1、第八章 镇痛药,发展概况,阿片来自罂粟科植物。罂粟的未成熟蒴果被划破后可流出白色浆汁，浆汁干燥为棕黑色膏状物，即阿片。内含生物碱、三萜类和甾类等成分。1805年塞图尔从阿片中分离出吗啡，他们发现吗啡对人的中枢神经有一种奇特的作用：先给人一个短暂的刺激，然后大脑会持续地麻痹一段时间，在这段时间里，人就会感到飘飘然而不觉任何痛苦。 1923年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了吗啡的全合成。吗啡(Morphine)是鸦片中的主要生物碱，在医学上，吗啡为麻醉性镇痛药，但久用可产生严重的依赖性，一旦失去供给，将会产生流汗、颤抖、发热、血压升高、肌肉疼痛和痉挛等明显的戒断症状。,第一节 镇痛药的发展,
2、O,N,H,H,O,O,H,A,B,C,E,D,O,O,H,N,O,H,现常用于镇痛的药物有两大类：一类是抑制前列腺素合成的解热镇痛药（非甾体类抗炎药）另一类是与阿片受体作用的镇痛药。通常说的镇痛药即指与阿片受体作用的镇痛药。,镇痛药研究方向 寻找副反应小、成瘾性低的镇痛药,1、简化吗啡结构发展的合成镇痛药和吗啡拮抗剂；,2、具有激动-拮抗双重作用、成瘾性低的拮抗性镇痛药；,3、高效镇痛药埃托啡等；,4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽；,5、体内阿片受体及其亚型（、 ORL1 ）。, alpha a:lf 阿尔法 beta bet 贝塔 gamma ga:m 伽马 delta delt 德
3、尔塔 epsilon epsilon 伊普西龙 zeta zat 截塔 eta eit 艾塔 kappa kap卡帕 mu mju 缪,一 、镇痛药的发展,（一）吗啡结构修饰,左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。,Chemical name: 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol 7,8 -脱氢-4,5环氧-17-甲基吗啡烷-3,6二醇Molecular formula: C17H19NO3=285.3CAS: 57-27-
4、2 (anhydrous morphine); 6009-81-0 (morphine monohydrate),Morphine Hydrochloride,Morphine is the chief alkaloid of opium. It is now commonly obtained from whole opium poppies (Papaver somniferum) which are harvested as poppy straw; a concentrate of poppy straw is known as CPS. Pharmacopoeial descript
5、ion. Ph. Eur.: Colourless, silky needles, cubical masses or a white or almost white, crystalline powder. It is efflorescent in a dry atmosphere. Soluble in water and in glycerol; slightly soluble in alcohol. Protect from light.,由于吗啡的镇痛作用强，1833年在临床上吗啡用于减轻或消除疼痛。 但是在使用中发现，以治疗剂量给药，就有呼吸抑制，血压降低、恶心、呕吐、便秘及嗜
6、睡等不良反应，如多次连续使用，则易产生耐受和成瘾的严重毒副作用。 为此，科学家开展了对吗啡结构的修饰和改造。,掌握重点,吗啡的结构特点与结构优化的方法美沙酮的结构，构效关系，药理作用,N-苯乙基去甲吗啡 14倍,（二）合成镇痛药,1、哌啶类,吗啡,典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l6l8，作用时间较短,哌替啶,阿法罗定作用与吗啡相当,倍他罗定作用是吗啡的5倍,体内代谢生成有毒物质,R,R,阿尼利定,匹米诺定,N-苯乙基去甲吗啡 14倍,芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍,芬太尼,Ph. Eur.: A white or almost white polym
7、orphic powder. Practically insoluble in water; freely soluble in alcohol,Fentanylum ( Fentanyl ) Chemical name: N-(1-Phenethyl-4-piperidyl) propionanilideMolecular formula: C22H28N2O =336.5CAS: 437-38-7,-opioid agonist,Fentanyl, a phenylpiperidine derivative, is a potent opioid analgesic chemically
8、related to pethidine and is primarily a -opioid agonist. Fentanyl is used as an analgesic, an adjunct to general anaesthetics, and as an anaesthetic for induction and maintenance.,Alfentanil,Sufentanil,Carfentanil,Phenylpiperidine derivative Morphine,受体激动剂作用是芬太尼15-30倍,动物模型，作用为芬太尼58倍，为吗啡的15000倍,羟甲芬太尼
9、,瑞芬太尼,. 苯基丙胺类或称氨基酮类,左旋体镇痛作用强，为受体激动剂，作用与吗啡相当,也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1/15,3、吗啡喃类,BC环呈顺式，CD环呈反式，与吗啡立体结构相同,C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同，BC环顺式，与吗啡构象相似,9,14,13,布托啡烷受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小,4、苯吗喃类,喷他佐辛，为受体激动剂，为受体弱拮抗剂镇痛作用约为吗啡的1/6非那左辛，为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍 氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用,喷他佐辛,非那左辛,氟痛新,Pentazocine Chemical name:
10、 (2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-ethylbut-2-enyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol Molecular formula: C19H27NO =285.4CAS: 359-83-1,As for Opioid Analgesics in general, as pentazocine has both opioid agonist and antagonist activity its effects may not be completely reversed by na
11、loxone, but use of the latter is still recommended in pentazocine overdosage.,5、氨基四氢萘类,具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小,地佐辛,6、环己烷衍生物,除激动阿片受体外还通过抑制单胺重摄取阻断疼痛脉冲传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛。,曲马朵,掌握重点,吗啡的结构特点与结构优化的方法美沙酮的结构，构效关系，药理作用,（三）阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药,1、阿片受体拮抗剂,纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体只有拮抗作用，无激动活性。,具有激动- 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。单独使
12、用时具有镇痛作用，几乎无成瘾性，但在镇痛剂量下有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。,2、拮抗性镇痛药,（四）高效激动剂,镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。,（五）内源性阿片样肽类,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu,脑啡肽,P：169,化学结构炯异,化学构象相似,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln,Tyr-Gl
13、y-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val- 1 5 10 15Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31,强啡肽,1,5,10,15,17,-内啡肽,Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser,蛙皮啡肽,二、阿片样镇痛药的构效关系,*（一）阿片受体激动剂的构效关系,1、一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合；2、一个碱性中心，通常为叔胺N原子，在生理pH下，可大部分电离为阳离子，以便与受
14、体表面的阴离子部位结合；3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合；4、芳环与一个季碳相连，季碳与叔胺N间相隔二个碳；5、其它部位与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。,三、阿片受体模型(Models of the Opiod Receptor),a. 阴离子受点,b. 适合芳环的平坦区,c. 凹槽,一个碱性中心，在生理pH下部分解离带正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。一个平面芳环结构通过范德华力与受体的平坦区作用。烃基链（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。,1、三点结合受体模型,从受体模型
15、和镇痛药分子的构效关系可知至少有3个药效团,A,B,C,D,埃托啡PEO,2、 四点结合受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）,四、常用药物,（一）阿片受体激动剂,1、盐酸吗啡,1）化学名：（5,6）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6- 二醇盐酸盐三水合物 2）旋光性：左旋体,3）稳定性：不稳定，易氧化。稳定性与溶液的pH 有关，酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），中性或碱性条件下极易氧化。日光（紫外线）和重金属离子可催化此反应。,4）显色鉴别反应：盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼
16、硫酸试液反应呈紫色。 盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化铁。区别于可待因。 吗啡与盐酸或磷酸加热生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。,暗紫色,阿扑吗啡, 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。,2-亚硝基吗啡,5) 代谢,6）应用：受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏的锐痛，同时有镇静作用。可引起呕吐和呼
17、吸抑制等不良反应。连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。7）解救：使用过量可用纳洛酮解救,2、磷酸可待因,1）化学名： （5,6 ）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃- 6- 醇磷酸盐倍半水合物 2）旋光：左旋性3）鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别。与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色，可与其它阿片生物碱相区别。,4）稳定性：无游离酚羟基，较稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。 5）代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。 6）应用：弱激动剂，镇痛约为吗啡的110，临床
18、用于中等疼痛止痛。多用作中枢性镇咳药，适用于无痰剧烈干咳。呼吸抑制、便秘、耐受性、成瘾性等均较吗啡轻。,3、盐酸哌替啶,2）特征反应：水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。,1）化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。,3）代谢,哌替啶酸,去甲基哌替啶,去甲哌替啶酸,4）应用： 哌替啶为激动剂，镇痛作用约为吗啡的110，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。麻醉前给药起镇静作用。,4、盐酸美沙酮,1）化学名：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐2）鉴别：水溶液与甲基橙试液反应生成黄
19、色复盐沉淀。,美沙酮的药理作用,美沙酮的药理作用在性质上与吗啡相同。其特点是镇痛效力强，口服有效。对阿片类成瘾者的躯体戒断症状治疗效果显著，作用力持久，重复应用有效。适用于阿片类成瘾者的戒毒用药。它的镇静和呼吸抑制作用，以及对平滑肌和心血管系统的作用与吗啡相似，但弱于吗啡。美沙酮有强效的镇痛作用，其效能为吗啡的23倍，其镇痛显效较慢，持续时间长，适用于慢性疼痛，对急性疼痛效果稍差。单次剂量引起的催眠作用轻于等效剂量的吗啡，如反复应用时可引起明显的镇静作用。美沙酮引起的瞳孔缩小、镇咳作用和对垂体激素的影响，性质上与吗啡相同。,3）代谢,4）应用：临床使用外消旋体，仅左旋体有效。镇痛作用与吗啡相当
20、，为受体激动剂。特点是可以口服、作用时间长。用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。,5、酒石酸左啡诺,1）化学名：17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。2）旋光性：左旋。3）作用：为强激动剂，作用约为吗啡的4倍。4）特点：作用时间长，可维持约8小时。长期使用可成瘾。,6、枸橼酸芬太尼,1）化学名：N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基 丙酰胺枸橼酸盐。2）作用：为受体纯激动剂，特点是高效、高亲脂性和作用时间短。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。3）应用：临床用于外科手术中和手术后镇痛，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。经皮肤给药，
21、在3天内药物将以恒定的速率释放。临床用于癌症等止痛。,3）合成,枸橼酸,7、枸橼酸舒芬太尼,1）化学名：N-4-（甲氧甲基）-l-2-（2-噻吩基）乙基-4-哌啶基-N-苯基丙酰胺枸橼酸盐 2）作用：激动活性比芬太尼强约10倍。具有强的镇静和镇痛作用，镇痛作用强于吗啡600-800倍。比芬太尼作用迅速，作用时间较短。临床用于辅助麻醉。,8、曲马朵,1) 作用特点：受体激动剂。镇痛作用仅被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分抑制。2）手性：有两对对映体，临床用外消旋混合物，（+）- 曲马朵为受体选择性激动剂并主要抑制5-HT重摄取，（-）-曲马朵主要抑制去甲肾上腺素重摄取，两者的作用对（）-曲马朵的镇痛作用
22、有协同性和互补性。3）应用：用于中度至重度术后疼痛，镇痛作用与哌替啶相当，为吗啡的110。短时间应用无呼吸抑制副作用，几无成瘾性。,（二）混合的激动-拮抗剂,1、喷他佐辛（镇痛新 ）,1、作用：为混合的激动-拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对受体为激动剂，对受体为弱拮抗剂，镇痛作用相当吗啡的l6。,2、特点：口服给药由于首过效应生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。,2、盐酸丁丙诺啡,1）作用：强的受体部分激动剂，也是受体部分激动剂和受体拮抗剂。2）特点：亲脂性强，对阿片受体有高亲和性，缓慢地从受体上解离，镇痛作用强于吗啡。呼吸抑制作用轻，未见耐受性和成瘾性。3）应用：中度
23、至重度疼痛止痛，也用于辅助麻醉。还用于海洛因成瘾戒毒。,3、酒石酸布托啡烷,1）作用：为阿片受体拮抗剂，作用相当纳洛酮的l6，为受体强激动剂，镇痛作用强于吗啡约5倍。由于首过效应不能采用口服剂型。2）应用：中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。滥用潜力小，长期使用也可产生依赖性。,4、盐酸纳布啡,1）作用：具有激动-拮抗双重活性，为阿片受体拮抗剂，拮抗活性为纳洛酮的l4。是 阿片受体激动剂，镇痛作用强于喷他佐辛，与吗啡相当。 2）应用：中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。滥用潜力小，未列入麻醉药品种内。,5、地佐辛,1）作用：为混合型激动-拮抗剂。独特之处是分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结
24、构。地佐辛镇痛作用与吗啡相当。 2）应用：临床用于中度至重度疼痛止痛。,（三）阿片受体拮抗剂,1、盐酸纳洛酮,1）作用：阿片受体特异拮抗剂，可有效拮抗具有激动活性或混合的激动，产生拮抗活性阿片样镇痛药作用。 2）应用：用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。,2、盐酸纳曲酮,1）作用：为阿片受体特异拮抗剂，作用与纳洛酮相似，但作用较强且维持时间长。2）应用：临床用于解救吗啡类药物中毒，还是研究阿片受体的工具药。,美国药典（USP）：http:/www.usp.org/ 美国药典/国家处方集（简称USP/NF）。由美国政府所属的美国药典委员会（The United States Ph
25、armacopeial Convention）编辑出版。USP于1820年出第一版，1950年以后每5年出一次修订版，到2005年已出至第28版。NF1883年第一版，1980年15版起并入USP，但仍分两部分，前面为USP，后面为NF。美国药典是美国政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定，也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。NF收载了美国药典（USP）尚未收入的新药和新制剂。美国药典正文药品名录分别按法定药名字母顺序排列，各药品条目大都列有药名、结构式、分子式、CAS登记号、成分和含量说明、包装和贮藏规格、鉴定方法、干燥失重、炽灼残渣、检测方法等常规项目，正文之后还有对各种药品进行
26、测试的方法和要求的通用章节及对各种药物的一般要求的通则。可根据书后所附的USP和NF的联合索引查阅本书。美国药典最新版为USP29-NF24。英国药典（BP）：http:/www.pharmacopoeia.org.uk/ 英国药典是英国药品委员会（British Pharmacopoeia Commission）的正式出版物，是英国制药标准的重要来源。英国药典不仅为读者提供了药用和成药配方标准以及公式配药标准，而且也向读者展示了许多明确分类并可参照的欧洲药典专著。英国药典出版周期不定，最新的版本为2004年的第21版。该药典由三卷本组成。其中两卷为英国药典、一卷为英国兽药典（兽医药品部分）。各条目均以药品名称字母顺序排列，内容包括药品性质、制法、血产品、免疫产品、电磁药品制法及外科材料等部分。英国药典书后附有全部内容关键词索引。 英国药典最新版为BP2005。欧洲药典（EP）：http:/www.pheur.org/,
