1、中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究温州医科大学附属第二医院 龚裕强,EPIC II （全球重症患者感染横断面流调）数据发现，念珠菌是ICU第三位最常见的病原菌，占到了ICU 感染的17%。念珠菌感染导致的死亡率达35%-80%。近年特别在亚洲地区，非白念感染发生率超过白念，耐药趋势日益严重。 中国也迫切需要自己的多中心念珠菌病流调，来反映中国重症患者念珠菌病发病率，药物敏感性和治疗的概貌。,Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 4:665-670,EPIC II全球ICU感染病原菌分布,JAMA, 2009，302. 21,研究对象：全球75个国家1,
2、265个ICU的14,414名ICU患者研究结果(13796名成人患者)： 总感染率为51%-7087例血培养阳性的4947例中念珠菌占17%-843人，念珠菌为ICU真菌感染的主要菌属,JAMA 2009;302(21):2323-2329,EPIC II 病原菌分布,病例数,最常见的病原菌包括金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、念珠菌、大肠埃希菌、克雷伯,研究目的： -了解我国ICU患者中侵袭性念珠菌感染的流行病学和疾病管理现状 前瞻性多中心观察性研究2009.11-2011.4 （18个月）研究内容： 念珠菌感染发生率、病死率、影响患者预后的因素致病念珠菌构成和体外药敏情况诊断和治疗现状,中国重症
3、患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究-CHINA SCAN,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,入选条件为确诊患者，诊断标准严格统一具有侵袭性念珠菌感染的临床表现；血培养或者组织活检确诊为侵袭性念珠菌感染，剔除所有无法排除污染所致的阳性，如放置引流管的标本、仅导管血培养阳性等大部分标本统一送中心实验室(北京大学真菌和真菌病研究中心)进行检验,中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究-CHINA SCAN,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,患者信息收集全面，要求医生上呈每位病人的病例
4、报告。病例报告中必须包括的信息有：侵袭性念珠菌感染（ICI）高危因素， APACHE2评分，SOFA评分，临床表现，诊断方法和结果，一线抗真菌药物，疗程，选药考虑因素，微生物学结果。,中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究-CHINA SCAN,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,67 ICUs from 63 hospitals in China,China-SCAN 数据给我们什么启示？,念珠菌病发病率 念珠菌分布特点和药敏 起始治疗时机 用药现状 影响念珠菌病预后的因素,结果一：ICI发病率,J Antimicrob Chemo
5、ther 2013; 68: 16601668,在英国，念珠菌血症的发生率是7.4 per 1000 admissions.,在意大利，念珠菌血症的发生率是10.08 per 1000 admissions.曲霉菌感染率是6.31 per 1000 admissions.,A. M. Tortorano et al. Mycoses 55, 7379,J Hosp Infect. 2003 May;54(1):18-24.,讨论其他国家ICI发生率,讨论- ICI发生率低估,由于诊断技术困难，很难得到一个确切的发生率。本研究只纳入确诊患者，不包括临床诊断和拟诊，因此得到的发生率是低于临床ICI
6、实际发生率的。各地医疗中心管理和诊断模式差异也是ICI检出率比想象中低的原因之一。不是所有的标本都送往中心实验室检测。,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,结果一：患者基线特点,年龄：61.520.01 （中位数64.5 范围：1896岁）男性：210例( 68.6%)，女性：96例 ( 31.4%) 入ICU时APACHEII评分：27.217.20入ICU时SOFA评分：11.13.42入ICU到确诊时间：10天（Q1Q3: 421 范围：0330）入ICU48小时后确诊的患者占82%,J Antimicrob Chemother 2013;
7、 68: 16601668,结果一：基础疾病,百分率,J Antimicrob Chemother 2013，68:16601668,结果一：诱病因素-胃肠功能紊乱,N=306 ( 59.2%)，入组前两周已存在,J Antimicrob Chemother 2013; 68:16601668,结果一：诱病因素-插管,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,N=306 ( 91.2%)，入组前两周已存在,百分率,(40.1%),N=244,结果二：致病念珠菌构成,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,百分
8、率,近平滑,热带,北京朝阳医院ICI流调，2006-2011,血液标本,BMC Infect Dis. 2013 Jul 30;13(1):353.,N=259,浙医一附院ICU（2002-2006）: 共208份血培养阳性标本,程旭萍，中国急救医学 2009. 29（1）：13-16,念珠菌血症白念与非白念患者比例：52.7% vs 47.3%,念珠菌感染的流行病学： -不同国家与地区念珠菌分布存在差异,ICU念珠菌血症病原体构成-Sentry,International Journal of Antimicrobial Agents 38 (2011) 6569,结果二：致病念珠菌药敏（c
9、hina-scan）,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,敏感率,6.R. Cisterna, etc Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2012:4 19 7.N:mhackenbrackMicrobiologyAreaCommitteeAntifungalSubcommittees20110611_BostonAgen daItemsMPfaller_New Fungal Breakpoints Table_20110419.doc,a. Fluconazole breakpoints are
10、not available for C. krusei since this species is considered intrinsically resistant to this compound. All strains should be reported as resistant.,常见念珠菌对唑类及棘白菌素类的敏感/耐药折点均有所下调近平滑念珠菌对棘百菌素的耐药折点有所提升光滑念珠菌对米卡芬净的敏感/耐药折点低于卡泊芬净,讨论：CLSI 念珠菌折点变化,BMC Infect Dis. 2013 Jul 30;13(1):353.,讨论非白念增加,本研究发现非白念的发生率已经超过白
11、念。近年有研究报道唑类抗真菌药物的广泛应用可能导致光滑、克柔念珠菌感染比例不断增加1。也有报道某些抗生素的使用也是潜在的因素2。本研究未采用2011CLSI新折点，各药物对念珠菌的新折点有很大变化，如果采用新折点，药敏结果将会有较大的改变。伊曲康唑尚无针对侵袭性念珠菌病的折点，采用的是对粘膜感染的折点，结果显示伊曲康唑对白念、非白念的敏感度都很差。,结果3：治疗情况,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,结果3：治疗起始时间,大多数患者是在确诊后再开始抗真菌治疗。从样本收集到血培养阳性需要3-6天，明确菌种和药敏结果又需要2天。,J Antimic
12、rob Chemother 2013; 68: 16601668,讨论早期治疗提高生存率,早期抗真菌治疗（确诊之前）可以提高念珠菌血症的生存率。从采集样本开始，每延迟12个小时，患者死亡率显著性升高。,ICU念珠菌血症的治疗延迟造成医疗资源的严重浪费,2004年-2007年90例ICU念珠菌感染病例的回顾性研究,Zilberberg MD, et al. BMC Infect Dis. 2010;10:150.,95%24小时,95%不恰当的经验性治疗是由于治疗延迟,不当的经验性治疗延长住院时间、增加医疗成本,治疗延迟定义为具有高危因素的患者症状、体征出现24小时后才开始治疗。,英国对ICU
13、念珠菌病管理的问卷调查,85.9%ICU单位采取经验性抗真菌治疗，76.4%认为有益。,British Journal of Anaesthesia 106 (6): 82731 (2011),发热驱动的抗真菌治疗策略存在争议,ESCMID指南1：不建议对广谱抗生素治疗无效发热的非粒缺成人危重患者（APACHE II16)进行氟康唑经验性治疗。但是，对于严重脓毒血症或感染性休克的患者，经验性抗真菌治疗是合理的。,一项随机，氟康唑安慰剂对照，双盲临床试验（1995-2000）2,1. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 19372. Ann In
14、tern Med 2008;149;8390,结果4：用药现状,起始抗真菌治疗用药方案单药 ：264( 98.5%) ；2药联合 ：4 ( 1.5%) 起始抗真菌治疗用药种类：,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,起始抗真菌治疗方案选择依据：,百分率,结果4：用药现状,讨论 疾病严重程度,60%以上的医生在初始选择用药时会考虑疾病严重程度。本研究人群APACHEII评分：27.217.20。54.6%伴有严重脓毒症，28.1%伴有脓毒性休克。血流动力学不稳定（需使用升压药）或急性一个或多个器官功能衰竭或APACHEII评分16属于重度范畴2。,讨
15、论 指南对念珠菌血症用药推荐,2012 ESCMID 对念珠菌血症用药推荐,-35-,抗真菌治疗时间：中位数：14 天，范围：1104天 调整用药比例：132 例（49.3%），11.6%调整3次以上调整用药的依据：菌检或药敏报告 87.1% 病情发展，治疗效果不佳 48.5%治疗有效，病情改善 15.9%,结果4：调整用药,感染非白念患者更可能调整用药（52.7% vs 30.6%, p=0.002）,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,结果5：预后,死亡：112/306 （36.6% ）部分好转*：193/266 （72.6% ）完全好转*
16、：94/266（35.3%） 无效：73/266（27.4%）从确诊到死亡中位时间：14.5天,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,部分好转* ：ICI相关症状体征改善，影像学表现改善，完全好转* ：ICI所有症状体征消失，影像学表现消失。,结果5：预后ICI患者 vs. ICU患者,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,结果5：预后白念vs. 非白念,* 非白念包括同时感染白念和非白念,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,CID 2004; 39:30
17、917,对1890例念珠菌血流感染的回顾性研究,白念与非白念珠菌血症的临床预后差异- 非白念珠菌感染的粗死亡率相对较高,结果5：预后药物敏感性,#微生物清除定义为原始感染部位培养阴性。* P0.05,死亡危险因素分析,J Antimicrob Chemother 2013; 68: 16601668,讨论影响患者预后因素,念珠菌感染患者较普通ICU患者死亡率更高，住院时间更长，更容易停药或放弃治疗。非白念感染较白念感染患者住院时间更长，更可能发生换药。对初始药物不敏感患者死亡率更高，念珠菌清除率更低，临床表现改善更差。SOFA评分、起始药物敏感性和拔管是念珠菌感染死亡的危险因素。,总结,ICU中ICI患者的死亡率明显高于ICU患者总体死亡率。白念仍是ICI主要致病菌，但非白念比例已超过50%，且非白念的预后更差，更容易换药。目前我国ICU诊断ICI的主要方法是血培养，需提高标本送检意识。治疗时机滞后，60%以上确诊后才开始抗真菌药物治疗血培养阳性后及时尽可能拔出导管。,Thank you,
