1、2013 WCLC 晚期NSCLC 最新治疗进展,内容,化疗新进展晚期NSCLC确诊后：等待观察？立刻化疗？二线EGFR状态野生型/未知患者：化疗？靶向？老年局部晚期患者放疗基础上增加化疗是否有获益？靶向新进展驱动基因指导下的靶向治疗能否延长患者OS？同步放化疗联合靶向治疗能否延长患者OS？靶向新药的探索,对晚期NSCLC“观察并等待”模式的评估,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,研究方法,对加拿大不列颠哥伦比亚省癌症登记进行回顾性分析入组人群为2009年1月1日至12月31日年龄18岁的晚期NSCLC患者相关定义：立即化疗(Immediate Chemot
2、herapy, ICT)： 根据医生建议开始化疗8周观察并等待治疗(Watch and Wait Chemotherapy, WWT)： 据开始化疗的观察时间8周观察并等待-错失治疗(Watch and Wait Missed-Chemo, WWM)：因观察并等待而在死亡前错失化疗机会OS：从诊断到死亡的时间,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,研究结果,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,根据不同治疗策略的生存时间,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,结论：近50%“等待并观察”的患者未能接
3、受后续化疗；错失化疗的患者风险比为2.2， 应尽可能让患者接受立即化疗,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,TFINE,不同剂量多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC后以多西他赛单药维持治疗：TFINE研究设计,中国15家中心、378例(R1)、179例(R2)患者参与,Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.,TFINE：基线特征 (维持治疗阶段),Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.,TFINE：OS (维持治疗阶段),Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.,TFINE：不同临
4、床特征的OS分析,Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.,TFINE：后续治疗,Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.,TFINE：药物基因组学分析,CYP3A5*3C(6986 AG/GG)表型与更差的PFS相关ABCB1:2677GG基因表型的中性粒细胞减少发生率更低两者均与OS无关,Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.,结论：尽管多西他赛60mg/mg2维持治疗较BSC未显著改善OS，但我们的发现提示多西他赛60mg/m2维持治疗具有良好的耐受性，可为某些晚期NSCLC患者带来获益,CTONG 0806
5、,CTONG 0806：比较吉非替尼与培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC的II期研究最终结果,研究背景EGFR突变是EGFR-TKI一线治疗NSCLC最重要的预测生物标志物INTEREST研究中，无论EGFR突变状态如何，化疗与EGFR-TKI的中位PFS和OS均相似，EGFR-TKI被全球指南推荐为二线治疗的选择我们开展这项研究以探索培美曲塞与吉非替尼二线治疗无EGFR突变的晚期非鳞NSCLC患者的疗效 (NCT00891579)这是一项多中心、随机、对照、开放、II期研究,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：研究设计,主要研
6、究终点：无进展生存时间(PFS)次要研究终点4个月无进展生存率和6个月无进展生存率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(采用FACT-L问卷)安全性临床指标与生物标志物(如EGFR/KRAS)之间关系的评价,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,假设：目标样本量计算为150例，依据是假设培美曲塞组的PFS优于吉非替尼组 (3.1个月 vs. 1.8个月)，HR=0.7; =0.5; =0.80,CTONG 0806：PFS (主要终点),Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：次要终点,Zhou Q, et a
7、l. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：OS,培美曲塞组的中位OS有优于吉非替尼组的趋势,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：安全性,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：EGFR突变分析,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：ARMS确认的EGFR野生型患者的生存期 (N=76),Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：直接测序或ARMS检测为EGFR野生型患者的PFS,
8、Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：结论,CTONG 0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者的PFS、DCR显著优于吉非替尼的研究，并且OS也有改善趋势二线治疗应当明确患者的EGFR突变状态以指导治疗决策，ARMS比直接测序更好，因其能更好地定义获益于EGFR-TKI的患者人群对于EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者的二线治疗，优于具有良好的疗效和耐受性，培美曲塞值得推荐,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,MO25.02,老年局部晚期NSCLC患者胸部放疗低剂量卡铂：JCOG0
9、301的数据更新及与JCOG9812两项研究的汇总分析,两组主要终点：OS汇总分析指标：OSPFS缓解率毒性,Xu X, et al. 2013 WCLC MO22.09.,老年局部晚期NSCLC患者胸部放疗低剂量卡铂：JCOG0301的数据更新及与JCOG9812两项研究的汇总分析,Xu X, et al. 2013 WCLC MO22.09.,结论：对于有选择的局部晚期老年NSCLC患者放疗联合低剂量的卡铂化疗安全有效,LCMC,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果原理,肺腺癌具有致癌驱动基因，可作为药物的治疗靶点突变和染色体改变的多重检测已经得到
10、验证，在许多研究中心可获得通过政府科研基金，突变共同体(LCMC)研究者彼此之间的联系日趋频繁制药公司支持为具有致癌驱动基因的患者提供获得药品的途径,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果目的,明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10中已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的能力评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起),Kris MG, et al. 2013 WCLC P
11、L03.07.,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果LCMC 1.0：患者与研究计划,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果致癌驱动基因与靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,LCMC：733个样本，所有10中驱动基因的致癌驱动基因发生率,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,目前与LCMC相关的研究,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,
12、有驱动基因患者的生存期：有 vs. 无靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果结论,LCMC对超过1000例肺腺癌患者的肿瘤进行了基因分型63%的患者存在一种致癌驱动基因28%的患者接受一种靶向药物治疗对于携带驱动基因的患者，接受靶向药物治疗患者的生存期长于未接受靶向治疗的患者致癌驱动基因的出现定义了不同临床病程的患者,Kris MG, et al. 2013
13、 WCLC PL03.07.,LCMC 2.0,16个研究中心，增加了RET, ROS1, PTEN, MET IHC国家肺癌伙伴是行政管理中心迄今入组393例患者(计划入组1000例)目前已启动7项治疗的临床研究，更多正在发展之中所有的治疗研究对各个研究中心开放，由制药企业资助LCMC研究者可选择在其研究中心公开所有相关治疗研究，并且可向研究处于开放状态的其他LCMC会员推荐患者寻找更多的支持以探索更多靶点、获得性耐药和其他肺癌,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,RTOG 0617,研究设计,同步放化疗：卡铂AUC2+紫杉醇45mg/m2*6-7周西妥昔单
14、抗400mg/m2起始随后250mg/m2/w巩固化疗： 卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2*2西妥昔单抗250mg/m2/w,Bradley J, et al. WCLC abstract PL03.05.,主要终点：OS高剂量 vs. 标准剂量RT西妥昔单抗 vs. 无西妥昔单抗,* 所有患者都接受2个周期的巩固化疗,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,新诊断不可切除IIIA/B期NSCLC存在N2/N3疾病的患者如果无法检测到原发肿瘤也可入组无锁骨上或对侧肺门淋巴结肿大ZPS 0/1年龄18岁FEV
15、11.2L/秒或50%的预测值血清肌酐在正常范围或肌酐清除率60ml/min，胆红素在正常值；AST和ALT2.5IULN签署书面知情同意,Bradley J, et al. WCLC abstract PL03.05.,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,主要入组条件,Bradley J, et al. WCLC abstract PL03.05.,患者特征,*分层因素,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,生存结果 (
16、西妥昔单抗),Bradley J, et al. WCLC abstract PL03.05.,西妥昔单抗,PFS (西妥昔单抗),西妥昔单抗,OS (西妥昔单抗),中位随访18.7个月,中位OS23.1 个月 23.5 个月,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,OS研究结果：EGFR与西妥昔单抗交互作用,203个肿瘤(43.7%)可评估EGFR H评分(高200 vs. 低200)多变量COX PH模型：EGFR表达、西妥昔单抗、EGFR&西妥昔单抗交互作用、放疗水平、年龄、组织学、RT技术,Bradle
17、y J, et al. WCLC abstract PL03.05.,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,Bradley J, et al. WCLC abstract PL03.05.,OS研究结果：西妥昔单抗与放疗交互作用,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,西妥昔治疗组3级非血液学毒性高于无西妥昔治疗 70.5% vs 50.7% (P0.001)4-5级不良事件 35.8% vs. 28.2%,Bradley J
18、, et al. WCLC abstract PL03.05.,安全性,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,对于III期不可切除的NSCLC患者，在标准放化疗基础上增加西妥昔单抗后不改善所有人群的OS或PFS西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益可能大于EGFR低表达患者需要在该组人群中进一步开展研究西妥昔单抗增加总体3-5级毒性(85% vs. 69%, P0.0001)和3-5级非血液学毒性(70.5% vs. 50.7%, P0.0001),Bradley J, et al. WCLC abstract
19、 PL03.05.,RTOG 0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究,研究结论,P2.11-024,一项在复治局部晚期或转移性NSCLC中比较厄洛替尼+安慰剂与厄洛替尼+替凡替尼的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究(MARQUEE)的分子亚组分析,主要终点：OSMET检测由统一的中心实验室检测CONFIRM抗体检测前90天内的获取的组织切片,Novello S, et al. 2013 WCLC P2.11-024.,MET高表达的定义：50%以上的肿瘤细胞染色强度为2+或3+,一项在复治局部晚期或转移性NSCLC
20、中比较厄洛替尼+安慰剂与厄洛替尼+替凡替尼的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究(MARQUEE)的分子亚组分析,结论：替凡替尼在MET高表达的患者中显示出了PFS和OS获益，替凡替尼的进一步的研究需选择MET高表达的人群进行,Novello S, et al. 2013 WCLC P2.11-024.,总结,化疗新进展晚期NSCLC确诊后应该立刻化疗对于二线EGFR状态野生型/未知患者可以选择多西他赛为主的化疗对于有选择的局部晚期老年NSCLC患者，放疗联合低剂量的卡铂可以增加获益靶向新进展驱动基因指导下的靶向治疗可以延长携带相应基因患者的OS同步放化疗联合西妥昔单抗未能延长患者OS，只增加了毒性替凡替尼为MET高表达的患者带来了新希望,
