1、大肠癌防治.立足历史 展望未来,复旦大学 肿瘤医院蔡三军 教授,P-XLD-2017.03-085 Valid Until 2019.03,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,恶性肿瘤和大肠癌发病率变化,世界大肠癌生存率现状（WHO2005）,North-America 61%Japan 57%Austrlian/New zeland 54%West E.U./North E.U. 46%Latin America 45%Middle East 37%South Asia 36%China 32%E
2、ast E.U. 30%,全球大肠癌5年生存情况,上海市大肠癌五年观察和相对生存率变化,- 1972-1976 2002-2006- OS RS 观察 相对-结肠 27.2 30.3% 48.84 70.50%直肠 25.8 28.6% 51.65 71.31%-,上海市疾控中心 2016,上海与欧美国家大肠癌 相对生存率 比较,- 年代 国家 结肠癌RS 直肠癌RS-2000-2007 丹麦 53.6 54.62000-2007 芬兰 61.2 60.12000-2007 冰岛 62.0 73.22000-2007 挪威 59.2 62.52000-2007 瑞典 61.1 60.82000
3、-2007 英格兰 51.3 53.72003-2009 美国 65.4 67.72002-2006 上海 70.5 71.3- 目前上海地区结直肠癌的5年RS已达到发达国家水平,我们面临的现状,恶性肿瘤发病率持续上升大肠癌的发病率持续上升大肠癌的死亡率持续高位大肠癌的生存率差距极大,大肠癌的发生途径,正常粘膜上皮,增生/息肉,腺 瘤,早期癌,5-10 年,进展癌,2-5 年,级预防,级预防,级预防,美国结直肠癌发病、死亡率下降,死亡率下降,5年生存率上升,1975-2006年美国9地区标化死亡率和5年生存率变化情况 数据来自SEER,发病率下降,美国CRC发病与死亡下降可能原因,级预防-生活
4、方式的改变-35%级预防-结直肠癌筛查-53% 2006年 美国50-75岁人群中已有 60.8%至少参加过一次筛查级预防-更好的治疗-12% 更好的药物+规范多学科治疗,减少大肠癌发病、提高生存率-级预防,改变生活方式 减少高蛋白高脂肪、精细饮食 减少腌炸、烟熏食物 增加蔬菜、水果、粗粮 减少吸烟、过量饮酒 加强运动、减少肥胖 适当应用钙、硒、阿司匹林？ 积极治疗癌前病变、-减少大肠癌发生,减少大肠癌发病、提高生存率-级预防,积极宣传肠癌临床表现-及时就诊积极开展筛查普查-早期发现-最重要手段积极规范治疗大肠癌-较佳疗效,减少大肠癌发病、提高生存率- 级预防,规范的执行治疗前诊断规范的进行治
5、疗计划设计规范的进行多学科、个体化治疗 规范的进行治疗后随访规范化社会心理关爱,国外大肠癌筛查历史,国内大肠癌筛查历史,结直肠癌-手术发展,结直肠癌-器械发展,操作平台,吻合器械,凝切设备,结直肠癌-理念发展,1877,2016,治疗目的的转变,根治消除肿瘤,生活质量提高,功能 保持,根治性切除肿瘤,大肠外科手术治疗模式的转变,大肠癌外科治疗展望,外科治疗的终极手术全系膜+D3手术外科手术需要个体化确定切除范围微创和快速康复是外科的二个方向外科治疗仍然是最重要的治疗手段外科进一步提高疗效的幅度不大治疗需要向多学科综合治疗发展,结直肠癌治疗药物发展史,Heidelberger首次合成FU及类似药
6、物,1957,拓扑异构酶抑制剂-伊立替康治疗获批,第三代铂类-奥沙利铂获批治疗mCRC,1996,2004,FDA批准卡培他滨治疗mCRC及辅助治疗,2005,抗EGFR单抗-西妥昔单抗成为mCRC第一个批准的靶向治疗药物,抗血管生成-贝伐珠单抗获得批准用于mCRC治疗,另一抗EGFR单抗-帕妥木单抗批准治疗mCRC,2006,抗血管生成-阿柏西普批准二线治疗mCRC,2012,口服TKI瑞格非尼批准末线治疗mCRC,2013,抗VEGFR2单抗-雷莫卢单抗批准二线治疗mCRC,2014,TAS-102批准末线治疗mCRC,2015,结直肠癌辅助化疗的演变,荟萃分析显示辅助化疗有改善OS趋势,
7、1957-1988,NSABP C-01： MOF辅助化疗方案证实OS获益,NSABP C-03及IMPACT研究：LV生化调节5-FU，增强后者疗效,1993,1998,INT 0035研究显示5-FU联合左旋咪唑优于MOF,INT 0089+NCCTG研究,1999,2004,2005,2007,2011,1990,NSABP C-04：5-FU/LV 优于5-FU/LV/左旋咪唑，左旋咪唑不必须,6个月和12个月辅助化疗等效；高剂量和低剂量LV等效，但前者毒性更大,MOSAIC研究证实：FOLFOX方案联合辅助治疗优于5-FU/LV,CALGB 89803，PETACC-3及ACCORD
8、02三项RCT研究均证实含伊立替康辅助治疗失败,NSABP C-07：奥沙利铂联合推注5-FU优于Roswell Park 方案,X-ACT研究：卡培他滨单药不劣于Mayo clinic方案,2007-09,2012-14,AVANT及NSABP-C08研究：贝伐珠单抗辅助治疗无获益,INT 0147及PETACC-8研究：西妥昔单抗辅助治疗无获益,转移性结直肠癌治疗方案演变,FULV治疗mCRCOS:12-15个月,1957-1990s,含伊立替康的FOLFIRI/IFL方案OS：15-18个月,Avf2107g研究：IFL+贝伐珠单抗OS:20.3个月，首次超过20个月,2004,2007
9、,N9741研究证实FOLFOX方案OS：19.5个月,意大利GONO研究显示FOLFOXIRI三药联合OS：22.6个月,2008,2011,2013,2014,2015,2000,OPUS及CRYSTAL研究显示西妥昔单抗联合化疗优于单用化疗,NO16966研究显示贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案优于单用化疗,PRIME研究显示帕妥木单抗联合FOLFOX方案OS：23.9个月,FIRE3研究首次证实KRAS wt患者OS：28.7个月30个月,PRIME研究回顾性分析显示全RAS野生型患者OS达28.3个月,H2H比较BEV及CET的CALGB80405研究证实KRAS野生型患者OS近30个月
10、,TRIBE研究亚组分析显示BEV+FOLFOXIRI对BRAF mt患者获得19个月OS,KEYNOTE-016研究发现MSI-H的mCRC患者对PD-1抑制剂疗效显著,结直肠内科治疗现状和展望,结直肠药物的发展进入瓶颈期 化疗药物有效性难以进一步提高，且无疗效预测标记物 靶向药物治疗、免疫相关药物治疗 结直肠癌分子分型较为复杂，临床指导价值不强 根据分子分型及预后预测的药物应用和选择刚开始,1990s术后化放疗获益Norway研究Mayo/NCCTGNSABP-R02,2001术前放疗优于单纯手术瑞典研究 荷兰研究,2005术前放疗化放疗优于术后化放疗德国CAO/ARO/AIO-94 CR
11、 07,2006术前同步化放疗优于术前放疗EORTC 22921 FFCD 9203,2010-2015术前化放疗奥沙利铂价值被质疑ACCORD/ STAR-01/ NSABP R-04CAO/ARO/AIO-04PETACC-6,当前继续探索最佳的治疗策略FORWARCCinClareOpera,进展期直肠癌的放化疗演进,局部晚期直肠癌推荐治疗模式,同步放化疗Fu based,T3/T4，Any NAny T，N+,TME手术,辅助化疗5FU/LV,FOLFOX，,NCCN及ESMO指南推荐6个月围手术期辅助治疗,目前治疗模式的局限性：同步放化疗后完全缓解率低（pCR 10%-25%）远处转
12、移为治疗失败的主要原因（30-35%）。约50%的患者不能按计划完成6个月围手术期辅助治疗,Chemotherapy Research and Practice Volume 2011, Article ID 839742, 12 pages,进展期直肠癌的发展方向,优效性方向-提高新辅助阶段剂量强度 增加放疗剂量、增加同期化疗强度辅助化疗前移，延长手术间隔非劣效方向-下调剂量强度 化放疗放疗、化放疗化疗、静脉给药口服给药治疗价值的发展 从降低复发、增加保肛 向 非手术治疗、TRG指导的辅助化疗发展,Gastroenterology 2010 138(6):20592072,散发型大肠癌的三大
13、发生途径,遗传性与散发性MSI表型大肠癌的发生机制,Annu Rev Pathol, 2011,6479-507,Nature 2012; 487(7407): 330337Virchows Arch 2016; 469:125134,大肠癌的分子分型演变：从TCGA分型到CMS分型,左、右半结肠癌的差异：从分子分型到疗效及预后,复旦大学肿瘤医院大肠癌五年生存率,大肠癌诊治的发展,现代外科手术治疗18世纪下半叶1990年以前外科治疗快速发展，独领风骚-探索性诊疗-经验性诊疗2000以后临床研究、循证医学发展-产生指南规范性诊疗多学科介入大肠癌诊治-多学科诊治应运而生多因素影响治疗决策-个体化治疗多组学、生物统计发展-产生了精准医疗,大肠癌的发展方向,战略层面（长期的重大意义）积极开展病因发病机制研究积极开展一级、二级预防以预后预测为基础的个体化治疗 战术层面（现实的直接临床意义） 积极推广规范化诊疗 积极推广多学科综合诊治,谢谢Thanks,
