1、关注高危人群，深入思考他汀应用 指导临床 证据为王,内容一,关注高危人群的强化他汀治疗,2007年中国血脂学领域大事记中国成人血脂异常防治指南正式发表,中国心血管病杂志2007年5月第5期,中国血脂指南指出：高危患者应强化治疗,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,最新2007 ACC/AHA：不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南 8月正式发表,Circulation, 2007;116(7):e148-304,2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care,JACC 2008
2、;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,纵观NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,
3、着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者，LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C6 个月,稳定 CAD,一级预防,二级预防,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581.,随访时间: 15.0年; 26.1年; 35.4年.,MIRACL研究显示:强化他汀治疗减少ACS后早期事件,NS = 无显著性; RR = 危险降低. Adapted from de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307, with permission.Adapted from Sc
4、hwartz et al. JAMA. 2001;285:1711, with permission.Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,阿托伐他汀,(阿托伐他汀),PROVE IT研究也证明: 更强化的他汀治疗早在4个月即可显著获益,0,死亡或主要心血管事件（）,20,25,30,15,10,5,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,随访月数,16,P=0.005,立普妥80mg 降至62 mg/dL,普伐他汀40mg 降至95mg/dL,曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束,Christophe
5、r P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,ARMYDA-1: 阿托伐他汀是否减少介入治疗患者的心肌损伤？,ARMYDA研究自成体系，丰富了强化他汀在围手术期应用的循证证据,2004,2005,2006,2007,ARMYDA-2:大剂量氯吡格雷是否减少介入治疗患者围手术期的心梗发生率？,ARMYDA-3: 阿托伐他汀是否减少接受心脏手术患者的房颤发生率？,ARMYDA-ACS: 阿托伐他汀是否改善接受介入治疗的ACS患者的预后？,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678Patti G, et al.
6、Circulation. 2005;111:2099-2106Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278,介入前、介入后8小时、24小时检测 CK-MB/ TnI / 肌红蛋白,阿托伐他汀组 (n=76)40 mg/d 7 d,安慰剂组 (n=77),153 例病人稳定心绞痛接受择期手术既往未使用他汀,开始：2002. 9,结束：2004.3,主要终点：心肌梗死的发生（CK-MB2XUNL）,Pasceri V, et al. Circulat
7、ion. 2004;110:674-678,ARMYDA-1:阿托伐他汀是否可降低PCI术后心肌梗死发生？,前瞻性、随机、双盲、对照研究,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组,2-5ULN,ARMYDA-1：多因素分析显示，术前服用阿托伐他汀是围手术期心肌损伤减少的唯一因素,发生心肌梗死
8、的比值比（OR）,0,2,3,4,1,受体阻滞剂,b-a受体拮抗剂,ACEI,阿托伐他汀,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,多变量分析显示：阿托伐他汀治疗显著降低了围手术期的MI (OR 0.19, 95% CI 0.050.57)；而 受体阻滞剂、GP IIb/IIIa抑制剂和ACEI治疗不能降低风险。,ARMYDA-1结论,介入术前预先应用阿托伐他汀（40mg/天*7天）可显著减少围手术期三种心肌标志物升高的危险 ；降低心梗的发生率(阿托伐他汀 vs 安慰剂：5 vs 18%, P=0.025)可以在冠脉介入治疗中保护心肌，减少
9、冠脉事件的发生可以减少微栓塞引起的心肌坏死、改善内皮功能及减轻炎症花费少、风险低，可作为常规治疗用于即将接受介入术的患者,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,：在原有现代治疗（包括氯吡格雷等）基础上,内容三他汀在围手术期的应用,ARMYDA-3:他汀是否减少心脏手术患者发生房颤的风险？,Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461.,入选患者(n=200),在体外循环下行择期心脏手术术前无房颤未接受他汀治疗,阿托伐他汀40mg/d(n=101),安慰剂(n=99),手术,阿托伐他汀：
10、院内发生房颤,安慰剂：院内发生房颤,随机分组,开放标签,次要终点：30天内发生主要心脑血管不良事件,主要终点,主要终点,随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照研究,ARMYDA-3:阿托伐他汀可显著降低心脏手术后房颤风险,P=0.003,Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461.,术后时间（天）,阿托伐他汀,安慰剂,1,2,3,7,14,21,30,0,20,40,60,80,100,无房颤生存率（）,65%,43%,2.5（1.2-5.0） 0.023.9（1.1-14） 0.0391.2（0.50-2.7） 0.741.6（0.21-12.7）
11、 0.652.6（1.1-6.0） 0.0231.6（0.73-3.3） 0.260.19（0.08-0.44） 0.00011.4（0.59-3.2） 0.462.4（0.9-6.0） 0.080.39（0.18-0.85） 0.0172.0（1.2-7.0） 0.010.10（0.02-0.75） 0.0001,Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461.,0,0.5,1,2,3,4,5,术后房颤的比值比,年龄65岁,高血压,糖尿病,慢性心力衰竭,主动脉粥样硬化,左房扩大,受体阻滞剂,正性肌力药,双腔插管,阿托伐他汀,CRP166mg/L
12、,阿托伐他汀受体阻滞剂,OR(95%CI),P值,ARMYDA-3：多因素分析显示，阿托伐他汀使心脏手术后房颤风险降低61%,ARMYDA-3的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理,ARMYDA-ACS:术前应用他汀改善接受PCI的ACS患者的预后,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（0.05,ECG标志物,氧需求增加,心肌梗死,因心绞痛恶化接受血运重建,ST段改变,Curr Opin Cardiol 21:492502.,从病理机制到临床：稳定性心绞痛患者可发展为严重的临床事件,冠脉动脉粥样硬化,斑块破裂,主要心血管终点,死亡,心血管终点（“软“终点）,因
13、心绞痛住院,生活质量,心肌缺血,氧供减少,ACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,曾确诊冠心病,58,北京，1994-2002年,对稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块，减少事件？,内容五,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,-0.4%,REVERSAL研究：阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展,20,斑块体积变化, mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=2
14、49),阿托伐他汀组 (n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展,降脂,+,改善内皮功能抗炎抗氧化,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定/逆
15、转斑块,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化 (%),P0.001,普伐他汀,阿托伐他汀,REVERSAL研究：阿托伐他汀强效降低CRP，是稳定斑块的重要机制,TNT研究：阿托伐他汀积极治疗，CHD患者是否获益更多？,中位随访时间4.9年,N=10001,阿托伐他汀 80 mg/天,阿托伐他汀 10mg/天,有CHD病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),
16、随机、双盲,到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中,主要终点,患者群,Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低，进一步降低事件风险,主要心血管事件累积发生率,相对危险降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/
17、L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,2520151050,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80 mg,TNT：阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90(2.3),110
18、(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)，仍可显著获益,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL，,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JAC
19、C 2008;51(15):1512-1524,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,长期强化降脂 给病人带来更大获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,缺血性事件降低幅度(%),2007年WHO心血管病预防指南明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生,小结：他汀在稳定性冠心病患者的应用,强化他汀在稳定性冠心病患者的应用得到了循证证据支持（各种指南、荟萃分析、TNT研究、IDEAL研究等）在无副作用前提下，对稳定性冠心病患者应该坚持长期强化他汀治疗,他汀在老年冠心病患者中的应用,糖尿病,围手术期
20、,卒中,内容六,65岁以上老年患者中，高危患者显著增多,美国 19972000年 679,299例病人资料英国 19982001年 787,039例病人资料,高危病人（%）,45-64,65-69,70-74,75-79,80+,年龄（岁）,100,80,60,40,20,0,* 高危 = CHD史, 脑卒中或TIA, 周围血管病, 糖尿病,高血压,Data Source: Decision Sciences Global Outcomes Research,老年患者中，医生未处方他汀是导致他汀使用不足的重要原因,两项横断面药物流行病学调查，法国CHD患者：35-69岁者1148名，未用他汀1
21、4%；70岁者1489名，未用他汀37%,Maxime Cournot et al. International Journal of Cardiology 111 (2006) 12 -18,医生未处方他汀49%,老年高危患者他汀治疗，顾虑什么？,疗效？安全性？,Nanette K. Wenger et al. Ann Intern Med. 2007;147:1-9,TNT-老年亚组：阿托伐他汀显著降低老年冠心病患者的心血管风险,MIRACL-老年亚组：针对65岁ACS患者的强化他汀治疗,Anders G. Olsson, et al. Am J Cardiol 2007;99(5):63
22、2-635,阿托伐他汀80mgN= 1538,总随机分组人群N= 3086,65岁N= 689,65岁 N= 725,65岁 N= 823,65岁 N= 849,安慰剂N= 1548,MIRACL-老年亚组： ACS老年人群，强化他汀治疗获益明确,0.4,0.2,0.6,0.8,2,1,3,主要终点 总人群 =65岁死亡或非致死性心梗 总人群 =65岁死亡 总人群 =65岁非致死性心梗 总人群 =65岁心脏骤停复苏 总人群 =65岁需住院的缺血事件复发 总人群 =65岁非致死性卒中 总人群 =65岁,风险比,支持阿托伐他汀,支持安慰剂,Anders G. Olsson, et al. Am J
23、 Cardiol 2007;99(5):632-635,回顾性分析：老年患者使用他汀，安全性与年轻患者相当,Jane Armitage Lancet Published Online June 7, 2007,虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。,1985-2006年发表的与他汀治疗相关的众多文献,老年患者不可回避的问题：年龄相关的肾功能减退,一般人群: 每增加10岁，减少约10 mL/min/1.73 m2 1CHD患者:2年减少4.2 mL/min 2 4年减少5
24、.0 mL/min 35年减少6.7 mL/min/1.73 m2 4ALLHAT研究中，心血管高危患者即使血压控制良好，4年中eGFR仍降低2.9-7.6 mL/min/1.73 m2 5,NKF Primer on Kidney Diseases. 2nd ed., 1998Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(suppl):391AAthyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728-34Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-16 ALLHAT Collabo
25、rative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-97,TNT：阿托伐他汀显著改善冠心病患者的肾功能,MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min)eGFR,P0.0001,与基线相比所有eGFR增长均有统计学意义 (P0.0001),( 5.6%),( 8.4%),P0.0001,( 1.2%),( 3.3%),与基线相比的变化（mL/min),0,2,4,6,8,Data source：David Waters lecture,0,2,4,6,8,阿托伐他汀,10 mg (n=3977),阿托伐
26、他汀,80 mg (n=3988),估算肾小球滤过率(eGFR)的平均增长,老年高危患者仍需谨慎，选择更安全的他汀,无剂量相关的肌肉副作用；肾功能不全患者无需调整剂量；,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,1.Prescribing information for Crestor2.Prescribing information for Vytorin3.Prescribing information for Zocor,小结：他汀在老年高危患者的应用,他汀在老年冠心病患者的应用得到了循证证据支持他汀在老年患者中的安全性总体良好他汀在老年患者中的应用仍需谨慎（肾功能、调整剂量、药物相互作用等）,
27、他汀在糖尿病患者中应用的新证据,内容七,NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南,“由于糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症”治疗目标值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L),卒 中,30%,主要冠脉事件冠心病事件和,51%,阿托伐他汀80mg vs. 安慰剂,冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏,美国糖尿病学会第67届
28、年会,这项在无冠心病史的2型糖尿病患者中进行的分析显示，阿托伐他汀能有效降低上述风险。SPARCL研究主要负责人、神经病学家Michael Welch博士,SPARCL最新结果（来自67thADA年会）：合并DM的卒中患者，阿托伐他汀能降低事件风险,入选患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史 & 2型糖尿病 & 无已知的冠心病,预先设定分析 (pre-specified analysis),阿托伐他汀80mg与安慰剂相比： 冠心病事件显著降低43% 卒中有12%的下降趋势 主要冠脉事件有26%的下降趋势,合并代谢综合征的卒中患者，阿托伐他汀能降低事件风险,代谢综合征诊断标准：NC
29、EP ATP （用BMI 28代替腹围）,美国糖尿病学会第67届年会,This pre-specified analysis provides novel insight into the vascular risk and effects of atorvastatin 80 mg/d in patients with type 2 diabetes (DM2) or metabolic syndrome (MetS) in this unique population.,这一预先设定分析为我们提供了全新的视角，评估合并糖尿病或代谢综合征的卒中/TIA患者的血管风险，以及阿托伐他汀80mg/
30、d在这些特殊人群中的疗效。,美国糖尿病学会第67届年会,患者群年龄: 35-75岁CHDLDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG: 600 mg/dL (6.8 mmol/L),主要终点:发生主要心血管事件的时间:CHD死亡非致死性，非手术相关的MI心脏骤停复苏致死或非致死性卒中,阿托伐他汀 10 mg,开放标签,8 周,1-8 周,筛选和洗脱期,阿托伐他汀 10 mgLDL-C目标值: 100 mg/dL (2.6 mmol/L),平均随访时间 = 4.9年,阿托伐他汀 80 mgLDL-C目标值: 75 mg/dL (1.9 mmol/L),双盲期n=
31、1501LDL-C: 130 mg/dL (3.4 mmol/L),n=748,n=753,基线,TNT-糖尿病亚组：强化治疗是否进一步获益,Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226.,TNT-糖尿病亚组：强化治疗获益更多,P=0.026,事件累计发生率 (% 患者),135 events,103 events,时间 (年),阿托伐他汀 10 mg (n=753)阿托伐他汀 80 mg (n=748),Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226.,RRR=25%,小结：冠心病合并糖尿病患者应强化他汀治疗,循证证据充分证实：强化他汀治疗使冠心病合并糖尿病患者显著降低心脑血管事件,立普妥在糖尿患者中研究证据广泛,患者群广泛：覆盖多种糖尿病人群剂量范围广泛：从低剂量（10mg/日）到高剂量（80mg/日）设计类型广泛：既有安慰剂对照又有阳性药物对照,事件,37,P=0.001,事件,23,P=0.036,事件,58,P0.0001,
