1、耐药环境下社区呼吸道感染抗菌药物的合理应用,瓦塔和蒸汽机,美国国家科学院医学委员会第一任主席 Dr. Walsh McDermott,20世纪抗菌药物的诞生如同18世纪瓦塔发明蒸汽机一样，意义重大,Infectious Diseases Society of America(IDSA).Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397S428.,应用抗菌药物能够降低患者死亡率,Infectious Diseases Society of America(IDSA).Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S39
2、7S428.,应用抗菌药物能够显著降低患者死亡率，最高可达75%,抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生,抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，导致恶性循环,马小军。中国医学论坛报。2011.4.14,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),在全球范围内，“ESKAPE(“逃亡”)”耐药已成
3、为导致患者发病及死亡的重要原因,Pena et al. Antimocrob Agents Chemother.1998;42:53-8,头孢菌素用量与产ESBL菌株的产生具有密切的相关性,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性高,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,多重耐药菌（MDR）感染显著增加患者死亡率,患者百分比(%),Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR
4、铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响,P=0.003,PMIC药物浓度高于MIC的时间和AUCMIC,主要参数AUC/MIC,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC) 24小时用药时曲线下面积(AUC24)与最小抑菌浓度(MIC)的比值. Cmax/MIC 24小时用药时曲线下面积(AUC24)与最小抑菌浓度(MIC)的比值,汪复主编。实用抗感染治疗学。2005年版。,时间依赖性抗菌药物,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版Dominguez Mc et al. J Antimicrob Chemother.2001;47(4):391,每68h给药1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间使
5、24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间(TMIC) 至少达到40-50%,血清药物浓度为MIC值的4-5倍时，杀菌作用即处于饱和状态增加剂量不能改善疗效,血液浓度(mg/L),1,10,0,24,12,时间(h),MIC,T MIC,亚MIC浓度,PAE,时间依赖性抗菌药物使用原则,该类药物的使用原则是缩短用药间隔时间，每次足量，多次给药才能达到有效杀死细菌，减少耐药性产生,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版梁建敏。医学信息.2009;22(2):7-9,如：克林霉素和头孢菌素类每日1次的给药方法明显不符合该类药物的药代动力学规律，不符合用药原则,浓度依赖性抗菌药物使用原则,该类药物呈浓度依
6、赖性，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC24小时用药时曲线下面积(AUC24)与最小抑菌浓度(MIC) 的比值、Cmax/MIC血药浓度峰值(Cmax)与MIC的比值 呈正相关,Cmax/MIC比率达8-10时细菌清除率可达90%以上,王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,多次给药血清浓度不会低于前次给药的峰峰浓度,该类药物的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法,根据氟喹诺酮类药物的PK/PD特征，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax血药浓度峰值和AUC0-24 24小时用药时
7、曲线下面积莫西沙星一天一次，给药方便，确保疗效目前国内左氧氟沙星采用400mg/日的剂量对肺炎链球菌及G-杆菌均不能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行IDSA美国感染性疾病协会(2007版)CAP社区获得性肺炎将左氧氟沙星剂量提升至750mg，仍作为治疗CAP的一线药物之一,Mandell LA et al. Clinical Infectious Diseases. 2007;44:S27-44,莫西沙星对左氧耐药菌株仍然有效,左氧氟沙星以parC为首要靶点，筛选出parC突变菌株莫西沙星以gyrA为首要靶点，同时作用于gyrA和parC pa
8、rC突变株对拜复乐MIC99（99%的菌株被抑制的MIC）浓度影响不大*,王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,* parC是接种于左氧氟沙星琼脂中，突变窗筛选出。parC菌株对左氧氟沙星的MIC99高达1.7。对左氧氟沙星的耐药性增加。然而，对莫西沙星的MIC99值差异不大，故拜复乐仍对耐左氧氟沙星的parC菌株保持敏感。,莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌株仍然有效,临床疗效,安全性,抗菌作用,抗菌药物,病原体,患者,感染,耐药性,抵抗力,1,2,3,合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论,了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物抗菌作用PK/PD参考指南推荐，拜复乐
9、治疗CAP有绝对优势兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性,抗菌药物三角理论,杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。,权威指南的意义,由多学科专家基于循证医学原则共同制定充分考虑病原体构成与耐药性变迁各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异卫生经济学减缓耐药上升趋势、保留后备药物经常更新弥补药品说明书适应症的时间、立场、比较对象局限性,经验性治疗选择最强效药物能减少耐药；选药抗菌谱应针对社区呼吸道感染的常见病原菌，耐药菌株和非典型病原体，而很少影响正常菌群；抗生素选择应根据当地耐药情况；PK/PD是选择药物的重要参数，以使药物迅速杀菌，优化治疗结果；合理的抗菌治疗应防止耐药率的增
10、加或新出现耐药,呼吸道感染适当的初始经验治疗遵循以下原则：,Infect Dise Special Report 2003.6.20-21,社区呼吸道感染患者，指南主要推荐-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、呼吸喹诺酮类,我国社区呼吸道感染常用抗菌药物种类,中华医学会呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.,CAP概述,社区获得性肺炎(CAP)指社区环境中机体受微生物感染而发生的肺炎包括在社区感染，尚在潜伏期，因其他原因住院后而发病的肺炎威胁人类健康的感染性疾病之一，引起临床广泛关注,中国CAP流行病学调查结果,2003.12-2004.11我国社区获得性肺炎
11、患者病原体检测结果1,N=126,N=63,N=56,N=40,N=62,刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.,阳性率(%),一项自2003年2004年我国7个城市12个研究中心，对665例CAP患者病原体监测结果，其中610例同时进行 细菌与非典型病原体检测; 195例细菌培养阳性患者中有62例合并非典型病原体感染,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,耐药率(%),N=214,N=564,N=410,王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,临床诊断依据,新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛发热肺
12、实变体征和(或)湿性啰音WBC10x109L或4x109L,伴或不伴核左移胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液,以上14项中任何一项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、 肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等,可建立临床诊断,氟喹诺酮在各国CAP指南中的地位始终如一,入住ICU的患者：基础治疗方案同住院患者；如怀疑患者存在铜绿假单胞菌感染时，应选用具有抗铜绿假单胞菌抗菌活性的药物 ，如环丙沙星IDSA:美国感染性疾病协会,拜复乐广泛覆盖CAP常见致病菌,通常临床有效或敏感菌超过60；缺乏临床试验或3060敏感菌；临床无效或敏
13、感菌少于30,Gllbert DN 主编，热病2007年第37版.65-70页,拜复乐有效减少耐药菌株的产生,耐药率(%),张秀珍等.中国感染与化疗杂志.2007;7(3):164-168,PSSP：青霉素敏感肺炎链球菌 PISP：青霉素中介肺炎链球菌 PRSP：青霉素耐药肺炎链球菌,拜复乐治疗CAP疗效卓越,临床有效率,百分比(%),241/258,239/280,P=0.004,Finch R et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1746-54,一项随机、双盲、对照性临床研究，评价口服莫西沙星与口服阿莫西林单用、口服克拉霉素单用或两者联合
14、使用治疗628例CAP患者的疗效及安全性的结果,指南推荐拜复乐初始治疗CAP全面覆盖CAP常见致病菌减少耐药菌株产生的抗菌药临床疗效卓越,临床疗效,安全性,抗菌作用,抗菌药物,病原体,患者,感染,耐药性,抵抗力,1,2,3,合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论,了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物抗菌作用PK/PD参考说明书适应症及指南推荐兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性,抗菌药物三角理论,杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,各类抗菌药物对特殊人群用药的影响(1),汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社
15、。2005年第1版,各类抗菌药物对特殊人群用药的影响(2),考虑用药安全性，避免不合理使用,大环内酯类,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,对于轻中度肾功能不全患者使用无需调整剂量，但肝功能不全患者在使用过程中需要调整剂量,具有肾毒性，肾功能减退患者以及儿童等均需要调整给药剂量,左氧氟沙星肾功能减退患者在使用过程中需要调整给药剂量，莫西沙星对于轻中度肝功能损伤以及肾功能减退患者均不需要调整剂量,CAP常用抗菌药物DDD用量（限定日剂量（defined daily dose，DDD）分析,2011年WHO抗菌药物DDD值,莫西沙星治疗CAP可缩短住院时间，降低治疗费用，节约医疗资源,Steven Simoens et al. Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(10):1735-1744.,对照组：阿莫西林克拉维酸,小 结,抗菌药物不合理使用现象导致耐药菌的出现及蔓延，给临床治疗带来极大的挑战合理应用抗菌药物需关注药理基础理论，需要熟悉药物特点，掌握其抗菌作用特点以及PK、PD特点，参考指南，并考虑患者用药安全性，制定正确合理的治疗方案呼吸喹诺酮类抗菌谱广，在抗菌活性、药代药动学以及安全性方面均能较好满足社区呼吸道感染的治疗需要,谢谢！,
