1、糖尿病相关低血糖最新研究进展,河北省第七人民医院内一科,张明,高血糖,低血糖,高,低,血糖池3.3-6.1-8.9 mmol/L,食物,肝70g,组织利用大脑 6g/h（100-150g)脂肪、肝脏、肌肉等,肾,餐后3-4h10%糖异生,长期饥饿50%,10h后0%肝糖原,餐后0.5-1h-3h,0.5-1h,24h,12h后100%糖异生,3-4h75%肝糖原,正常血糖的维持,低血糖的定义,非糖尿病患者低血糖: 血糖低于2.5-3.0mmol/L,ADA低血糖工作组2005年报告 糖尿病患者低血糖: 血糖值3.9mmol/L(70mg/L),DM低血糖阈值上调的潜台词,DIABETES CA
2、RE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,胰岛素IGFs运动饥饿酒精,内源性葡萄糖产生食物升糖激素 交感神经系统,血糖稳态,不同血糖水平的低血糖反应,机体对低血糖防御机制,5.0,3.0,1.0,胰岛素胰高血糖素,交感神经激活肾上腺素,症状,认知功能障碍,昏迷,血糖mmol/L,生长激素皮质醇,机体拮抗低血糖的机制,抑制内源性胰岛素分泌；拮抗激素释放； 胰高血糖素 肾上腺素症状发生（进食行为，心悸，出汗，头昏，认知改变等）。,低血糖的症状,交感兴奋,震颤出汗焦虑恶心潮热,心悸战栗,饥饿虚弱视力模糊,昏昏欲睡,其它,中枢神经系统症状,头晕混乱疲劳讲话困难无法
3、集中注意力,糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭,后果:减少神经内分泌对低血糖的的反应降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值未察觉低血糖(Hypoglycemia unawaress)严重低血糖( severe Hypoglycemia),低血糖的常见危险因素,内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素分泌的减少；低血糖和/或未察觉低血糖的历史；肝肾功能不全；强化的血糖控制；胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当；未按时进食，或进食过少；近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用；酒精摄入减少内源性葡萄糖生成。,低血糖的发生机制,内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多内源性胰岛素分泌调节机制受损胰高血糖素分泌缺陷神经内分泌
4、功能受损,胰岛素强化治疗可引起低血糖,UKPDS研究：接受胰岛素治疗，每年发生一次或以上的低血糖事件的比例是2.31DCCT研究：65的1型糖尿病患者经历了严重的低血糖事件2,1.UKPDS 33.Lancet 1998;352:837-53. 2.N Eng J Med 993;329:977-986,DCCT和UKPDS:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价,UKPDS(2型糖尿病),1.DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286； 2.UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 .,DCCT (1
5、型糖尿病),HbA1c (%),UKPDS 33：低血糖是强化治疗达标的主要障碍,每100病人年发生严重低血糖的病例数,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,10.5,11,11.5,12,12.5,UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753,低血糖与胰岛素治疗的时间,Henderson et al(2003),Diabetic Med 20:1016,胰岛素治疗时间,1-5年 6-10年 10年,40,30,20,10,0,n=147,n=39,n=29,患病率（）,18,1、2型糖尿病的低
6、血糖发生率与病程相关,1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. NIDDK 2007. Available at http:/diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.,(n=46),(n
7、=54),(n=103),(n=85),(n=75),由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。,发生至少1次严重低血糖的比例1,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,磺脲类治疗,5 年胰岛素治疗,15 年胰岛素治疗,2型糖尿病,1型糖尿病,血糖高,饥饿感强,进食量大,大剂量,恶性循环,体重增加,糖尿病治疗中的大剂量问题,各类药物强化治疗达标导致低血糖发生,UKPDS研究对2型糖尿病患者6年随访结果,Diabetes 1995;44:1249-1258,低血糖及一些需要注意的问题(1),夜间发生的低血糖：
8、夜间血糖监测发现，成人及儿童糖尿病患者夜间经常发生生化性低血糖，并且这些低血糖通常可以维持数小时而不惊醒患者。夜间低血糖可以导致患者猝死。如果患者睡前血糖水平低于6.0-7.0 mmol/L, 则表明患者有可能在睡前需要加餐,低血糖及一些需要注意的问题(2),“Somogyi”效应：患者在夜间发生低血糖后,可以在第二天早晨出现严重的高血糖。原因为：低血糖后拮抗激素的分泌反应，导致了胰岛素抵抗的产生，从而使得患者出现了“反弹”性高血糖“黎明现象”：患者血糖水平于早晨5：00- 8：00 之间显著上升。原因：睡眠期间分泌的大量生长激素导致胰岛素抵抗，继而血糖升高,低血糖及一些需要注意的问题(3),
9、早期糖尿病性反应性低血糖多见于2型糖尿病患者早期，细胞早期分泌反应迟钝，引起高血糖,高血糖又刺激B细胞，引起高胰岛素血症，在进食45小时出现低血糖反应患者多超重或肥胖治疗上一般为限制热量。肥胖者减轻体重,低血糖及一些需要注意的问题(4),无意识性低血糖：1型糖尿病患者病程超过20年后，有50的患者可以出现无意识性低血糖。严格的血糖控制、以往的急性低血糖、睡眠期间以及饮酒，均可以诱发无意识性低血糖的发生。当糖尿病患者合并自主神经病变时，也容易发生反复的低血糖,25,低血糖可能是2型糖尿病患者血糖控制的障碍,低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍对低血糖的恐惧是血糖控制的额
10、外障碍一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加,Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.,26,严重并持续的低血糖增加发病率和死亡率,葡萄糖对大脑的代谢功能至关重要1由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖代谢循环提供能量1当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4致命的磺脲类相关性低血糖也有报道.5,1. Cryer PE et al. Diabetes
11、Care. 2003;26(6):19021912.2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852.3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305.4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473.5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.,低血糖对肾脏的影响,急性低血糖减少约22的肾血流,肾小球滤过率降低19,肾功能不全,来源：内分泌学(
12、廖二元主编),低血糖对眼的影响,低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平,加剧缺血视网膜的损伤,严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血,来源：内分泌学(廖二元主编),一步之遥 低血糖与缺血性脑血管病,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -25
13、0230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病史,全部患者,VADT研究中，严重低血糖是全因死亡、心血管死亡及心血管事件的危险因素,ADA2009年公布,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300
14、280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病,全部患者,6.7mmol/L,3.9mmol/L,-心
15、肌梗死血糖的“J”形相关性,低血糖影响驾驶能力,1型糖尿病患者驾驶模拟器研究（n=37） 当血糖低于3.8 mmol/L时驾驶能力受损 撞车增多 加速和不恰当地制动 冲出路面 越过路面正中线 忽略STOP标识,Cox et al (2000) Diabetes Care 23:163.,糖尿病患者低血糖的处理（1）,纠正低血糖：消除症状；减轻低血糖后高血糖。补充吸收快的含糖食品如含糖饮料、糖果、饼干、点心馒头等，量不宜多，饮料50-100ml，糖果2-3个，饼干2-3块，点心1个，馒头半两-1两。低血糖时不宜喝牛奶，无糖巧克力、瘦肉等以蛋白质、脂肪为主的食品。有意识障碍者或口服食品受限者：静脉
16、输入葡萄糖液体。合用拜糖平者：宜静脉输入葡萄糖液体。,低血糖的预防,按时进食，生活规律；不可随便增加药量；每次用胰岛素均应仔细核对剂量；运动量恒定；常测血糖；随身携带糖果以备急用。随身佩戴温馨提示卡（姓名、年龄、患糖尿病、如果昏倒请给我喂糖）,严重低血糖的预防,糖尿病教育（如了解疾病的知识，自我血糖监测等）合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）,低血糖的治疗,口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖进食物,患者有意识,静脉输注葡萄糖(如30-50ml 50%葡萄糖)1mg 胰高糖素肌注或者皮 下注射,患者意识障碍,每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况,静脉注射5%
17、或者10%的葡萄糖，加用糖皮质激素,未见恢复,了解发生低血糖的原因对患者实施糖尿病教育建议患者注意经常进行血糖监 测，以避免低血糖再次发生,低血糖恢复,胶质的口服葡萄糖通常对缓解低血糖无效如果短期重复使用胰高糖素有可能使之失效磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长,注意,低血糖的处理：神志清楚者,15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）；15分钟复查血糖；血糖仍3.9mmol/L，再给以15g；血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，应给予含淀粉和蛋白质的食物 。,低血糖的处理：神志不清楚者,胰高糖素1mg IM或IV；静
18、脉推注高浓度葡萄糖 25g；15分钟复查血糖；血糖仍3.9mmol/L，再给以25g。,糖尿病患着低血糖的处理 （2）,查明低血糖发生的原因。进食量减少或运动增加：以后在类似情况时，及时补充含糖食物。胰岛素用量过大：减少胰岛素用量。注意：低血糖后常有高血糖发生，故不应盲目减少胰岛素用量，可以根据血糖水平进行调整胰高血糖素对INS过量所致的低血糖效果特佳，逆转低血糖时不伴有高血糖反应。,安全平稳软着陆 -血糖管理的“中国风”设想,和：将中国传统的中庸思想融入血糖管理降糖的同时尽量避免低血糖平缓血糖波动收益的均衡,主张合理化、个体化安全降糖的2型糖尿病治疗策略,糖尿病治疗的平衡之道,降糖的基石(BASE),Beware hypoglycemiA：警惕低血糖Safe & Steady：安全平稳Early ：早期,医源性低血糖是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素,Stephen N. Davis, MD田纳西州，纳什维尔，范德堡医学院，内分泌和代谢疾病糖尿病学科主席美国临床内分泌学家协会成员VADT研究组成员,CLINICAL DIABETES 2006;24:115-121.,“ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 ”,Philp E Cryer,Irene E. 及Michael M. Karl医学内分泌教授,谢 谢,
