1、变应性鼻炎的诊疗进展,主要内容,变应性鼻炎的流行病学现况变应性鼻炎机制研究进展变应性鼻炎治疗研究进展,ISAAC study, Lancet 2006,变应性鼻炎及哮喘的发病率,变应性鼻炎及哮喘的发病率变化趋势,Number of centers with changes (increase 1 SE, decrease 1 SE and little change 1 SE) by region,Lancet 2006; 368: 73343,目前AR流行病学调查中存在问题,AR诊断标准不统一 仅通过问卷（ISAAC） 问卷+局部检查 问卷+变应原检查 问卷+局部检查+变应原检查,国内AR流
2、行病学调查研究,国内11城市AR自报率调查,国内11城市AR自报率调查,基本情况及鼻炎发病率,武汉36岁儿童AR流行病学调查,结果2-发病率,变应性鼻炎机制研究进展,Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2008 Mar;8(3):218-30,变应原-APC细胞作用及T细胞分化,Akdis CA, Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulato
3、ry T cells.J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):735-46,经典的Th1Th2细胞学说,变应原与APC细胞作用，在不同因素的诱导下，APC细胞促使Th0细胞向Th1或Th2方向发展Th1细胞在转录因子T-bet调控作用下，促使细胞分泌Th1型细胞因子（IFN-r, TNF）参与后继炎症反应Th2细胞在转录因子GATA-3调控作用下，促使细胞分泌Th2型细胞因子（IL-4，5，13等）参与后继炎症反应,APC与TH0作用，促其向TH1或TH2的分化,APC,TH0,TH1,TH2,通过T-bet调控,通过GATA-3调控,Treg细胞,调节
4、T细胞(regulatory T cell)是一群具有负调节机体免疫反应的淋巴细胞，通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过渡损伤机体的重要作用经典分类方法： 自然存在(CD4+CD25+) 诱导产生(Tr1:以分泌为IL-10为特征) (Th3: 以分泌TGF-b为特征),Treg细胞功能,Akdis CA, Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells.J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):735-46,Th1
5、7细胞,Th17细胞作为一个不同于Th1、Th2的细胞亚群，已经被证实在自身免疫病、感染等疾病中发挥重要的作用Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等细胞因子发挥效应功能已有研究证实，Th17在变应性疾病如哮喘中亦存在过度表达,Th2型细胞因子，最终可诱导B细胞产生IgE。IgE与皮肤及粘膜中的肥大细胞及嗜碱粒细胞结合。当变应原再次进入时，可与粘膜中的肥大细胞及嗜碱粒细胞表面的特异性IgE结合，从而启动后继的变应性炎症反应。,局部效应细胞募集及炎症反应的启动,Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies
6、 for allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2008 Mar;8(3):218-30,局部变应性炎症的启动和进行,早发相反应,迟发相反应,组胺白三烯前列腺素化学因子细胞因子,促进血管内皮及粘膜上皮细胞产生ICAM-1，VCAM-1，使淋巴细胞及炎症效应细胞向局部募集,促使到达局部的炎症细胞活化，并产生相应的效应功能,变应性鼻炎的治疗进展,变应原避免经典的治疗药物变应原特异性免疫治疗新的治疗药物研究进展,变应原避免,对室内尘螨进行避免，目前的研究表明在对变应性鼻炎的症状改善上无任何效果。但对哮喘的症状有一定的改善作用。2007年新版的ARIA指南已不再将变
7、应原避免作为普适性措施，而仅对某些严格推荐的患者适用,2003;349:237,Bed covers in persistent allergic rhinitis,Terreehorst et al. N Engl J Med. 2003;349:237,Terreehorst et al. N Engl J Med. 2003;349:237,2004;351:1068-80,937 subjects randomized,469 assigned to environmental intervention,468 assigned to control,444 included in Y
8、ear 2 analyses,407 included inYear 2 analyses,425 included in Year 1 analyses,414 included inYear 2 analyses,Adapted from Morgan WJ et al. New Engl J Med 2004;351:1068-80,Environmental intervention in urban US children with asthma,Morgan WJ et al. New Engl J Med 2004;351:1068-80,Environmental interv
9、ention in urban US children with asthma,The difference between treatment arms wasstatistically significant (p0.001) in bothphases of the study,Modified from van Cauwenberge P Allergy 2000;55:116-134,经典药物治疗,B-lymphocyte:IgG4 and IgE production (via IL- 6 and IL-10),Antigen,IgE,Antigen,Nasal epitheliu
10、m,Mast cell,Macrophage,IL- 6,IL- 6, IL- 8,adhesion moleculeexpression: P-, E -selectin, VCAM-1 Induces rolling,Endothelium,T-lymphocyte:IFN-g and IL- 4release acc. tophenotype,reduction of tight junction protein ZO-1, induction ofICAM-1,Histamine,抗组胺药作用机制,Simons E. N Engl J Med 2004; Adapted from Le
11、urs et al,激素类药物作用机制,Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2008 Mar;8(3):218-30,Inflammatory Cells (mast cells, eosinophils),Sensory Nerves(C fibers),CysLTs,Edema,BloodVessel,Decreased Mucus Transport,EosinophilInflux,Cationic Protein Release,Epithelial-C
12、ell Damage,Contraction and Proliferation,Increased MucusSecretion,Airway Epithelium,Curr Med Res Opin 2007;23:721,白三烯受体抑制药物作用机制,特异性免疫治疗,早期作用显著改善过敏症状显著地减少患者的对症用药持续效果脱敏治疗期间持续存在的效果影响过敏症的发病机制长期疗效脱敏治疗终止后仍存在的疗效预防作用防止发生新的过敏和疾病的恶化,WHO Position Paper 1998,Adapted from Robinson DS, J Clin Invest 2004; 114: 13
13、89-97,(-),IFNg,IgG,Th1,Immunotherapy(high dose Ag),(-),TGF-b,IgA,IL-10,IgG4,Treg,Natural exposure (low dose Ag) + IgE,Eosinophil,IL-4,IL-5,IgE,Allergy,APC,Th2,B cell,IL-13,特异性免疫治疗机制,特异性免疫治疗的10年长期观察,Patients included205,Control group102,SIT group103,Continued for 3 years as controls94,Continued for 3
14、 years on SIT97,Follow up at 5 years83,Follow up at 5 years 95,Follow up at 10 years68,Follow up at 10 years 79,Jacobsen et al, Allergy 2007; 62: 943948,Odds-ratio = 2.52(1.3 5.1),Odds-ratio = 2.68(1.3 5.7),Odds-ratio = 2.48(1.2 5.4),10 years (n=117),5 years (n=142),3 years (n=151),PAT study prevent
15、ion of asthma,60,19,40,32,60,15,38,29,48,16,29,24,特异性免疫治疗的10年长期观察,-对哮喘的预防作用,Jacobsen et al, Allergy 2007; 62: 943948,入选对象138 名单一尘螨过敏儿童（5-8岁）75名儿童行尘螨特异性免疫治疗63名儿童作为对照组随访观察3年新的过敏发生率SIT 组 24.6 % (17 out of 69)对照组 66.6 % (36 out of 54),G. B. Pajno, S. Parmiani et al, Clin Exp Allergy 2001; 31: 1392-1397,
16、特异性免疫治疗预防新的过敏产生,Number of monosensitised patients,特异性免疫治疗的客观监测指标,Ipsen et al, JACI 2000; 105: S313 abstract,1. Blocking IgG,earlyresponse,lateresponse,Hamid QA et al, JACI 1997; 99:161,2. Late phase skin response,after allergenchallenge,特异性免疫治疗的客观监测指标,0,2,4,6,0,4000,8000,12000,Apr,May,Jun,Jul,Sep,De
17、c,Feb,Skin LPR (mm2),LPR,p=0.007,Updosing,Maintenance,UK pollen season,Francis J et al, JACI 2008; 121: 1120-1125,特异性免疫治疗的客观监测指标,2. Late phase skin response,0,2,4,6,Apr,May,Jun,Jul,Sep,Dec,Feb,LPR,0,200,400,600,IL-10 (pg/ml),IL-10,p=0.007,p=0.001,Updosing,Maintenance,UK pollen season,Francis J et al
18、, JACI 2008; 121: 1120-1125,特异性免疫治疗的客观监测指标,3. IL-10,新的治疗药物研究,- 由基因泰克和诺华公司研发，已获 美国FDA批准上市 - 用于常规治疗无法控制的严重患者 - 作为特异性免疫治疗时的辅助治疗,1. 抗IgE抗体-Omalizumab,新的治疗药物研究,1. 抗IgE抗体-Omalizumab治疗机制,Placebo, N=136 Omalizumab50mg, N=137 150mg, N=134 300mg. N=129,omalizumab 对季节性变应性鼻炎的治疗,平均每周症状得分,4,13,20,27,3,Aug,10,17,2
19、4,1,Sep,Oct,8,15,22,29,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Casale T, et al. JAMA 2001;286:2956,SQ treatments every 3-4 weeks x 3-4 First dose prior to the pollen season,新的治疗药物研究,2. 重组自身IgE肽段疫苗： 利用该肽段诱导产生针对自身IgE的抗体，从而形成类似Omalizumab的保护作用。目前在对过敏性哮喘的研究中刚进入II期临床试验阶段1。3. Lumiliximab：针对FcRII的抗体，亦可降低游离IgE水平。目前已通过I期临床试验2。,Vernersson, M., Ledin, A. FASEB J. 16, 875877 (2002).2 Poole, J. A., Meng, J. JACI. 116, 780788 (2005).,新的治疗药物研究,4. 针对相应细胞因子的药物,-抗细胞因子抗体（主要针对Th2型细 胞因子如IL-4，5，13等）- 重组细胞因子（主要为Th1型细胞 因子如IFN-r，IL-12）-转录因子抑制剂（主要针对Th2型细 胞转录因子如GATA3，STAT6）,新的治疗药物研究,4. 针对相应细胞因子的药物作用机制,
