1、Vol. 12 No. 2 157基金项目 : 国家自然科学基金面上项目 ( 81771540) ; 江苏省妇幼保健重点学科 ( FXK201701) ; 江苏省医学创新团队 ( CXTDA2017004)引用本文 : 周文杰 ， 吴洁 绝经激素治疗与女性恶性肿瘤 J 协和医学杂志 ， 2021， 12 ( 2) : 157-162 doi: 1012290/xhyxzz20200285绝经激素治疗与女性恶性肿瘤【摘要 】医学的快速发展显著提高了恶性肿瘤患者的生存率和生 存时间 ， 因此 ， 越来越多的女性恶性肿瘤幸存者将经历自然绝经或由于肿瘤治疗导致 的早发性卵巢功能不全 ( prematu
2、re ovarian insufficiency， POI) 。自然绝经或 POI带来的雌激素水平缺乏 ， 可引起潮热 、出汗 、失眠 、泌尿生殖道萎缩等一系 列症状 ， 远期负面影响包括心血管疾病 、骨质疏松等风险增加 ， 严重影响女性生活质量 。因此 ， 绝经激素治疗 ( menopausal hormone therapy， MHT) 在女性恶性肿瘤幸存者中的应用日益受到关注 。本文将对 MHT 与女性恶性肿瘤的关系及恶性肿瘤幸存者应用 MHT 的利弊进行分析 。【关键词 】女性 ; 恶性肿瘤 ; 绝经激素治疗 ; 获益 ; 风险【中图分类号 】71 【文献标志码 】A 【文章编号 】1
3、674-9081( 2021) 02-0157-06DOI: 10. 12290/xhyxzz. 20200285Menopausal Hormone Therapy and Female CancerZHOU Wen-jie， WU JieDepartment of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Province Hospital， Nanjing 210036， ChinaCorresponding author: WU Jie T
4、el: 86-25-68308648， E-mail: wujiemd126com【Abstract】The rapid development of medicine has improved the survival rate and survival time of womenwith malignant tumors More and more women with malignant tumors are experiencing either natural menopauseor premature ovarian insufficiency ( POI) due to the
5、side effects of tumor therapy Estrogen deficiency causes aseries of perimenopausal symptoms such as hot flashes， sweating， insomnia， and urogenital tract atrophy， aswell as long-term negative risks of cardiovascular disease and osteoporosis， which seriously affect womens qual-ity of life Therefore，
6、the application of menopausal hormone therapy ( MHT) in female malignant tumor survi-vors was increasingly concerned Therefore， we evaluated the benefits and risks of MHT in female malignanttumor survivors in this review【Key words】female; malignant tumor; menopausal hormone therapy; benefit; riskFun
7、ding: National Natural Science Foundation of China ( 81771540) ; Jiangsu Province Maternal and Child Health Project( FXK201701) ; Jiangsu Medical Innovation Team Project ( CXTDA2017004)Med J PUMCH， 2021， 12( 2) : 157162绝 经 激 素 治 疗 ( menopausal hormone therapy，MHT) ， 一般指自然绝经的女性应用激素治疗的方法以缓解绝经症状及低雌激 素带
8、来的远期风险 。2018年中华医学会妇产科学分会绝经学组指出 ， 对于卵巢协 和 医 学 杂 志158 March， 2021功能减退的女性建议尽早启动 MHT 1-2。然而 ， 对于女性恶性肿瘤幸存者能否应用 MHT， 情况要复杂得多 。由于雌激素或孕激素的应用可能会带来肿瘤复发和血栓风险 ， 甚至可能导致潜在相关并发症的医患纠纷 ， 故对大多数医生来说 ， 避免对女性恶性肿瘤幸存者应用 MHT 似乎更安全 。但肿瘤治疗可导致医源性卵巢功能不全 ( 包括手术 、化疗或放疗 ) ， 而肿瘤幸存者亦可存活至自然绝经年龄 ， 由此出现的低雌激素症状及随后带来的骨质疏松和心血管疾病风险增加 ，严重影
9、响了女性的预期寿命 ， 因此近年来女性恶性肿瘤幸存者 MHT 的应用受到关注 。本文将对 MHT 与女性恶性肿瘤的关系及 MHT 在恶性肿瘤幸存者中应用的利弊进行分析 。1 乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 。2002 年妇女健康倡议 ( Womens Health Initiative， WHI) 研究因 MHT 增加了乳腺癌与心血管疾病风险而被终止 3。该研究数据显示 ， 单用雌激素的乳腺癌发病风险 ， 随着随访时间延长而呈降低趋势 ( H= 0. 79，95% CI: 0. 670. 97) 4; 口服和经皮雌激素给药途径之间 ， 乳腺癌的发病风险无差异 5。然而 ， 另有研究显示
10、 ， 单用雌激素治疗也增加乳腺癌发病风险 ，如百万妇女研究中单用雌激素治疗的 H 为 1. 38( 95% CI: 1. 321. 44) ， 护士研究中单用雌激素治疗的 H 为 1. 21 ( 95% CI: 1. 071. 36) 6-7。关于雌孕激素联合治疗对乳腺癌发病风险的影响结果亦不一致 ， 不同雌 /孕激素种类 、用药途径及时间 ， 乳腺癌的发病风险均不同 。WHI 研究结果显示 ，乳腺癌的发病风险随着 MHT 应用时间的延长而增加 ，应用时间达 5 年时 ， 乳腺癌的发病风险超过安慰剂组 ; 应用 11. 3 年时 ， 雌孕激素联合 ( 孕激素为醋酸甲羟孕酮 ) 治疗使乳腺癌的风
11、险升高 ( H= 1. 28，95% CI: 1. 11 1. 45) ; 百万妇女研究 ( H = 1. 96，95% CI: 1. 902. 02) 和护士研究 ( H= 1. 59， 95%CI: 1. 422. 22) 的结果与之相似 6-7。另有研究指出 ， 乳腺癌的发病风险与添加的孕激素种类及孕激素应用的持续时间有关 8， 与合成孕激素相比 ， 微粒化黄体酮或地屈孕酮导致乳腺癌的风险可能更低 9。一项最新研究结果显示 ， 长时间应用 MHT ( 10 年以上 ) 乳腺癌的发病风险增加约 10%30% 10。HABITS 研究为一项随机对照试验 ( randomizedcontrol
12、led trial， CT) ， 对 434 例应用 MHT 的乳腺癌患者随访 2. 1 年 ， 结果显示 MHT 组乳腺癌的复发风险明显升高 ( H=3. 3， 95% CI : 1. 57. 4; MHT组乳腺癌的复发率为 14. 9%， 非 MHT 组的复发率为4. 7%) 11。另一项瑞典的 CT ( 中位随访时间 4. 1年 ) 结果显示 ， 乳腺癌患者应用 MHT 未增加复发风险 ( =0. 82， 95% CI: 0. 351. 9; MHT组的复发率为 5. 9%， 非 MHT 组的复发率为 6. 8%) 12。在对HABITS 的扩展研究中 ， Holmberg 等 135
13、年随访结果发现 ， 应用 MHT 组乳腺癌的复发风险亦明显升高( = 2. 4， 95% CI: 1. 3 4. 2; MHT 组的复发率为17. 6%， 非 MHT 组的复发率为 7. 7%) 。瑞典一项CT 的 10 年随访结果也表明乳腺癌的复发风险升高( H= 1. 3， 95% CI: 0. 9 1. 9; MHT 组的复发率为31. 9%， 非 MHT 组的复发率为 25. 3%) 14， 但差异无统计学意义 。因此 ， 目前乳腺癌是 MHT 的禁忌证 ， 不推荐乳腺癌幸存者系统性应用 MHT。但英国的一项指南指出 ，对于绝经症状严重的乳腺癌患者 ， 在其他治疗无效的情况下 ， 可在
14、乳腺专家团队会诊后应用 MHT 15。2 子宫内膜癌临床上子宫内膜癌分为 型和 型 ， 型子宫内膜癌为雌激素依赖型肿瘤 ， 占子宫内膜癌的 90%，常见于相对较年轻的女性 ， 其发病与子宫内膜受雌激素长期作用而无孕激素拮抗有关 。型子宫内膜癌常见于老年女性 ， 其发病与基因突变有关 ， 而与雌激素无关 。MHT 与子宫内膜癌的发生是否有关 ， 目前证据充分 ， 结论一致 。多个指南明确指出 ， 保留子宫的患者单用雌激素治疗会增加子宫内膜癌的发病风险 ，规范加用孕激素则不增加子宫内膜癌的发病风险 1;MHT 连续联合治疗方案比序贯治疗可更好地保护子宫内膜 ， 雌孕激素序贯方案中孕激素的使用时间不
15、应短于 1014 d; 当使用高剂量雌二醇 ， 或对于体质量指数较大的女性 ， 需更高剂量的孕激素保护子宫内膜 ， 以达到足量 、足疗程应用 16。MHT 不增加子宫内膜癌幸存者的复发风险 ， 已被较多研究证实 。Chapman 等 17研究了 123 例 期及 期子宫内膜癌患者 ， 随访发现 MHT 组的复发率为 3. 2% ( 2/62) ， 非 MHT 组为 9. 8% ( 6/61) ， 两组的无病生存率无明显差异 。2001 年的一项病例对照研究结果显示 ， 应用 MHT ( 单用雌激素或雌激素+孕激素 ) 子宫内膜癌幸存者的复发率显著低于非 MHT组 ( 2. 7%比 14. 7%
16、， P= 0. 006) 18。一项针对 型绝经激素治疗与女性恶性肿瘤Vol. 12 No. 2 159或 型子宫内膜癌的荟萃分析中 ， 单用雌激素与雌激素+孕激素治疗后 ， 随访 42 87 个月得到了相似结果 19-20。另一项研究结果显示 ， 雌激素 +孕激素的MHT 方案对肿瘤复发具有保护作用 ( O = 0. 23，95% CI: 0. 080. 66) ， 而单用雌激素治疗未显示此效应 ( O=0. 35， 95% CI: 0. 062. 10) 20。以上研究表明 ， 早期 型子宫内膜癌 ( 雌激素依赖型 ) 患者术后使用雌激素+孕激素获益明显 ， 复发风险降低 ; 单用雌激素不
17、增加肿瘤的复发风险 ， 且能改善子宫内膜癌幸存者的生存质量 。对于进展期和复发型子宫内膜癌 ， 其安全性有待证实 。对于 型子宫内膜癌 ， 虽然认为其发生与雌激素无关 ， 且雌激素受体低表达 ， 但由于 型子宫内膜癌患者一般发病年龄较大 、恶性程度和复发率均较高 ， 术后是否应用 MHT仍存争议 。子宫内膜癌患者术后开始应用 MHT 的时间目前尚不一致 。由于术后 2 年内是子宫内膜癌复发的高风险时期 ， 有学者认为此段时间应避免应用 MHT; 也有研究提出术后 48 周开始 MHT 并不增加复发和转移风险 21。美国国家综合癌症网络 ( National Com-prehensive Can
18、cer Network， NCCN) 指南指出 ， 应在子宫内膜癌术后 612 个月开始 MHT 22。综上 ， 足量 、足疗程的雌激素+孕激素 MHT 不增加子宫内膜癌风险 ， 对于 型子宫内膜癌早期幸存者应用雌激素+孕激素治疗方案不增加肿瘤复发的风险 。3 宫颈癌宫颈癌为女性最常见的恶性肿瘤 ， 多数为鳞状细胞癌 ， 其发生与人乳头瘤病毒感染有关 ， 为非雌激素依赖型肿瘤 。WHI 的心脏与雌 /孕激素补充治疗研究( heart and estrogen/progestin replacement study， HES)结果显示 ， 应用 MHT 不增加宫颈癌的发病风险 ; 长期队列研究也
19、得出相似结果 ， 因此认为 MHT 与宫颈癌的发生无相关性 1， 23-24。目前关于宫颈癌幸存者应用 MHT 的相关研究报道较少 。Ploch 25研究了 120 例宫颈鳞癌 /期患者 ， 80 例在术后和 /或放疗后应用 MHT， 其肿瘤复发率为 20%， 5 年总生存率为 80%; 而 40 例未用 MHT的复发率为 32%， 5 年总生存率为 65%， 证实 MHT不增加宫颈鳞癌的复发风险 ， 因此 MHT 可应用于宫颈鳞癌手术或放疗后出现卵巢功能衰退者 。另外 ， 宫颈癌中约 10% 20%为宫颈腺癌 26， 其生物学行为类似于子宫内膜癌 ， 在考虑应用 MHT 方案时 ， 可参考子
20、宫内膜癌 。因此 ， 就目前认识来看 ， 宫颈癌幸存者应用MHT 是安全的 ， 但仍需进一步积累更多循证医学证据 。4 卵巢癌卵巢癌病因复杂 ， 其在组织学上分类多种多样 。荟萃分析显示 ， 对于 MHT 方案 ， 长期单用雌激素治疗可能与卵巢癌风险轻度增加相关 ， 但无统计学意义 27。WHI 研究未发现应用 MHT ( 结合雌激素 +醋酸甲羟孕酮 ) 与卵巢癌发病风险存在关联 28。对于因卵巢癌手术导致的医源性卵巢功能不全女性 ， 术后应用 MHT 并不增加卵巢癌的复发风险 ， 且显著提高患者的总体生存率 ， 改善患者生活质量 29。1991 年一项 CT 显示 ， MHT 组患者的无病生
21、存期及总生存率与非 MHT 组比较无显著差异 ， 单雌激素 MHT不增加卵巢癌幸存者的复发风险 ( MHT 组复发率为54. 2%， 非 MHT 组复发率为 62. 1%) 30。另一项多中心研究显示 ， MHT 组患者的总生存率 ( H= 0. 63，95% CI: 0. 440. 90) 及无复发生存率 ( H= 0. 67，95% CI: 0. 470. 97) 均高于非 MHT 组 31; 2016 年一项纳入 1521 例卵巢癌幸存者 ( MHT 组 451 例 ， 非MHT 组 1070 例 ) 的荟萃分析结果显示 ， MHT 组卵巢癌相 关 死 亡 率 更 低 ( H= 0. 6
22、3， 95% CI: 0. 44 0. 90) ， 两组复发率无显著差异 ( O=0. 71， 95% CI:0. 451. 14) 32。一般认为 ， 卵巢生殖细胞肿瘤幸存者应用 MHT不增加其复发风险 33， 但某些肿瘤亚型 ( 如颗粒细胞瘤等 ) 、子宫内膜样癌应慎重选择或尽量避免MHT 34。MHT 在其他更罕见类型卵巢癌中的应用较少 ， 目前缺乏有力证据 。5 其他女性恶性肿瘤其他常见的女性恶性肿瘤包括结 /直肠癌 、肝癌 、肺癌 、血液系统肿瘤 、甲状腺癌 、脑肿瘤等 。5. 1 结 /直肠癌诸多研究一致表明 ， 雌激素可降低结 /直肠癌的发病率和延缓疾病进展 35-36。由于雌激
23、素受体 ( es-trogen receptor， E) - 表现为抗肿瘤作用 ， 故其表达甚至可作为提示结 /直肠癌患者预后较好的标志 37。荟萃分析结果显示 ， MHT 停止 4 年后仍对降协 和 医 学 杂 志160 March， 2021低结 /直肠癌风险有益 。因此 ， 对于结直肠癌治疗后出现绝经相关症状的患者 ， 可应用 MHT。5. 2 肝癌Adami 等 38于 1989 年曾报道 MHT 可降低肝细胞癌风险 。雌激素通过抗氧化和抗炎作用 ， 预防了肝纤维化的发生 ， 并可通过抑制乙型肝炎病毒感染进展 ，降低肝细胞癌的发生 39。一项病例对照研究也证实了 MHT 可降低肝细胞癌
24、的发生率 ， 并提高患者的总生存率 40。5. 3 肺癌MHT 与肺癌的发生风险仍不明确 。在过去几十年中 ， 肺癌一直被认为是雌激素依赖型肿瘤 ， 多项体内外研究证实了雌激素在肺癌中的促肿瘤作用以及E- 和 E- 表达的预后价值 41。目前临床研究结论尚有争议 ， WHI 和一项观察性研究均提示 ， 单用雌激素或雌孕激素连续联合疗法均不增加肺癌的发病率 42-43。但根据目前抗雌激素和芳香化酶抑制剂在肺癌治疗中的应用研究结果 ， 雌激素作为 MHT 的一部分 ， 不建议应用于肺癌患者 。另外 ， 吸烟是肺癌重要的危险因素 ， 吸烟者肺癌的风险增加与雌孕激素联合治疗 10 年存在相关性 1。因
25、此 ， 目前不建议肺癌幸存者应用 MHT。5. 4 血液系统肿瘤血液系统恶性肿瘤包括各类急 /慢性白血病 、淋巴瘤和多发性骨髓瘤 。血液系统肿瘤由于化疗和干细胞移植治疗可导致卵巢功能不全 。已有较多研究证实雌激素对造血细胞有益 44， MHT 可降低绝经后女性发生 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的风险 45， 雌激素通过影响前体 B 细胞的增殖 、分化和存活率 ， 减少局部白细胞介素 -6 的生成 ， 从而改善弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的无病生存率 46。这些研究结果表明 ， 恶性血液系统肿瘤幸存者应用 MHT 可明显改善其更年期症状 ， 且不增加原发疾病的复发率或死亡率 47。因此 ，对于血液系统恶性
26、肿瘤患者 ， MHT 的应用建议至少是中性的 ， 雌激素的补充甚至表现为对这些疾病产生了积极影响 48。5. 5 甲状腺癌甲状腺癌在女性中更常见 。既往流行病学研究并未发现 MHT 与甲状腺癌相关性的有力证据 ， 甚至关于雌 、孕激素受体与甲状腺癌结局之间的关系也存在争议 49。甲状腺癌幸存者通常需接受甲状腺素治疗 ，以抑制促甲状腺激素 、维持亚临床甲状腺功能亢进状态 ， 减少复发风险 。而亚临床甲状腺功能亢进增加了心血管疾病的发生风险以及骨质的流失速度 ， 应用MHT 可抵消这一负面作用 ， 因此甲状腺癌不应作为MHT 的禁忌证 。5. 6 脑肿瘤关于 MHT 对脑肿瘤 ， 特别是脑膜瘤和胶
27、质瘤发病风险的影响尚存争议 ， 但雌 、孕激素可促进脑肿瘤的生长是明确的 。多项研究指出 ， 不同的 MHT 方案和脑肿瘤之间的关系存在差异 。OShea 等 50指出 ，雌 、孕激素和雄激素可刺激脑膜瘤的生长 ; Pines 51研究显示 ， MHT 使脑膜瘤的发病风险增加 30% 80%， 但不增加胶质瘤的发病风险 ; 在一项针对 5079 岁英国女性的大型研究中 ， 单用雌激素 MHT 与脑胶质瘤和脑膜瘤的风险增加有关 52; 2019 年一项多中心回顾性研究表明 ， MHT 可能是脑膜瘤发生和发展的独立危险因素 53。以上研究结果表明 ， 脑部肿瘤尤其是脑膜瘤和胶质瘤 ， 可能对雌 、
28、孕激素敏感 ，可刺激脑部肿瘤的生长和复发 ， 故此类患者应避免应用 MHT。6 小结MHT 与女性恶性肿瘤的关系复杂 ， 目前研究证据有限 ， 肿瘤幸存者应用 MHT 能否获益 ， 可根据现有的体外研究 、临床研究 、荟萃分析及前瞻性随机对照研究证据 ， 并结合肿瘤分期 、分级等进行综合考虑 ， 从而帮助患者确定最好的治疗方案 。作者贡献 : 周文杰负责资料收集 、论文撰写 ; 吴洁负责选题构思 、论文修订 。利益冲突 : 无参 考 文 献 1 中华医学会妇产科学分会绝经学组 中国绝经管理与绝经激素治疗指南 ( 2018) J 协和医学杂志 ， 2018， 9:512-525 1 Menopa
29、use Group， Obstertrics and Gynecology Branch，Chinese Medical Association 2018 Chinese Guideline onMenopause Management and Menopause Hormone Therapy J Xie He Yi Xue Za Zhi， 2018， 9: 512-525 2 中华医学会妇产科学分会绝经学组 早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识 J 中华妇产科杂志 ，2016， 51: 881-886 2 Menopause Group， Obstertrics and Gynecol
30、ogy Branch，Chinese Medical Association 2016 Consensus of hormone绝经激素治疗与女性恶性肿瘤Vol. 12 No. 2 161replacement therapy for premature ovarian insufficiency J Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi， 2016， 51: 881-886 3 ossouw JE， Anderson GL， Prentice L， et al isks andbenefits of estrogen plus progestin in healthy pos
31、tmenopausalwomen: principal results from the Womens Health Initiativerandomized controlled trial J JAMA， 2002， 288:321-333 4 Chlebowski T， ohan TE， Manson JE， et al BreastCancer After Use of Estrogen Plus Progestin and EstrogenAlone: Analyses of Data From 2 Womens Health Initiativeandomized Clinical
32、 Trials J JAMA Oncol， 2015， 1:296-305 5 Crandall CJ， Hovey KM， Andrews C， et al Comparison ofclinical outcomes among users of oral and transdermalestrogen therapy in the Women s Health Initiative Observa-tional Study J Menopause， 2017， 24: 1145-1153 6 Chlebowski T， Hendrix SL， Langer D， et al Influe
33、nce ofestrogen plus progestin on breast cancer and mammography inhealthy postmenopausal women: the Womens Health Initiativerandomized trial J JAMA， 2003， 289: 3243-3253 7 Stahlberg C， Pedersen AT， Andersen ZJ， et al Breastcancer with different prognostic characteristics developing inDanish women usi
34、ng hormone replacement therapy J Br JCancer， 2004， 91: 644-650 8 Kotsopoulos J， Gronwald J， Karlan BY， et al Hormone e-placement Therapy After Oophorectomy and Breast Cancerisk Among BCA1 Mutation Carriers J JAMA Oncol，2018， 4: 1059-1065 9 Stute P， Wildt L， Neulen J The impact of micronized pro-gest
35、erone on breast cancer risk: a systematic review J Climacteric， 2018， 21: 111-122 10 Fait T Menopause hormone therapy: latest developments andclinical practice J Drugs Context， 2019， 8: 212551 11 Holmberg L， Anderson H HABITS ( hormonal replacementtherapy after breast cancer-is it safe?) ， a randomi
36、sed com-parison: trial stopped J Lancet， 2004， 363: 453-455 12 von Schoultz E， utqvist LE Menopausal hormone therapyafter breast cancer: The Stockholm randomized trial J JNatl Cancer Inst， 2005， 97: 533-535 13 Holmberg L， Iversen OE， udenstam CM， et al Increasedrisk of recurrence after hormone repla
37、cement therapy inbreast cancer survivors J J Natl Cancer Inst， 2008， 100:475-482 14 Fahln M， Fornander T， Johansson H， et al Hormone re-placement therapy after breast cancer: 10 years follow up ofthe Stockholm randomised trial J Eur J Cancer， 2013，49: 52-59 15 Marsden J， Marsh M， igg A British Menop
38、ause Societyconsensus statement on the management of estrogendeficiency symptoms， arthralgia and menopause diagnosis inwomen treated for early breast cancer J Post eprodHealth， 2019， 25: 21-32 16 Sjgren LL， Mrch LS， Lkkegaard E Hormone replace-ment therapy and the risk of endometrial cancer: asystem
39、atic review J Maturitas， 2016， 91: 25-35 17 Chapman JA， DiSaia PJ， Osann K， et al Estrogen replacementin surgical stageandendometrial cancer survivors J AmJ Obstet Gynecol， 1996， 175: 1195-1200 18 Suriano KA， McHale M， McLaren CE， et al Estrogen re-placement therapy in endometrial cancer patients: a
40、 matchedcontrol study J Obstet Gynecol， 2001， 97: 555-560 19 Barakat ， Bundy BN， Spirtos NM， et al andomizeddouble-blind trial of estrogen replacement therapy versusplacebo in stageorendometrial cancer: a Gynecologic On-cology group study J J Clin Oncol， 2006， 24: 587-592 20 Shim SH， Lee SJ， Kim SN
41、Effects of hormone replacementtherapy on the rate of recurrence in endometrial cancer survi-vors: a meta-analysis andomized double-blind trial of estro-gen replacement therapy versus placebo in stage or en-dometrial cancer: a Gynecologic Oncology group study J Eur J Cancer， 2014， 50: 1628-1637 21 Ch
42、apman JA， DiSaia PJ， Osann K， et al Estrogen replacementin surgical stageandendometrial cancer survivors J AmJ Obstet Gynecol， 1996， 175: 1195-1200 22 Koh WJ， Abu-ustum N， Bean S， et al Uterine Neoplasms，Version 1 2018， NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology J J Natl Compr Canc Netw， 2018， 16:
43、 170-199 23 Del Carmen MG， ice LW Management of menopausalsymptoms in women with gynecologic cancers J GynecolOncol， 2017， 146: 427-435 24 Jaakkola S， Pukkala E， K Lyytinen H， et al Postmenopa-usal estradiol-progestagen therapy and risk for uterinecervical cancer J Int J Cancer， 2012， 131: E537-E543
44、 25 Ploch E Hormonal replacement therapy in patients after cer-vical cancer treatment J Gynecol Oncol， 1987， 26:169-177 26 Deli T， Orosz M， Jakab A Hormone eplacement Therapyin Cancer Survivors-eview of the Literature J PatholOncol es， 2020， 26: 63-78 27 Collaborative Group On Epidemiological Studie
45、s Of OvarianCancer， Beral V， Gaitskell K， et al Menopausal hormoneuse and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies J Lancet， 2015，385: 1835-1842 28 Manson JE， Chlebowski T， Stefanick ML， et al Meno-pausal hormone therapy and health outcomes during the i
46、n-协 和 医 学 杂 志162 March， 2021tervention and extended poststopping phases of the WomensHealth Initiative randomized trials J JAMA， 2013， 310:1353-1368 29 asmussen ELK， Hannibal CG， Dehlendorff C， et al Par-ity， infertility， oral contraceptives， and hormone replace-ment therapy and the risk of ovarians
47、erous borderlinetumors: A nationwide case-control study J GynecolOncol， 2017， 144: 571-576 30 Guidozzi F， Daponte A Estrogen replacement therapy forovarian carcinoma survivors: A randomized controlled trial J Cancer， 1999， 86: 1013-1018 31 Eeles A， Morden JP， Gore M， et al Adjuvant hormonetherapy ma
48、y improve survival in epithelial ovarian cancer:results of the AHT randomized trial J J Clin Oncol，2015， 33: 4138-4144 32 Pergialiotis V， Pitsouni E， Prodromidou A， et al Hormonetherapy for ovarian cancer survivors: systematic review andmeta-analysis J Menopause， 2016， 23: 335-342 33 Kuhle CL， Kapoo
49、r E， Sood ， et al Menopausal hormonetherapy in cancer survivors: A narrative review of the litera-ture J Maturitas， 2016， 92: 86-96 34 Biglia N， Bounous VE， Sgro LG， et al Treatment of climac-teric symptoms in survivors of gynaecological cancer J Maturitas， 2015， 82: 296-298 35 Lin KJ， Cheung WY， La
50、i JY， et al The effect of estrogenvs combined estrogen-progestogen therapy on the risk ofcolorectal cancer J Int J Cancer， 2012， 130: 419-430 36 Murphy N， Strickler HD， Stanczyk FZ， et al A prospectiveevaluation of endogenous sex hormone levels and colorectalcancer risk in postmenopausal women J J N
