1、HACCP、GMP 臭氧灭菌技术培训手册（适用制药、食品、保健品、饮料、化妆品行业）目录一、HACCP 认证与臭氧二、GMP 认证与臭氧 三、臭氧在制药行业的应用领域 四、臭氧知识简介 五、臭氧灭菌原理 六、传统灭菌与臭氧灭菌的比较 七、臭氧灭菌配置方案一、 HACCP 认证与臭氧HACCP 是“Hazard Analysis Critical Control Point“英文缩写，即危害分析和关键控点。HACCP 体系被认为是控制食品安全和风味品质的最好最有效的管理体系。什么是 HACCP 体系？国家标准 GB/T15091-1994食品工业基本术语对 HACCP 的定义为：生产 (加工)安
2、全食品的一种控制手段；对原料、关键生产工序及影响产品安全的人为因素进行分析，确定加工过程中的关键环节，建立、完善监控程序和监控标准，采取规范的纠正措施。国际标准 CAC/RCP-1食品卫生通则 1997 修订 3 版对 HACCP 的定义为：鉴别、评价和控制对食品安全至关重要的危害的一种体系。一、HACCP 的产生与国外发展概况近 30 年来，HACCP 已经成为国际上共同认可和接受的食品安全保证体系，主要是对食品中微生物、化学和物理危害的安全进行控制。近年来政府及消费者对食品安全性的普遍关注和食品传染病的持续发生是 HACCP 体系得到广泛应用动力。 HACCP 发展大致分为两个阶段。1.
3、创立阶段HACCP 系统是 20 世纪 60 年代由美国 Pillsbury 公司 H.Bauman 博士等与宇航局和美国陆军 Natick 研究所共同开发的，主要用于航天食品中。1971 年在美国第一次国家食品保护会议上提出了 HACCP 原理，立即被食品药物管理局(FDA)接受，并决定在低酸罐头食品的 GMP中采用。FDA 于 1974 年公布了将 HCCP 原理引入低酸罐头食品的 GMP。1985 年美国科学院(NAS)就食品法规中 HACCP 有效性发表了评价结果。随后由美国农业部食品安全检验署(FSIS) 、美国陆军 Natick 研究所、食品药物管理局(FDA)、美国海洋渔业局(N
4、MFS)四家政府机关及大学和民间机构的专家组成的美国食品微生物学基准咨询委员会(NACMCF)于 1992 年采纳了食品生产的 HACCP 七原则。1993 年 FAO/WHO 食品法典委员会批准了HACCP 体系应用准则 ，1997 年颁发了新版法典指南HACCP 体系及其应用准则，该指南已被广泛地接受并得到了国际上普遍的采纳，HACCP 概念已被认可为世界范围内生产安全食品准则。2.应用阶段近年来 HACCP 体系已在世界各国得到了广泛的应用和发展。联合国粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)在 80 年代后期就大力推荐，至今不懈。1993 年 6 月食品法典委员会(FAO/WHO C
5、AC)考虑修改食品卫生的一般性原则，把 HACCP 纳入该原则内。 1994 北美和西南太平洋食品法典协调委员会强调了加快 HACCP 发展的必要性，将其作为食品法典在 GATT/WTO SPS 和 TBT(贸易技术壁垒)应用协议框架下取得成功的关键。FAO/WHO CAC 积极倡导各国食品工业界实施食品安全的 HACCP 体系。根据世界贸易组织(WTO)协议，FAO/WHO 食品法典委员会制定的法典规范或准则被视为衡量各国食品是否符合卫生、安全要求的尺度。另外有关食品卫生的欧共体理事会指令 93/43/EEC 要求食品工厂建立 HACCP 体系以确保食品安全的要求。在美国，FDA 在 199
6、5 年 12 月颁布了强制性水产品 HACCP 法规，又宣布自 1997 年 12 月 18 日起所有对美出口的水产品企业都必须建立 HACCP 体系，否则其产品不得进入美国市场。FDA 鼓励并最终要求所有食品工厂都实行 HACCP 体系。另一方面，加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也都在推广和采纳 HACCP 体系，并分别颁发了相应的法规，针对不同种类的食品分别提出了 HACCP 模式。目前 HACCP 推广应用较好的国家有：加拿大、泰国、越南、印度、澳大利亚、新西兰、冰岛、丹麦、巴西等国，这些国家大部分是强制性推行采用 HACCP。开展 HACCP 体系的领域包括：饮用牛乳、奶油、发酵乳、乳
7、酸菌饮料、奶酪、冰淇淋、生面条类、豆腐、鱼肉火腿、炸肉、蛋制品、沙拉类、脱水菜、调味品、蛋黄酱、盒饭、冻虾、罐头、牛肉食品、糕点类、清凉饮料、腊肠、机械分割肉、盐干肉、冻蔬菜、蜂蜜、高酸食品、肉禽类、水果汁、蔬菜汁、动物饲料等。二、GMP 认证与臭氧GMP为“Good Manufacture Practice(逐字汉译为：良好生产规范)”一词的缩写，在我国制药企业系统称之为“药品生产质量管理规范”。GMP 作为制药企业指导药品生产和质量管理的规范，在国际上已有 40 余年历史，在我国仅有十多年历史。药品生产是一门十分复杂的科学，在从原料到成品的生产过程中，要涉及到许多的技术细节和管理规范。其中
8、任何一个环节的疏忽，都可能导致药品生产不符合质量要求。也就是有可能生产出劣质药品。因此，必须在药品生产全过程中进行全面质量管理与控制来保证药品质量。实施药品 GMP 是对药品生产全过程进行科学的管理的有效手段，是适应 WHO （ word health organization）关于国际贸易中药品质量签证体系的要求，是适应我国加入 WTO 后药品生产企业和发展的需要。我国加入世贸组织后，其成员国的技术含金量高的产品打入中国市场，首先受冲击的是那些技术工艺落后的企业。跨入二十一世纪后，人的思维、企业的经营模式、产品技术含金量、信息的传递、区域之间的交流都将发生很大变化。如果我们企业还是停留在原来
9、的思维观念上，停留在现在的技术水平上，就有可能被市场经济淘汰。现在是我国加入世贸组织的前夜，是药厂进行技术改造向GMP靠拢的前夜，又是GMP 认证的前夜，是机遇与挑战并存的时期，企业正处在生存与发展的节点上。有资金有技术有条件的企业应迎着困难大胆探索，发挥优势，对内加强管理，优化品种。对外迅速打开并占领国际市场。即使资金、技术、条件欠缺的企业只要大胆改革创新，走优化强化的路子，也可达到同样的目的。总之，在市场竞争中，只能积极主动处于动态，而不能消极观望处于静态。目前企业应把相当一部分精力放在实施GMP上，争取早日实施认证。近几年来，我国实施药品 GMP 的力度与速度逐年增强与加快。到目前为止，
10、血液制品、粉针剂、大容量注射剂的生产已全部通过 GMP认证。小容量注射剂的 GMP 认证工作将于 2002 年底完成，其它剂型药品的 GMP 认证工作正逐步展开。 同时，国家药品监督管理局药监办200189 号文明确提出： 1、 2004 年 6 月 30 日以前，我国药品制剂和原料药的生产必须全部符合 GMP 要求并取得认证证书。 2、 自 2004 年 7 月 1 日起，对凡未取得药品制剂或原料药 GMP 证书的生产企业，一律撤销其药品生产许可证或取消其相应剂型的生产范围，同时撤销其相应药品的生产文号，责令其停止生产。 3、 新开办药品生产企业必须取得药品 GMP 证书后方可组织生产。 4
11、、 自本通知下发之日起，凡未取得相应剂开支药品 GMP 证书的企业，一律不予以核发新药和仿制药品生产批准文号。 要达到 GMP 认证要求，微生物的杀灭程序必不可少，而要达到这一要求，臭氧灭菌已体现出传统的化学熏蒸、紫外灯以及加热等方法所不可比拟的优越性。 由于科研院所专家教授和有关行业工程技术人员对臭氧技术应用的探讨、研究，人们对应臭氧的优越性已逐渐认识了解。臭氧具有消毒灭菌力强，不产生残余污染，可直接对空气、生产的原辅材料及设备、工作服等进行消毒灭菌的性能，在医药、电子、化工、光学等工业生产及生物制品、遗传工程等行业中得到广泛的应用。臭氧发生器作洁净室微生物灭活检测结果，验证了臭氧灭菌的显著
12、效果和可靠性，清华大学李汉忠教授在洁净消毒剂-臭氧论文中、解放军军事医学科学院消毒研究员刘育京教授在在电子消毒灭菌器应用推广会议上的报告、第二军医大薛广波教授、史江等文献中对臭氧灭菌的效果和可靠性作出了肯定的评价。并对臭氧发生器的综合性能给予一致好评。 三、臭氧在制药行业的应用领域 尽管在我国的 GMP 验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产的应用是在近几年才得到一个蓬勃发展的机会。使用成功的主要有以下几个方面：（一）容器的消毒灭菌在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个生产单元。对它的消毒，传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的
13、十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度要控制的高一点，一般设计浓度大于 50ppm。用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及
14、时得到消毒，使用效率很高，也很方便，不要用那么多的酒精、氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。 公司为此设计和开发出应用于具体领域的各类设备和产品，适合用于冻干机内部灭菌的消毒器，完全替代了传统的高温、高压灭菌所带来的各种负面影响，具有体积小（高为 12cm）， 臭氧发生集中，浓度高，耐腐蚀等特点。 用于制消毒用水的 S 型系列康卫消毒设备，水中臭氧浓度可达 12mg/l 以上，每小时可处理 1 吨的消毒水，功耗却只有 1.2kw。 HTH 型系列消毒灭菌设备，是我公司最新研发的高浓度臭氧消毒设备系列产品之一，该产品通过新型高效的臭氧发生器产生高浓度的臭氧，采用二次混合和二次吸收
15、使之与水混合，生成高浓度的臭氧水（消毒液），可在短时间内杀灭大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等细菌繁殖体和破坏乙肝（HbsAg ）抗原，清除异味，快速分解农药、化肥等有害物质。经卫生部权威部门检测，该设备生成的臭氧消毒液对物体表面的细菌杀灭率可达 99.99%。对未溶入水中而残留在尾气中的臭氧，则通过有效装置去除，使呼吸带臭氧浓度符合国家公共场所卫生标准，该设备可应用于管道、器皿等用水清洗和消毒的场所，具有无残留、无二次污染、杀菌速度快，无死角、效果好、设备体积小、能耗低、稳定可靠、易于操作等特点。 （二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多有中央空调净化系统完成对
16、各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛等化学试剂熏蒸，众所周知，甲醛熏蒸的弊病较多，用臭氧消毒取替是一个很好的方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒技术规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是 5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表
17、面的消毒，所以，设计时的浓度一般应大于 10ppm。每天上班前开机1-2 小时，下班后开机 1 小时，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到 GMP 的要求。从使用臭氧进行灭菌的制药厂的检测报告可看到，菌检全部合格。完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时，使非生产作业减少，能耗减少，取得了满意的效果。 对于没有通风口或只有进风口，没有回风口的洁净区、实验检验区等，中奥公司专门为此设计的 FSY-K 系列产品，能迅速将臭氧传送到空间内的各个地方，电脑定时控制，无死角，易移动使用，可达到百级洁净度。（三）空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理
18、。方法是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多，可完全代替化学熏蒸，缩短消毒时间，避免二次污染。（四）物品的表面消毒灭菌 在药品生产过程中，常常要对原材料、工具器材、包装物、生产场所等进行物体表面消毒。传统的方法是用紫外线消毒，但消毒不彻底，存在消毒死角，衰减快，对于特定环境中的某些细菌无法杀死等种种弊端。消毒技术规范中介绍，对于浸没在臭氧气体中的物体表面，接触一段时间，可将表面细菌杀死。 附：空气净化灭菌系列产品简介 公司研制生产的两大系列的臭氧类产品符合卫生部消毒技术规范标准。其中空气净化系列采用多项独家专利技术研制和开发的产品，完全可满足制药行业“GMP”认证对消毒灭菌的要求。HTH 三个
