗高剂量ApoA1(动力学测定)的狗,糖尿病和代谢综合症是炎症反应增强的状态,CRP = C反应蛋白摘自 Ridker PM et
11、al N Engl J Med 2002;347:1557-1565.,根据ATP III指南的定义，CRP可以在所有的LDL水平改善风险预测,相对风险,4.1(160),3.4(3.0,高敏C反应蛋白(mg/L),LDL-C mmol/L (mg/dl),0,1,2,3,CRP值随代谢综合症的症状数增加而上升,Festa et al. Circulation 102:42-7, 2000.,高水平的炎性蛋白预示了2型糖尿病,P=0.001,P=0.001,P=0.06,Festa A et al. Diabetes 51:1131-1137, 2002.,5年糖尿病发病率(%),炎性蛋白四分
12、位法分组,经他汀类药物治疗后C-反应蛋白水平下降 (n=22),Jialal et al. Circulation. 2001;103:1933-1935.,Hs-CRP (mg/L),6,5,4,3,2,1,0,基线,普伐他汀(40 mg/d),辛伐他汀(20 mg/d),阿托伐他汀(10 mg/d),*,*,*,* 对比基线值 P.025,-25,Miller.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.20(7):1087-1094,-21%,-16%,辛伐他汀在血脂异常的糖尿病患者中对CRP的效果：SILHOUETTE研究,CRP的变化(%),-20,-1
13、5,-10,-5,0,40mg,80mg,辛伐他汀剂量,-50,-40,-30,-20,-10,0,从基线的下降幅度%,炎症反应标志物,-47.5,-16.0,LpPLA2,CRP,辛伐他汀在2型糖尿病患者中可以降低炎症反应标志物,-34.5,-24.8,N=100 2型糖尿病患者辛伐他汀20mg治疗12周,Muhlestein JB, et al. JACC 48; 2006,基线2mg/L,基线2mg/L,基线320ng/ml,基线320ng/ml,辛伐他汀能够降低糖尿病患者的PAI-1和凝血酶原片段1&2的水平,N=28辛伐他汀20mg/day,Ludwig S et al, Diab
14、Res. Clin. Pract 70; 2005,周,降脂治疗能够预防糖尿病患者的CVD风险,降脂治疗(包括糖尿病患者)一级预防的临床试验,* 根据病史 糖尿病患者的前瞻性临床试验; 其他均为亚组研究 平均30 mg/d 1或2型糖尿病,在不同的临床试验中，主要终点事件发生率有所不同,糖尿病CHD二级预防的临床试验,*在4D和VA-HIT研究中包括卒中根据病史根据病史或血糖126 mg/dL, 1或2型糖尿病| 血管影像学研究,在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚组分析,阿托伐他汀10mg,安慰剂,CARDS研究设计：阿托伐他汀与安慰剂对糖尿病患者的疗效,安慰剂,2838例糖尿病患者无既往
15、CVD,CARDS：10mg阿托伐他汀在糖尿病患者中能够降低任何CVD终点的发生率,相对风险下降= 32% (95% CI 15-45) p=0.001,年,306,287,663,621,1040,992,1337,1275,1372,1334,Atorva,安慰剂,1428,1410,安慰剂189例事件,阿托伐他汀134例事件,累积风险 (%),0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,4.75,ASPEN：在NIDDM中阿托伐他汀预防终点事件的研究,2型糖尿病男性和女性年龄4075岁无既往MI:LDL-C 4.1 mmol/L在所有的调查中TG 6.8 mmol/L既往MI:LDL-
16、C 3.6 mmol/L and在所有的调查中TG 80 mg/dL (2.1 mmol/L) 190 mg/dL (4.9 mmol/L)甘油三酯 1000 mg/dL (11.8 mmol/L),阿托伐他汀 20 mg安慰剂,1255例患者,安慰剂,4D研究：NIDDM中透析患者心血管终点的测定 研究设计,P = 0.03,NS,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,LDL-C,非致死性MI,CHD死亡,卒中,冠状动脉,事件,脑血管,事件,Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:238-48.,%变化,(致死性卒中 103%* P =
17、 0.04),基线 LDL-C 121 mg/dL,NS,*相对风险降低,8%*,18%*,12%*,4D研究：心血管事件,MRC/BHF心脏保护研究,一项关于糖尿病患者真正具有里程碑意义的研究所有早先的他汀类临床试验: 2006例糖尿病患者HPS: 5963例糖尿病患者,辛伐他汀,40 mg/天,对比,安慰剂,Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,辛伐他汀对首发主要心血管事件的影疗效所有患者和糖尿病患者,25.2,19.8,0,10,20,30,所有患者*,5年中发生主要心血管事件的患者(%
18、),2585例患者有事件发生,*其中患者包括：CHD, 非冠状动脉的闭塞性病变, 糖尿病, 或需要治疗的高血压 摘自Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,风险下降24%(p0.0001),2033例患者有事件发生,25.1,20.2,糖尿病患者,748例患者有事件发生,风险下降 22%(p0.0001),601例患者有事件发生,n=10,267,n=10,269,n
19、=2985,n=2978,辛伐他汀对糖尿病患者的疗效主要冠状动脉事件，卒中和血运重建,0,10,15,主要冠状动脉事件,卒中,血运重建,5年内患者的事件发生率(%),n=2985,n=2978,n=2985,n=2978,n=2985,n=2978,*p0.0001; *p0.01; *p=0.02摘自Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,12.6,6.5,9.4,5.0,风险下降27%*,风险下降24%*,10.4,8.7,风险下降17%*,安慰剂辛伐他汀,5,辛伐他汀对糖尿病患者的疗效采取
20、或未采取理想的血糖控制,0,10,20,30,未达到理想的血糖控制(HbA1C 7.0%),达到理想的血糖控制(HbA1C 7.0%),n=1355,n=1334,n=1595,n=1610,27.5,22.6,22.6,18.3,风险下降21%(p=0.002),风险下降21%(p=0.002),5年内患者主要心血管事件发生率(%),摘自Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,辛伐他汀：糖尿病期间的主要心血管事件,辛伐他汀,安慰剂,比值比 & 95% CI,他汀类较好,安慰剂较好,时间(年),
21、(10269),(10267),6,203,247,(18.9%),(23.0%),6 13,201,241,(20.8%),(25.6%),13,197,259,(21.0%),(26.7%),无糖尿病,1432,1837,(19.6%),(25.2%),所有患者,2033,2585,(19.8%),(25.2%),24% SE 3,下降,(2P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,9,5,%,C,I,基线特征,287,378,111,185,660,512,0,.,4,0,.,6,0,.,8,1,.,0,1,.,2,1,.,4,HPS：在糖尿病和代谢综合症中降低
22、风险,无糖尿病/无代谢综合症,糖尿病,代谢综合症不伴有糖尿病,25%,40%,22%,心血管事件,风险比和,他汀类较好,他汀类较差,他汀类,安慰剂,安全性,HPS中超过20,000例患者 40 mg辛伐他汀的安全性与安慰剂相当,0,2,4,6,8,患者 (%),10,辛伐他汀(n=10,269),4.8%,安慰剂(n=10,267),5.1%,100,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,因任何不良事件而中止,在HPS中使用40mg辛伐他汀超过5年，非心血管死亡率没有明显上升,HPS collab
23、orative group. BMC Medicine 3; 2005,研究年数,总体,辛伐他汀较好,安慰剂较好,(辛伐他汀:安慰剂),死亡率比值& 95% CI,非心血管死亡率,死亡人数/总人数(%),辛伐他汀,安慰剂,辛伐他汀：有基线至4年后血肌酐浓度的变化（umol/l SE）,基线疾病,他汀类,安慰剂,差异,糖尿病,10.7 0.5,12.9 0.7,2.2 0.9,无糖尿病,5.7 0.3,7.4 0.4,1.7 0.4,所有患者,7.1 0.2,8.9 0.3,1.8 0.4,2P0.00001,治疗高危患者仍然非常重要，尤其是对那些伴有既往心血管疾病的患者,即使胆固醇水平“正常”
24、,HPS：辛伐他汀对基线LDL疗效的影响,9,5,%,C,I,(,1,0,2,6,9,),(,1,0,2,6,7,),L,D,L,(,mmol,/l),100mg/dl,2.6,2,8,5,3,6,0,2.63.4,6,7,0,8,8,1,3.4,1,0,8,7,1,3,6,5,所有患者,2,0,4,2,2,6,0,6,(,1,9,.,9,%,),(,2,5,.,4,%,),2,4,%,S,E,2,.,6,(,2,P, 50 女性甘油三酯 1.7mmol/L (150mg/dL),对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗： 由Steno 2临床试验获得的经验,160例高危2型糖尿病和微量蛋白尿
25、患者随机分组:强化控制:血糖BP 血脂给予所有患者Aspirin或者常规的干预治疗,糖基化血红蛋白 6.5%,患者平均7.8年达到强化治疗目标 (%),胆固醇 175 mg/dl(4.5 mmol/l),甘油三酯 150 mg/dl(1.7 mmol/l),收缩压 130 mmHg,舒张压 80 mmHg,p = 0.06,p 0.001,p = 0.19,p = 0.001,p = 0.21,摘自Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.,Steno-2：控制危险因素,Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.,*主要复合终点:心血管疾病致死, 非致死性MI, CABG, 经皮冠状动脉介入治疗,非致死性卒中,外周动脉粥样硬化病变施行切断术或其他外科手术,n常规组 807270635950444213强化组 807874716663615919,Steno-2：对大血管并发症的治疗效果,结 论,糖尿病是一个重要的冠状动脉危险因素，且常见有无症状的冠状动脉病变糖尿病和CVD患者应该接受强化治疗辛伐他汀在一级和二级预防中都非常有效辛伐他汀不仅降低LDL，同时可以升高HDL，并对炎性反应标志物的也有良好的疗效40mg辛伐他汀具有优越的长期安全性对糖尿病患者的所有危险因素进行治疗是非常重要的,
