1、慢性乙型肝炎的治疗,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3. 5-4.0亿，其中亚洲占2/3 ，中国占1/4,25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004,每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位,全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病
2、学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约2000万3000万,中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005,卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况,慢性乙肝,死亡,
3、HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素,HBV DNA水平与肝癌的相关性,慢性乙型肝炎的难治性疾病, 清除完全消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。,慢性乙肝的治疗目标, 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。,如何达到慢乙肝治疗目标,持续病毒抑制可导致：减轻炎症、坏死.、纤维化减少肝功能失代偿减少肝硬化、HCC发生率降低死亡率,持
4、久抑制HBV复制,病毒抑制对肝病进展的影响,通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点,组织学改善,国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物, 干扰素 普通 干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干扰素 (peg-interferon-) 核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韦 ( entecavir,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替诺福韦 ( tenofovir,TDF),美国、欧盟已
5、批淮,干扰素 1991,抗病毒药物的出现,慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展,聚乙二醇干扰素 2005,替比夫定 2006,拉米夫定 1998,阿德福韦 2002,恩替卡韦 2005,替诺福韦 2008,口服抗病毒治疗的“新时代”,治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化,干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较,核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗;疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；HBeAg血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；, 干扰素有免疫调节和抗病毒
6、作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；需要注射给药；适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。,Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007,*p vs 对照,随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围: 1.1 到16.5年),IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后 11年随访结果,核苷(酸)类似物治疗路线图概念,核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。,理想应答 103 拷贝/ml,HBeAg阳性患者A
7、LT2ULN和HBV 103 拷贝/ml,继续单药治疗并进行疗效及耐药监测,HBeAg阴性患者HBV DNA107拷贝/毫升,12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答*,* 应答不理想的患者应首先评估依从性问题,中华传染病杂志 2009；27（4）:255-256,庄辉，翁心华,等. 中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎 的耐药管理,抗病毒耐药的危害及后果,使抗病毒治疗失效；导致肝脏疾病进展；病毒学突破(viral breakthrough)、生化学突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清学逆转及组织学恶化发
8、生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；疗效降低耐药率升高产生多药耐药抗病毒耐药株的传播 ?,Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163,抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。,预防抗病毒药物耐药的方法,抗病毒药的合理应用；使用强效，低耐药的抗病毒药物；定期监测病毒应答；早期病毒应答,快速持续抑制病毒载量至不可测水平；如疗效不佳应及时换药 ；提高患者依从性,避免不规则用药,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693 Richman DD. Antiv
9、ir Res 1996; 29:3133,发生抗病毒药耐药应用挽救治疗(Rescue therapy),早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应用可提高疗效；換用或加用无交叉耐药的抗病毒药；加用优于换用，可降低耐药率。,现有核苷(酸)类似物耐药后挽救治疗方案,Lok ASF 45:507539.,总结, HBV感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是HBV感染的高流行区。危害性极大。慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。控制及预防HBV感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。抗病毒治疗是对慢性乙肝的关键治疗,需要长期、持久和最大限度抑制病毒复制。抗病毒治疗要重视优化和个体化治疗，尚需不断发展和完善，才能持久、有效抑制病毒，提高疗效，达到慢性乙肝的治疗目标。,谢谢！,
