1、放射性药物,放射性药物,放射性药物是指含有放射性核素， 用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂 放射性核素 射线探测 射线治疗 被标记物 体内生物学行为,放射性药物分类,放射性药物 体内 体外 诊断 治疗 （标记化合物）显像剂 非显像剂 （示踪剂）,放射性药物特点,具有放射性不恒定性 随着衰变、质与量均有变化引入量少 99mTc 注射放射性活度370MBq，化学量仅10-91010 mol辐射自分解 由于放射性核素电离辐射的作用导致标记化合物自身分解,对诊断用放射性药物的要求,衰变方式 (decay mode) 同质异能跃迁、电子俘获、湮灭辐射。发射光子或X射线 光子能量(photon energy
2、) 100250 keV 有效半衰期（effective half-life）检查过程用时的1.5倍左右 靶/非靶比值（target-to-nontarget ratio，T/NT）（1）在靶器官或组织中积聚快，在血液中清除快；2）在靶器官或组织中分布多。 平面显像 5 : 1以上，断层显像2 : 1左右。,对治疗用放射性药物的要求,衰变方式 (decay mode) -衰变、电子俘获（释放俄歇电子） 光子能量(photon energy) 最大能量在1MeV以上比较理想 有效半衰期（effective half-life） 数小时或数天 靶/非靶比值（target-to-nontarget
3、ratio，T/NT ） 靶/非靶比值越高越好,治疗用放射性药物的特点,放射性药物的辐射作用有一定的范围，即使不直接进入病变细胞内，也可对邻近的病变细胞产生致死杀伤作用。由于放射性药物的选择性靶向作用，在体内可达到高的靶/非靶比值，明显减少对正常组织的损伤。 放射性药物持续照射释放超分割的剂量，可以更有效地杀伤肿瘤和减少正常组织的损伤。,放射性药物制备到应用过程,放射性核素生产,放射性药物,质量控制,临床应用,标记,放射性核素来源,反应堆生产加速器生产放射性核素发生器,放射性核素的来源,放射性核素发生器,加速器生产：贫中子核素，无载体，价格高11C、13N、15O、18F、 67Ga 、201
4、Tl 反应堆生产：富中子核素，有载体，价格低99Mo、125I、131I、32P、14C、 3H、89Sr、133Xe、186Re、153Sm裂变产物提取： 99Mo、131I 、133Xe放射性核素发生器：99Mo-99mTc发生器、 188W-188Re发生器、 82Sr-82Rb发生器 68Ge-68Ga发生器、 81Rb-81mKr发生器,反应堆生产,中子照射各种靶核，发生（n, ）、（n,f）、 （n,p） 、（n,）反应，产物多为富中子核素，伴有衰变，如：99Mo,113Sn,125I,131I,32P,14C,3H,133Xe,186Re,153Sm特点：能同时辐照多种样品，生产
5、量大、辐照时间短、操作简单缺点：不利于制备诊断用放射性药物 较难获得高比活度的产品,加速器生产,加速带电粒子照射靶核，发生（d,p） 、 （,d）、 （,p）、 （p,n）反应，产物多为缺中子核素，发射 或EC衰变，比活度高，无载体，如：11C,13N,15O,18F,123I,201Tl,67Ga,111In特点：发射 或射线 半衰期短 比活度高,RDS Eclipse 回旋加速器,常用的正电子核素,放射性核素发生器（母牛）,是从长半衰期母体核素衰变产物中分离出短半衰期子体核素的装置 母体 99Mo 99MoO4-2 吸附剂 Al2O3 子体 99mTcO4- 洗脱剂 生理盐水 峰值时间 2
6、3小时,99Mo-99mTc 发生器,99mTc标记物的制备,从钼锝发生器中洗脱出来的99mTcO4- 中，+7价的99mTc用SnCl2 还原成+3、+4、+5价才能制成99mTc标记物99mTc 配套药盒：将配体、还原剂、缓冲剂等按规定的配方，组装在一个小瓶内，经冷冻干燥，抽真空或充氮而制成的混和试剂临床上直接将洗脱得到的99mTcO4- 加入到药盒中，即得到99mTc 标记的放射性药物,含带有络合基团的药物、还原剂SnCl2、保证pH值的缓冲物质、辅剂的冻干品。,99Mo-99mTc 发生器配套药盒,质量控制 quality control ,QC,物理鉴定 放射性核素纯度（%）=规定放
7、射性核素的放射性活度/放射性制剂总放射性活度100% 化学鉴定 放化纯（%）=规定的化学形式放射性活度/放射性制剂总放射性活度100%生物学鉴定,Radiopharmaceutical,放射性核素标记方法,同位素交换法化学合成法生物合成法金属络合法,放射性药物研究进展,1. 代谢显像剂（metabolic imaging agent） 葡萄糖代谢显像剂：18F-氟脱氧葡萄糖、11C -葡萄糖、11C-甲基-D-葡萄糖等，其中18F-FDG是目前应用最广泛的正电子显像剂。18F-FDG可测定肿瘤、心脏及脑中的葡萄糖代谢，用于肿瘤、冠心病及神经精神病的早期诊断、鉴别诊断及指导治疗、预后评估等。 氨
8、基酸代谢显像剂：11C-蛋氨酸，近期开发的有11C- methionine、11C-Tyrosine 、3-0-methyl-b18F-Fluoro-L-DOPA(OMFD)、18Ffluoro-amino-meghypropanonicacid(FAMP)、18F-Fluorothyl-thyrosine(PET)等。在肿瘤细胞中浓聚较高，图像清晰、对比度好，特别是在炎性病灶部位摄取明显低于18F-FDG，有利于鉴别原发肿瘤、肿瘤复发、坏死和炎症。,磷脂代谢显像剂：11C-胆碱应用较多，11C-胆碱在脑转移灶诊断明显高于18F-FDG，11C-胆碱不经过肾排泄，有利于前列腺癌的诊断。近期开发
9、的磷脂代谢药物有18F-乙基胆碱、18F-甲基胆碱等。 脂肪酸代谢显像剂：11C-乙酸盐（11C-acetate）和11C-棕橺酸（11C-PA）应用较多。可用于测定三羧酸循环流量和局部心肌耗氧量，估测心肌组织细胞的活性和肿瘤的研究，目前用于肝、肾、前列腺肿瘤的检查。,2.受体显像剂（receptor imaging agent）具有高亲和力和特异性高，达到靶器官与血液清除速度快，无免疫反应等优点。目前已广泛应用与肿瘤、心脏和神经系统疾病的诊断。 多巴胺受体显像剂(多巴胺D1受体显像剂11C-SCH 23390、11C-NNC 112)多巴胺D2受体显像剂( 11C-raclopride、 1
10、1C-FLB 457、18F-fallypride )多巴胺转运蛋白显像剂 ( 11C-PE21、11C-WIN35,428、18F-CFT、18F-CIT-FP及18F-FECNT )多巴胺合成及代谢显像剂 ( 11C-DOPA、18F-6-F-DOPA )11C、18F、68Ga标记的奥曲肽（octreotide）进行肿瘤生长抑素受体显像和治疗，已广泛应用在甲状腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤和小细胞肺癌等诊断与治疗。雌激素受体显像已用于乳腺癌原发与转移灶的诊断与疗效监测（18F-FES）。,3.乏氧显像剂（hypoxic imaging agent） 在实体肿瘤中，多数肿瘤的生长
11、相当迅速，血管的生长速度不能满足肿瘤的生长，使得供血量严重不足，出现乏氧现象。而乏氧的细胞对放疗和化疗都不敏感，使得多数肿瘤难以治愈而且易复发；乏氧现象也常见于心血管疾病和脑血管疾病中。 99mTc标记的乏氧显像剂：硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTcPnAO硝基咪唑衍生物、99mTc多肽硝基咪唑衍生物、99mTcMAG3硝基咪唑、99mTcDTPA甲硝唑、99mTcEC甲硝唑等。非硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTcHL91、99mTccyclam AK 2123、99mTcDTS类等。,18F标记的乏氧组织显像剂：多为2-硝基咪唑的衍生物。 可于肿瘤、心肌和脑乏氧显像。目前研究最多的是
12、用于肿瘤乏氧组织显像。18FMISO是第一个用于临床诊断研究的乏氧组织显像剂，目前还在临床应用中。 18FETNIM与18FMISO相比，肿瘤靶/非靶比值更高、制备简单，价格便宜，具有作为乏氧组织显像剂的潜力。 Cu标记的乏氧组织显像剂：Cu(62Cu、64Cu)-ATSM（简称Cu-ATSM），已经应用于临床乏氧显像研究。在缺血心肌及非小细胞肺癌乏氧显像研究中，Cu-ATSM均表现出了很好的乏氧选择性。对肿瘤及心肌乏氧的诊断、指导治疗和疗效的评价具有很大的实用价值。,4.细胞凋亡显像剂（apoptosis imaging agent）细胞凋亡的研究是近年来生物医学研究的新领域，而细胞凋亡显像
13、研究也成为核医学新的研究热点。细胞凋亡显像对重大疾病方面的研究，如肿瘤、心脏病、器官移植等疾病的分子生物学行为有更深的认识，也将对临床治疗方案制定、治疗效果判断具有重要的指导意义。目前Annexin V的放射性同位素标记研究进展迅速，已经用于临床诊断研究。99mTc-HYNIC- annexin V是目前最有希望的细胞凋亡显像剂，已用于临床研究。用124I和18F标记Annexin V进行PET显像研究也有报道，此外，111In标记Annexin V、123I标记Annexin V、64Cu-DOTA-annexin V、67Ga-DOTA-annexinV的研究也在进行中。其他类型细胞凋亡显
14、像剂，如18F和99mTc标记的放射性肽（缩氨酸）AFIM、111In标记Anti-annexin V 单克隆抗体、放射性核素标记的caspase抑制剂和基质、18F标记的MMP（线粒体穿膜能力）-靶向性配体等也在研究中。,5.淀粉样斑块显像剂（amyloid imaging agent）阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD）是老年性痴呆的最常见的形式之一。早期诊断和治疗AD疾病的方法和手段成为当前医药学领域研究的热点。关于AD的发病机制仍然不是十分确定，诊断AD准确的方法只有尸检。利用核医学显像的方法诊断AD是近几年发展的新方法，研究老年斑（SP）和神经元细胞缠结(NFT
15、)为靶目标，制备与之有亲和力的放射性分子探针，利用SPECT和PET技术进行显像测定，成为当前放射性药物和核医学诊断研究的热点之一。这种方法可以实现AD的早期诊断，评估病情的发展和治疗效果，进行AD的病理学研究。目前研究的AD斑块显像剂有苯并噻唑类、刚果红类、硫磺素T类、苯乙烯基苯类衍生物等，它们均为AD尸检的染料成份。11C标记的6-OH-BAT-1和18F标记的FDDNP已经有临床研究报道，但99m Tc和123I标记的药物还在进行中，随着研究的不断深入，相信不远的将来，这一技术的突破将带给放射性药物和核医学更广阔的应用前景。,6.多巴胺转运蛋白显像剂 （dopamine transpor
16、ter imaging agent）多巴胺转运蛋白显像剂主要用于帕金森病的诊断和药物成瘾（吸毒）性脑病的诊断和疗效评价研究。系列99mTc苯托品衍生物显像剂中以99mTctrodat1效果最好，成为全世界第一个成功用于人脑中枢神经系统多巴胺转运蛋白体显像的锝标记受体药物。近年来，国内外有关99mTc-trodat-1的临床研究报道很多，但其缺点在于选择性不高，与5-HTT有一定的亲和性。123I、11C和18F标记的DAT显像剂研究也在不断进行中，虽已用于临床，但依然面临着选择性较差的缺陷，研究者还在不断努力和探索新的药物。,7炎症显像剂 (inflammation imaging agent
17、)放射性药物炎症显像是诊断炎症性疾病的有效方法，可以在炎症形态改变之前的早期阶段，定位炎症病灶，因此发展理想的炎症显像剂具有重要应用价值。67Ga-柠檬酸盐是最早用于炎症定位诊断的显像剂，目前运用于肺部感染和慢性骨髓炎显像。111In-oxyquinoline（111 In-8-羟基喹啉）和99mTc -HMPAO（ 99mTc -六甲基亚丙基胺）体外标记WBC显像，则是炎症显像的金标准。111In标记 的PEG-脂质体也在研究中。 99mTc -柠檬酸盐已成功用于类风湿关节炎病人的检查， 99mTc标记的趋化肽类似物RP128也已用于类风湿关节炎的定位诊断。99mTc标记的大分子蛋白如99m
18、Tc -IgG常用于肺炎、骨和关节炎等显像， 99mTc -抗CD15抗体则对阑尾炎的诊断灵敏度很高， 99mTc标记的纳米胶体用于检测外科整形感染也有报道。99mTc标记的抗微生物药物99mTc -ciprofloxacin（环丙沙星），用于感染和无菌性炎症的区分诊断。环丙沙星的18F标记药物也有报道，可以用于PET显像，诊断炎症疾病。 99mTc标记的细胞活素99mTc -IL-2， 99mTc -IL-8， 99mTc -P483H， 99mTc -PEG-脂质体标记物正在研究中。炎症显像剂种类较多，多数属于非特异显像剂，只有标记WBC和抗生素等属于特异显像剂。,（inflammation imaging agent）,思考题,放射性药物特点钼锝发生器工作原理放化纯和放射性核素纯度概念医用放射性核素的主要来源,
