1、甘肃中医学院硕士学位论文解郁胶囊对抑郁症大鼠行为学、脑神经递质、血液ACTH、CORT等的影响姓名：马妮申请学位级别：硕士专业：中西医结合临床指导教师：2011-05解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理研究中 文 摘 要目的：本课题旨在通过实验研究，客观评价解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型脑内单胺类神经递质 、血中 、 及脑内海马神经组织形态学的影响，为临床用药提供客观的理论依据。 方法： 取体重 士 的 大鼠（ 级） 只，雌雄各半，普通喂养 周后，以随机数字表法按性别和体重随机分为 组，每组 只，分别为空白组、模型组、解郁胶囊低剂量组、解郁胶囊中剂量组、解郁胶囊高剂量组和蒲郁胶囊组。
2、除空白组给予正常喂养外，其余各组按慢性应激法复制抑郁症模型，时间为 天。实验第 天开始灌胃给药，除空白组、模型组给予生理盐水灌胃外，其余各组动物分别灌胃相应剂量的药物。灌胃连续进行 天，每日 次。实验期间每周称体重 次并观察大鼠行为学。实验第 天，处死所有大鼠，股动脉取血检测 （促肾上腺皮质激素）、（皮质醇）；分离右半脑海马组织，匀浆后检测 （羟色胺）、（多巴胺），左半脑海马组织用 甲醛固定后作病理组织检查。 结果：与空白组相比，慢性应激各组大鼠体重及行为学指标均有不同程度改变，表明在本实验条件下，慢性应激可以复制抑郁症大鼠模型。解郁胶囊各剂量组能够增加实验大鼠的体重及 垂直运动实验得分 （
3、），高剂量能够提高 水平运动实验得分（ ）；解郁胶囊高、低剂量能够增加实验大鼠糖水消耗量（ ），高剂量能够减少实验大鼠强迫游泳不动时间（ ）。 解郁胶囊高、中剂量能够不同程度增加实验大鼠脑内 及 含量（ ）。 解郁胶囊高、中剂量能够不同程度降低实验大鼠血中 、 含量（ ）。 解郁胶囊高剂量组能够改变实验大鼠海马 区神经元的组织病理学形态，使 区神经元结构完整、边缘清晰，细胞排列整齐、紧密，密度增大。 结论： 解郁胶囊具有抗抑郁的作用，这种作用可能是通过调节慢性应激抑郁症模型大鼠脑内单胺类神经递质代谢、下丘脑垂体肾上腺轴（ 轴）功能及修复海马神经元损伤而实现的。 解郁胶囊不同剂量对慢性应激抑郁症
4、大鼠的影响存在一定的量效关系，高、中剂量组优于低剂量组，且高剂量组为最优组。 关键词：解郁胶囊；慢性应激；抑郁症；行为学 - - 1解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理研究AbstractObjective：To investigate the effects of JieYu capsule on behavior、concentration ofDA,5-HT in Brain Neurotransmitters、concentration of ACTH,CORT in blood 、morphologyof hippocampal neuronal organization i
5、n brain of chronic stress rat model of deppressionunderlying itMethods：72 SD rats (SPF) weighting 2020g were divided into six groups based ongender and weight randomly，including control group,model group,JieYu capsule low dosegroup,JieYu capsule dose group,JieYu capsule high dosage group and PuYu ca
6、psulegroup.Each group was composed of 6 male rats and 6 female rats. Besides the controlgroup,the rats of other groups were induced to depression by chronic stressing for 21days While the control group and model group were given physiologic saline by intragastricadministration at the 22nd day,the ot
7、her groups were treated with appropriate doses of JieYucapsule and PuYu capsule.Each drug was used for 21 days,once a day.The ethology of ratswas observed and the weight of rats were measured once a week during this experiment. of the experiment,ACTH and CORT in femoral artery blood were detected. R
8、ightbrain hippocampal neuronal organization was separated and homogena ted for DA（dopamine）、5HT(5-hydroxytryptamine) detecting. The left brain hippocampal neuronalorganization was fixed by 4% formaldehyde for histopathologic examinationResults：Compared with blank group，the weight and behavioral inde
9、x of chronicstress group s were significantly changed.This results indacated that chronic stress can lead todepressed mode in this experimental conditions JieYu capsule can increase the weight andexperimental score of open-field vertical movement of rats(P 005).The experimental scoreof the open-fiel
10、d horizontal movement was significantly increased in JieYu capsule highdosage group (P 005). The sugar water consumption of experimental rats were markedincreased in JieYu capsule high and low doses groups (P 005).High doses of JieYu capsulereduce forced swimming fixed time of the experimental rats
11、(P 005) High and middledoses of JieYu capsule increased the concentration of 5-HT and DA to different extents inbrains of the experimental rats (P 005) High and middle doses of JieYu capsulereduced the concentration of ACTH and CORT to different extents in the blood of the- - 2解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理
12、研究experimental rats (P 0.05)The destroy of histopathological form of hippocampalneuronal organization CA3 area of the experimental rat was alleviated in JieYu capsule highdosage group.The results show that the structure of CA3 area neurons was intact and its edgewas clear.The arrange of neural cells
13、 were more regular and more compactConclusion： 1 JieYu capsules can fight against depression through adjusting the metabolism ofmonoamine neural transmitter and the function of HPA axis in the chronic stress rat model ofdepression2 The effects of JieYu capsules on chronic stress rat model of depress
14、ion depend on itsdosage.High and medium doses of JieYu capsules were more effective than the low dosegroup. High doses of JieYu capsules can produce the best curative effectKeywords： JieYu capsule；Chronic stress；Depression；Behavior- - 3解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理研究缩 略 词 表缩 略 词 英 文 全 称 中 文 名 称 促肾上腺皮质激素 中国
15、精神疾病分类与诊断标准 第三版 肌酸激酶 皮质醇 促肾上腺皮质激素释放激素 慢性轻度不可预见性应激 慢性不可预见性的应激 多巴胺 抑郁症 汉密尔顿焦虑量表 汉密尔顿抑郁量表 高密度脂蛋白 下丘脑垂体肾上腺轴 下丘脑垂体性腺轴 下丘脑垂体甲状腺轴 低密度脂蛋白 单胺氧化酶抑制剂 去甲肾上腺素 羟色胺再摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 甘油三酯 促甲状腺激素 五羟色胺 - - 4独 创 性 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体已经发
16、表或撰写过的科研成果。对本研究做出贡献的个人和集体均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 论文作者签名： 签字日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解甘肃中医学院有关保留、使用学位论文的规定，本人同意学院保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权甘肃中医学院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存、汇编学位论文。 （保密的学位论文在解密后适用本授权书） 学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日 导 师 签 名： 签字日期： 年 月 日 - -解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理研究
17、前 言抑郁症（）是以显著而持久的情感或心境改变为主要特征的一组精神疾病。世界卫生组织（） 预测抑郁症将成为 世纪人类健康的主要杀手之一 ，其公布的调查结果显示，全世界抑郁症的发病率约为 ，近年来，随着社会竞争加剧，环境的变化，抑郁症的发病率呈上升趋势。据估计，到 年，除脑血管病以外，抑郁症将成为影响寿命、增加经济负担的第二大疾病，并严重影响着人们的正常学习、工作和生活，抑郁症重症患者的高自杀率倾向直接影响社会安定，所以也日益引起临床医生的重视。 抑郁属于中医“ 郁证” 范畴，中医学无抑郁症之名，将其归属于“郁证”范畴。目前中药抗抑郁的研究主要分为复方和单味药两方面。中药复方治疗抑郁症的特点在于
18、辨证论治，多靶点发挥作用，且无明显的毒副作用。在对复方疗效总结的基础上，对处方的组成及治法进行了分析，发现近十多年有关的复方研究文献报道中，共涉及使用的单味中药达 种，其中复方中使用频率最高的前 味中药为：石菖蒲、郁金、柴胡、远志、白芍、茯苓、当归、香附、合欢、酸枣仁等。复方中涉及各种治法 种，其中疏肝解郁、清热安神、养心安神、健脾益气及补肾等位居前 位，这也为中药复方的研究及选方用药提供一定的指导作用。目前中药治疗抑郁症的研究则处于起步阶段，中药复方治疗抑郁症的研究目前主要集中于临床经验用药，市场上并没有一个疗效确切、作用机理清楚的中药复方制剂。而对于中药抗抑郁作用机理主要集中于提高单胺类神
19、经递质的含量，调节 轴及氨基酸功能等方面展开。 导师陈林庆教授认为，中医对抑郁症的治疗，需注重调整心神，方能起到很好的效果。而且，在对抑郁症进行辨证论治时，不应当局限于一脏一腑，而应以一脏或一腑为主，兼顾其他脏腑。导师经过多年潜心研究，根据 “脑神心神五脏神情志活动躯体症状和或生物学症状” 理论，针对抑郁症乃肝失疏泄，心神不安，脾失运化，脏腑气血阴阳失调，脑窍郁闭，元神被扼，神机不运之中医病机，选用具有疏肝解郁的柴胡、白芍、郁金，养血安神的丹参、生地，宁心安神的龙骨、石菖蒲、夜交藤、酸枣仁，行气健脾的枳壳等拟定了以疏肝理气，镇静安神，养心健脾的治则为特点的经验方解郁胶囊。解郁胶囊已被临床证实能
20、够降低抑郁症患者汉密尔顿焦虑量表（）总分及各因子分，降低汉密尔顿抑郁量表（）总分，对抑郁症患者作用起效快，治愈率高，能显著提高抑郁症患者生活质量。本课题通过研究解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠行为学、脑内单胺类神经递质及下丘脑垂体肾上腺轴等的影响，进一步阐明其抗抑郁的作用及作用机理，并为开发抗抑郁中药新药提供理论依据。 - - 5解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理研究一 立 题 依 据 抑郁症的概况和流行病学 抑郁症是一种精神疾病综合征，以心境低落为主要特征。其临床表现为情绪低落、言语动作减少、思维迟钝、对工作失去兴趣等。研究认为抑郁症是由于脑中单胺类神经递质去甲肾上腺素（）和 羟色胺（
21、）、多巴胺（）功能不足所致 ，同时抑郁患者存在着下丘脑垂体肾上腺皮质（）轴的功能异常和血浆儿茶酚胺的含量升高，其在中枢和外周呈现含量异常。西医近年来应用第三代抗抑郁药，如盐酸氟西汀、帕罗西汀等选择性 再摄取抑制药（）药物，文拉法辛（，万拉法辛，博乐欣）、曲唑酮（，美舒郁） 等选择性 及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（），安非他酮等去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂等抗抑郁治疗，显示了一定的疗效。根据中医理论，抑郁症的病因是由于郁怒、思虑、悲哀、忧愁等情志内伤，其病变涉及的脏腑以肝、心、脾为主。病理以气机郁滞为主，兼夹痰、湿、瘀、虚等，治疗上以理气疏肝为主，合用健脾化湿、养心、活血、扶正等法。由于中医学
22、采用整体观，辨证施治，对于抑郁症的治疗有着自身的特色而且疗效显著。 以往研究表明，目前，全世界抑郁症患者达 亿多人，中国抑郁症患者已经超过 多万，竞争压力大已经成为抑郁症发病的主要原因 ；抑郁症终生患病率约 ，以上的抑郁症未被识别和治疗，约 抑郁症病人自杀；中国约 抑郁症病人第一次看病去的是综合医院，综合医院内科医生对抑郁症识别率低于 。只有少数（，世界范围）抑郁症患者就诊于精神科医生。早在 年前，世界卫生就预测，抑郁症将成为 世纪人类的主要杀手。调查结果显示：目前，全世界约有 亿人患有抑郁症，且数量有增无减，抑郁症将成为本世纪一种相当流行的病症。因而，抑郁症是一种严重危害人类身心健康，患病率
23、高，具有高自杀风险的精神疾病。近几十年来，随着生活的节奏越来越快、社会的竞争越来越激烈，人们的心理压力越来越大，中国因抑郁的自杀比例呈上升趋势。 现代医学对抑郁症的认识 发病机理 抑郁症的发病机制复杂，至今尚未完全阐明，下列因素可能在抑郁症的发生和发展- - 6解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理研究中起一定的作用，多认为其发生是遗传、生物学因素和心理社会环境之间相互作用的结果。 遗传 遗传流行病学调查结果认为抑郁症患者的家属患同类疾病的可能性增高，是普通人的 倍，且血缘关系越近，患病的机率越高。 生物化学因素 单胺类神经递质代谢异常 研究表明当 功能活动降低时，患者的心情抑郁、食欲减
24、退、运动活动也会减少。早在 年就有多巴胺（）机制，提出 可能参与抑郁症的发病。而脑内去甲肾上腺素（）的绝对或相对缺乏也与情绪抑郁有关。 乙酰胆碱失调 胆碱能肾上腺素能两者之间相互抑制，保持正常的神经功能状态，一旦平衡失调，乙酰胆碱能增强则引起抑郁，肾上腺素能增强则引起躁狂。同时，研究发现增加胆碱能活力，可加重情感障碍者的抑郁相。 受体功能改变 单胺假说进一步发展，与抑郁症密切相关的 受体有多个：即 ，肾上腺素受体有 ， ， ， 共 种亚型， 受体中的 受体参与抑郁症的病理机制，研究者提出抑郁症是脑中 受体敏感性增高的缘故。 神经内分泌紊乱 下丘脑垂体肾上腺轴（ 轴）功能改变 研究表明， 轴的功
25、能亢进可能是抑郁症患者的主要神经内分泌改变，随着抑郁症的加重和缓解， 轴功能亢进也随之发生相应的变化。大量研究发现，抑郁症患者血浆促肾上腺皮质激素水平显著升高，经抗抑郁药物治疗后，促肾上腺皮质激素含量趋于正常，同时抑郁状态得到改善。 等 的研究亦支持上述结果。还有报道 ，抑郁症患者同对照组比较显示唾液皮质醇较血浆皮质醇水平显著升高，且皮质醇生理波动消失。 下丘脑垂体性腺轴（ 轴）功能改变 抑郁症患者性激素的分泌异常与下丘脑垂体性腺轴的功能紊乱有关。有学者认为抑郁症患者血清雌激素水平下降，女性处于更年期时抑郁症的发病率较高，且抑郁症的发病率高低与更年期持续时间有关 。雌激素和孕激素等生殖腺激素可
26、影响中枢- - 7解郁胶囊对慢性应激抑郁症大鼠模型的作用和机理研究神经系统：雌激素能抑制单胺氧化酶 ，可促进抑郁发作，女性处于更年期时抑郁症的发病率较高。因此有研究认为抑郁症患者血清雌激素水平下降。 孕激素：孕激素能促进 氨基丁酸 受体功能，加强神经元抑制 。 下丘脑垂体甲状腺轴（ 轴）功能改变 甲状腺功能低下的患者往往运动量减少，情绪低落，易发生抑郁。而抑郁症患者的 轴改变主要是血浆促甲状腺激素（）降低， 浓度稍增高。 脑结构和功能的改变及神经元损伤和再生障碍 心境异常与脑内环路异常有密切的关系，抑郁症患者脑功能改变主要集中在海马、前额叶皮质、前扣带回、杏仁核、丘脑和基底节，其中以前额叶皮质
27、最为关键，它与其他脑区及脑内环路有着非常广泛的联系。海马的破坏与 轴功能亢进互为因果，长期恶性循环可致神经内分泌网络持久性代偿失调和功能耗竭使抑郁症成为难治性顽疾，海马内含有大量的糖皮质激素受体，皮质醇的增高可通过损伤海马、篮斑等处使抑郁患者产生认知功能障碍，情绪低下等症状。 其它 研究表明，抑郁症的发生还与血清胆固醇 ， 、心理因素 、循环系统 、血脂 、血压 等有关。 抑郁症诊断进展 抑郁症的临床诊断 抑郁症的核心症状 情绪低落 痛苦、沮丧、悲伤、压抑、任何事情都被无望、绝望所包围着，一切都在抑郁的情绪之中。因为抑郁而生的悲伤是没有原因可以查出的，感觉自己毫无价值感，觉得没有希望，没有前途，也觉得没有人能帮助自己，抑郁症产生的这些想法，使患者的自杀观念十分坚决。 快感的丧失 抑郁症患者，没有愉快的心情对任何事情都体验不到快乐，过去认为有兴趣的活动都感觉不开心，没有喜悦的心情，患者常常觉得自己已经失去了活着的目标，失去了对生活的乐趣，感觉生不如死。 精力丧失（疲乏、无力） 绝大多抑郁症的患者都觉得，并没有干什么体力活，却极度疲乏，平平常常的事情都- - 8
