1、性激素及替代治疗策略,性激素合成途径,胆固醇,孕 酮,孕烯醇酮,17OH孕烯醇酮,17-OH孕酮,雄烯二酮,DHEA,雄烯二酮,睾 酮,双氢睾酮,雌酮,雌二醇,性激素替代治疗,雄激素替代治疗来源生理和药理作用种类替代治疗的目的替代治疗的原则治疗方法替代治疗的安全性,雌激素替代治疗来源生理和药理作用种类替代治疗的目的替代治疗的原则治疗方法替代治疗的安全性,雄 激 素,来源睾丸肾上腺皮质主要雄激素睾酮（睾丸）雄烯二酮DHTDHEA、DHEAS,30%白蛋白结合睾酮,2%,68%性激素结合蛋白,游离睾酮,睾丸雄激素合成途径,T 可以在外周转化成雄烯二酮T和雄烯二酮在芳香化酶的作用下在外周转化为雌二醇
2、和雌酮雄烯二酮是男性雌激素的主要来源,6毫克/天,3毫克/天,雄激素的生理作用,对生殖系统的作用 促进胎儿性分化 诱导中枢神经系统-下丘脑的性分化 对生精过程的作用： 促进精子生成 加强支持细胞对FSH反应 男性第二性征的发育男性性功能和性行为,对代谢的作用促进蛋白质合成，抑制分解轻度水、钠潴留作用刺激骨髓的造血功能既加速身体的直线生长速度，也加速骨骺生长中心的成熟和融合对垂体的负反馈作用,雄激素的生理作用,雄激素替代治疗指征,指征：血浆睾酮水平减低，即睾丸功能减退（hypogonadism） 睾酮水平减低的界限值Total Testosterone (TT):11nmol/LFree Tes
3、tosterone(FT):0.25nmol/LBioavailable Testosterone(BioT):5nmol/L J Clin Endocr Metab 1999, 84: 3666.,雄激素替代治疗适应症,原发性睾丸功能减退症先天性曲细精管发育不全 （Klinefelter）综合征 特纳（Turner）综合征 46，XY型单纯性性腺发育不全 先天性无睾症 唯塞托利细胞综合征（Sertoli-cell-only syndrome）继发性睾丸功能减退 柯曼（Kallmann）综合征 垂体瘤下丘脑区肿瘤,雄激素替代治疗的目的是诱发、促进和维持男性第二性征和性功能,“睾酮替代治疗的主要
4、目标是尽可能地使血浆睾酮水平恢复至生理浓度（WHO，1990）”,睾酮替代治疗,Butenandt A.(1931): 首先从尿中分离出睾酮Dauid K, et al(1935):首次从牛睾丸分离出睾酮结晶Butenandt A & Hanish G(1935):化学合成睾酮Hamilton JB(1937):应用睾酮治疗性器官发育不良,口服睾酮制剂,17 甲基睾酮和氟氢甲基睾酮，但17 - 烷化基团同样会引起严重肝毒性，已禁用。十一酸睾酮（口服剂）餐后服促进吸收；由肠淋巴系统吸收口服后达峰时间1-8 h（个体差异），平均4h；峰浓度17-96nmol/L；约10h恢复服药前水平。剂量：12
5、0-240mg/d，维持量40-120mg/d，分次餐后服。,睾酮酯类（肌注制剂）,非脂化睾酮t1/2只有10min，需10-20min注射1次酯化睾酮t1/2延长，延长的程度与脂酸侧链的类型有关。常用的睾酮酯类有十一酸、庚酸和环戊丙酸睾酮酯类的最大缺点是血睾酮超生理浓度（40-80nmol/L），而在第2次注射前又过低。推荐治疗方案：100-200mg，每2周注射一次。睾酮酯混合制剂：丙睾庚酸T （1）加入丙睾使注射第1天血药浓度提高（2）庚睾维持注射后未期的血药浓度,外 用 制 剂,阴囊睾酮贴剂（Testoderm）规格：10mg(40cm2)或15mg(60cm2)释放量：4mg/d或6
6、mg/d， 达峰时间：2-4h用法：早晨剃毛后贴在阴囊皮肤上，1/d,非阴囊睾酮贴剂（Androderm）规格：6.1mg(18.5cm2)或12.2mg(37cm2)释放量： 2.5mg/d或 5mg/d， 用法：睡前贴于躯干或四肢皮肤,睾酮者喱（AndroGel）组成：水酒精性者喱，含T1%（10mg/g）用法：涂布于皮肤（1处或多处）每天1次。,长效注射制剂,皮下睾酮植入丸规格：100mg 200mg 于下腹部两侧或臀部局麻小切口，皮下隧道5-10cm，充填器植入600-1200mg,维持4-6月。吸收率：1.3mg/d/100mg优点：有效时间长而稳定 缺点：创伤性,睾酮微囊 睾酮微囊
7、315mg溶于2.5ml葡萄聚糖中，注射器包装深部肌肉注射，每天释放睾酮3mg,替代治疗的安全性问题,目前所用的睾酮制剂 无明显的肝毒性心血管事件：60%的研究结论是有益，37%无关，3%是危险因素，总评价：睾酮水平降低是危险因素前列腺：和治疗前比较，前列腺增大，但仍在正常大小范围，不影响排尿，没有诱发前列腺癌的证据起始治疗可能发生乳腺增生阴茎异常勃起、唑疮、睡眠呼吸暂停（剂量依赖的）血脂谱没有恶化，有Tch和LDL降低的报告末梢血红细胞计数和血色素轻度增高,替代治疗的安全性问题,禁忌症：已知的前列腺癌患者良性前列腺增生伴排尿困难的患者睡眠呼吸暂停综合征患者红细胞增多症患者,雌 激 素,来源卵
8、巢肾上腺在脂肪、肝脏等外周组织的转换妊娠时的胎盘,卵巢雌激素合成途径,育龄妇女：雌二醇和雌酮绝经后妇女:雌酮E2约40%与SHBG结合，58%与Alb结合，游离部分仅占1%3%。,雌激素的生理功能,排卵：调节卵母细胞的成熟，协同FSH促进卵泡发育，诱导排卵前LH峰的出现，促进排卵输卵管：促进上皮细胞增生及平滑肌的发育及收缩 子宫：促进子宫发育，子宫内膜增生，增强子宫肌的兴奋性，提高子宫肌对催产素的敏感性阴道：使粘膜上皮细胞增生，维持局部内环境的稳定外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积,对生殖器官的作用,雌激素的生理作用,使乳腺腺管增生，乳头、乳晕着色 大量雌激素可抑制乳汁分泌促进第二性征的发
9、育 （体型、脂肪和毛发分布、音调、骨盆）对下丘脑有正负双重反馈调节作用 代谢：促进水钠潴留，HDL合成，蛋白合成 骨骼：促进儿童的长骨生长，加速骨骺闭合 保持骨量心血管改善血脂、抑制动脉硬化. 扩张血管,雌激素替代治疗的指征,特纳综合征 46，XX性腺发育不良两性畸形（社会性别为女性）睾丸女性化综合症 真两性畸形CAH（17羟化酶缺乏）,下丘脑-垂体-卵巢轴的任一异常所引起的低雌激素性卵巢功能不全,IHH或Kallmann综合征空蝶鞍席汉综合征下丘脑和/或垂体占位、炎症 、手术卵巢早衰更年期综合征,雌激素替代治疗的目的,促进女性性征发育，诱导人工月经缓解绝经过渡期及绝经后期症状 保持骨量，预防
10、绝经骨质疏松和骨质疏松性骨折,雌激素替代治疗原则,确认患者有雌激素缺乏的证据后 优先选用天然雌激素制剂 替代目标：青春期及育龄期:血清雌二醇的目标浓度达到中、晚卵泡期水平（150300 pg/ml或410820 pmol/L）绝经后5年内:浓度为早卵泡期水平（4060 pg/ml）65岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量,雌激素替代治疗常用制剂,口服天然制剂：微粉化雌二醇（诺坤复）、戊酸雌二醇（补佳乐、协坤）和普瑞马林（Premarin，倍美力）口服人工合成制剂：尼尔雌醇、己烯雌酚和炔雌醇注射制剂：苯甲酸雌二醇（肌内）和普瑞马林（静脉）,雌激素替代治疗常用制剂,经皮制剂：均为雌二醇制剂雌激
11、素凝胶（Estrogel，爱斯妥凝胶）雌激素皮帖剂（松奇Fem7，欧适可Osclim）经阴道制剂：普瑞马林（倍美力霜）雌三醇制剂（Ovestin，欧维婷）微粉化雌二醇制剂（vagifen，诺坤复）人工合成的普鲁雌烯（Primestriene， 更宝芬）,使用方法,用药途径：一般情况下，口服给药合并肝胆疾病和代谢异常的患者应选用经皮给药以泌尿生殖道萎缩症状为主的患者应选用经阴道给药用药方案：有完整子宫的妇女，必须加用适当剂量和疗程的孕激素青春期和育龄期妇女的雌、孕激素的配伍可选用周期序贯方案根据对月经来潮的要求，绝经后妇女可选用周期或连续序贯方案、周期或连续联合方案,雌激素的剂量,结合型雌激素
12、0.3mg2.5mg/d 雌二醇 0.5mg 2mg /d雌酮 0.3mg2.5mg/d环戊丙酸雌二醇 1mg-5mg /月戊酸雌二醇 10mg-40mg /月 肌注经皮雌激素制剂 12周给药一次 雌二醇适用于糖尿病和高TG的患者,安全性问题,慎用的情况：子宫肌瘤子宫内膜异位症严重高血压、糖尿病、高TG血栓栓塞性疾病及血栓形成倾向者母系乳腺癌家族史，乳腺增生胆囊疾病垂体泌乳素瘤,禁忌症,雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌)原因不明的阴道流血近6个月内有血栓栓塞性疾病史严重肝肾疾病冠心病结缔组织病（如红斑狼疮）,不良反应,乳腺胀痛、腹胀、恶心、呕吐、头痛、体重增加、子宫出血等，常与剂量有关。用药风险与患者的年龄、用药时机、基础健康状况、雌激素的制剂、剂量、给药途径、遗传背景等有关,用药注意事项,特纳（Turner）综合征患者应在骨龄13岁后开始雌激素替代治疗，以免引起骨骺早闭绝经后妇女选用雌激素替代治疗前，应权衡个体利弊并知情同意后再开始应用（在绝经后5年内）每年进行一次临床及实验室检查并对雌激素治疗的利弊进行再权衡后，决定是否继续使用应用长效雌激素制剂（尼尔雌醇）时，应每3个月使用孕激素1012天,Thank you for your attention,
