1、QTL 精细定位影响因素的数学模型摘要：【目的】利用近等基因系构建的分离群体精细定位 QTL。采用数量性状分析方法研究样本容量、 QTL 遗传率和分子标记密度如何影响其精度。 【方法】通过 Monte Carlo 模拟方法，首先模拟了用近等基因系构建的BC、RIL 及 F2 群体，然后用区 间作图法定位了该 QTL。通过不同样本容量、QTL 遗传率和分子标记密度多种试验方案的模拟， 【结果 】QTL 定位精度同上述三因素呈非线性关系，在 Darvasi 和 Soller 模型基础上拓展的新模型的拟合精度明显提高，且新模型包含了标记密度这个新变量。 【结论】为制 订 QTL 精细定位试验方案提供
2、理论依据。关键词：数量性状基因座（QTL）；精细定位；Monte Carlo 模拟；非线性回归模型A Study on Mathematical Model in Fine Mapping of Quantitative Trait LocusAbstract: 【Objective】A segregating population derived from the cross between two isogenic lines of a targeted quantitative trait locus (QTL) may be used to fine map QTL. The inhe
3、ritance analysis methods for qualitative traits are available if the QTL effect is large, and if this is not the case, those for quantitative traits should be adopted. For the latter, there are some impact factors, i.e., sample size, marker density and QTL heritability. Therefore, it is necessary to
4、 study their effects on fine mapping of QTL. 【Method 】Backcross, recombinant inbred line and double haploid populations derived from the cross between two isogenic lines of a targeted QTL under various sample sizes, marker densities and QTL heritabilities were simulated and used to detect QTL. One-L
5、OD (logarithm of odds) interval length for QTL position is used to indicate the precision of QTL mapping. Nonlinear regression of the length on the three factors mentioned above is fitted. 【Result】 Results show that the sample size, marker density and QTL heritability affect the precision of QTL map
6、ping, and the new model in this paper, including marker density variable, is better than Darvasi and Soller model that does not consider marker density variable.【Conclusion】This model could provide more theoretical guide for fine mapping of QTL.Key words: Quantitative trait locus; Fine mapping; Mont
7、e Carlo simulation; Nonlinear regression0 引言【研究意义】Sax 的种皮色与种子大小连锁分析带给研究人员定位数量性状基因启示 1，分子标记连锁图的出现 2和区间作图法 3的提出也为定位数量性状基因提供了更多可能。但是，1030 cM 的初定位精度 4降低了标记辅助选择的功效，也不能实施 QTL克隆。精细定位 QTL 成为有待解决的问题。【前人研究进展】目前，QTL 精细定位的途径有：发展新的统计分析方法 57、增加重组机会 810和利用次级分离群体 11。利用单 QTL 近等基因系构建分离群体以精细定位 QTL 是常用的方法 1114。当 QTL 效应
8、较大时，目标数量性状可被当作质量性状进行研究 12,15；否则，要采用数量性状的分析方法。对于后者，数量性状观测值精度、群体样本容量、目标区间内标记密度和 QTL 遗传率是影响 QTL 精细定位精度的主要因素。数量性状观测值精度可通过试验者在试验过程中处处体现唯一差异原则来提高。因而，有必要研究样本容量、标记密度和 QTL 遗传率对 QTL 精细定位的影响，为遗传工作者设计试验方案提供参考信息。【本研究切入点】在 QTL 精细定位中，植物遗传工作者需要设计一个最佳的试验方案。这既可节约试验费用又能达到精细定位的目的。获得最优试验方案的办法之一就是先建立一个精细定位的数学模型，然后用该模型预测所
9、需的试验方案。Darvasi 和 Soller 等16在这方面进行了探索，提出了 QTL 定位精度与群体种类、QTL 效应和样本容量的数学模型。但是，只考虑了一个标记密度和 F2 与 BC 两种分离群体，且用 QTL 效应值不如 QTL 遗传率好。【拟解决的关键问题】研究基于近等基因系的 BC、RIL 和 F2 这 3种群体不同样本容量、目标区间标记密度和数量性状遗传率与 QTL 定位精度的数学模型。2 期 3411 基本原理与方法1.1 次级分离群体的模拟假定构建的近等基因系只有 50 cM 片段有差异，目标 QTL 在该片段上的 25 cM 处。通过该近等基因系构建了 BC、 RIL 及
10、F2 这 3 种群体。研究的试验因素有：样本容量、分子标记密度和 QTL 遗传率。分子标记密度设置 4 水平：1、2、5 和 10（cM）；目标 QTL 遗传率设置 3 水平：0.05，0.10 和 0.20；样本容量的设置因群体不同而异，BC 和 RIL 群体设置500、1 000、2 000、3 000 和 4 000 共 5 水平，F 2 群体则设置 2 000、4 000、6 000、8 000 和 10 000 共 5水平。根据试验结果情况，每一群体进行若干处理组合的 Monte Carlo 计算机模拟试验。利用文献3的方法，模拟得到不同群体每样本的标记基因型与数量性状表型值，用于
11、QTL 分析。重复 100 次。1.2 QTL 定位方法鉴于只有单个 QTL 的差异，本文可采用 Lander和 Botstein 提出的区间作图法 3进行 QTL 定位。记近等基因系差异片段上任一位置存在 QTL 和不存在QTL 的似然函数比值的常用对数值为 LOD 值。当LOD 值超过基因组水平下的阈值时，认为 QTL 存在。该 阈 值 的 确 定 方 法 采 用 Piepho 的 快 速 近 似 计 算 方 法 17。检测 QTL 的功效用检测到 QTL 的次数占总的重复次数之百分比来表示。1.3 度量 QTL 精细定位的指标Darvasi 和 Soller 采用 QTL 位置的 95%
12、置信区间长度作为 QTL 精细定位的指标 16。为简化起见，本文采用最大 LOD 值下降 1 个单位所产生的区间，即1-LOD 支撑区间为试验指标 3。国际复杂性状联合会认为 14，若 95%置信区间长度为 15 cM，就可称为精细定位。本文采用 1-LOD 支撑区间长度 1 cM 的更为严格的标准。1.4 数学模型记 y 为 QTL 位置的 1-LOD 支撑区间长度，x1、x 2、x 3 和 x4 分别表示群体样本容量、分子标记密度、目标数量性状的遗传率及基因效应（d+h）。m为每一个体可提供信息的亲本数，BC 和 RIL 群体的m=1，F 2 群体的 m=2。Darvasi 和 Solle
13、r 数学模型： ；241xmky数学模型： 。13kyx其中，待估参数 k（或 k）为在特定分子标记密度下y 与 （或 ）比例系数的均值。241x13多项式回归模型拟合方法参考文献18。非线性回归模型的拟合方法可参考文献19。2 结果与分析2.1 不同群体中 QTL 定位的精度利用 Monte Carlo 模拟试验群体，用区间作图法得到 QTL 定位结果。本文列出了刻划 QTL 定位精度的指标：QTL 位置的平均差和 1-LOD 支撑区间长度，见表 13。所有模拟试验的 QTL 检测功效均为100%， QTL 效应与位置也是无偏的（未列出）。从表 13 可知，1-LOD 支撑区间长度及其标准差
14、随着样本容量的增大而减小，即随着样本容量的增大，QTL 定位精度增加。对于分子标记密度和遗传率，其结果也是相似的。这些结果是 QTL 分析中多次获得的结果。对于 QTL 效应平均差，也有类似的结果。从精细定位的角度来说，在不同群体和 QTL 遗传率下，QTL 精细定位试验方案是不同的。对于 BC群体，若采用样本容量 2 000 和标记密度 1 cM，只能精细定位遗传率为 20%的 QTL；若采用样本容量 4 000，遗传率 10%的 QTL 也要用标记密度 1 cM，遗传率 20%的 QTL 可用标记密度 2 cM；若采用样本容量 6 000，遗传率 5%的 QTL 也要用标记密度 1 cM。
15、与 BC 群体（表 2）相比，RIL 群体所用样本容量更少（表 3），F 2 群体所用样本容量更多（表 1）。表 1 F2群体中不同样本容量、标记密度和 QTL 遗传率（h 20 的 QTL 位置 1-LOD 支撑区间长度和平均差Table 1 1-LOD interval length (IL) and absolute difference (AD) of QTL position under various sample sizes, marker densities and QTL heritabilities in F2 populationh2=0.05 h2=0.10 h2=0.
16、20样本容量Sample size标记密度Marker density(cM)1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平均差AD1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平均差 AD1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平均差AD2 000 1 1.18 0.58) 0.09(0.38) 0.47(0.21) 0.00(0.00)2 1.97(0.56) 0.31(0.56) 0.96 0.42) 0.12(0.41)2 期 3435 2.65 0.75) 0.29(0.46) 1.77(0.50) 0.15(0.36)10 4.61 0.56) 0.81(0.75) 3.11(0.21) 0
17、.58(0.54)4 000 1 1.17(0.58) 0.09(0.32) 0.53(0.26) 0.03(0.17) 0.19(0.06) 0.00 0.00)2 1.99(0.54) 0.41(0.64) 1.11(0.35) 0.11(0.35) 0.41(0.17) 0.00(0.00)5 2.89 0.75) 0.52(0.61) 1.90(0.56) 0.20(0.40) 1.05(0.44) 0.10(0.30)10 4.58(0.45) 0.86(0.74) 3.15(0.25) 0.48(0.58) 2.18(0.12) 0.29(0.46)6 000 1 0.76(0.3
18、9) 0.05(0.22) 0.29(0.10) 0.00(0.00) 0.13(0.03) 0.00(0.00)2 1.60 0.52) 0.25(0.54) 0.70(0.30) 0.03(0.17) 0.26(0.07) 0.00(0.00)5 2.26 0.57) 0.31(0.46) 1.35(0.50) 0.15(0.36) 0.72(0.32) 0.01(0.10)10 3.71(0.26) 0.56(0.67) 2.57(0.15) 0.47(0.56) 1.73(0.10) 0.22(0.42)8 000 1 0.60(0.30) 0.01(0.10) 0.23(0.07)
19、0.00(0.00)2 1.20(0.41) 0.14(0.35) 0.50(0.19) 0.01(0.10)5 1.97(0.57) 0.28(0.45) 1.29(0.47) 0.20(0.40)10 3.16 0.22) 0.55(0.58) 2.21(0.13) 0.35(0.48)10 000 1 0.44(0.21) 0.00 0.00)2 0.92(0.30) 0.11(0.31)5 1.67(0.45) 0.19(0.39)10 2.80(0.18) 0.47(0.52)表 2 回交群体中不同样本容量、标记密度和 QTL 遗传率（h 2）的 QTL 位置 1-LOD 支撑区间长
20、度和平均差Table 2 1-LOD interval length (IL) and absolute difference (AD) of QTL position under various sample sizes, marker densities and QTL heritabilities in backcross populationh2=0.5 h2=0.10 h2=0.20样本容量Sample size标记密度Marker density(cM)1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平均差AD1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平均差AD1-LOD 支撑区间长度1-L
21、OD IL平均差AD1 000 1 4.81(2.18) 1.73(2.69) 2.36(0.99) 0.50(0.86) 1.19(0.64) 0.14(0.38)2 5.80(2.17) 1.66(2.43) 3.67(1.22) 0.80(0.84) 2.17(0.66) 0.46(0.63)5 7.64(3.19) 1.20(1.69) 4.82(1.27) 0.54(0.72) 3.25(0.83) 0.46(0.54)10 13.37(5.03) 2.70(2.62) 7.85(1.76) 1.61(1.55) 4.83(0.48) 1.04(1.27)2 000 1 2.59(1
22、.10) 0.58(1.03) 1.55(0.75) 0.21(0.43) 0.61(0.31) 0.03(0.17)2 3.83(1.53) 1.01(1.32) 2.40(0.61) 0.46(0.77) 1.35(0.50) 0.23(0.53)5 4.60(1.17) 0.69(1.13) 3.25(0.78) 0.40(0.57) 2.06(0.60) 0.32(0.47)10 8.15(2.18) 1.59(1.66) 5.03(0.62) 1.14(1.09) 3.43(0.23) 0.75(0.63)3 000 1 1.98(0.90) 0.32(0.65) 1.03 (0.5
23、3) 0.11(0.47) 0.42(0.26) 0.02(0.14)2 3.02 (0.98) 0.51(0.73) 1.80(0.51) 0.30(0.58) 0.76 (0.25) 0.03(0.17)5 3.93(0.93) 0.61(0.65) 2.54 (0.63) 0.27(0.44) 1.62 (0.46) 0.15(0.36)10 5.93(0.71) 1.03(1.14) 4.08(0.31) 0.73(0.65) 2.79 (0.18) 0.52(0.58)4 000 1 1.46(0.70) 0.22(0.63) 0.68 (0.35) 0.04(0.32) 0.29(
24、0.13) 0.00(0.00)2 2.46(0.60) 0.57(0.76) 1.37(0.45) 0.23(0.51) 0.63(0.28) 0.04(0.20)5 3.38(0.80) 0.43(0.61) 2.24(0.63) 0.31(0.49) 1.23(0.41) 0.14(0.32)10 5.11(0.55) 0.96(1.01) 3.49(0.24) 0.61(0.57) 2.44(0.12) 0.47(0.54)6 000 1 1.00(0.51) 0.03(0.17)表 3 重组自交系群体中不同样本容量、标记密度和 QTL 遗传率（h 2）的 QTL 位置 1-LOD 支
25、撑区间长度和平均差Table 3 1-LOD interval length (IL) and absolute difference (AD) of QTL position under various sample sizes, marker densities and QTL heritabilities in recombinant inbred line populationh2=0.05 h2=0.10 h2=0.20样本容量Sample size标记密度Marker density(cM)1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平均差AD1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平
26、均差 AD1-LOD 支撑区间长度1-LOD IL平均差 AD500 1 5.14 (3.23) 1.86(2.65) 2.67 (1.31) 0.81(1.67) 1.26 (0.61) 0.09(0.29)2 5.98(3.11) 1.58(2.09) 4.05 (1.55) 1.01(2.13) 2.31(0.83) 0.42(0.59)5 8.50(3.30) 1.56(2.60) 5.00(1.50) 0.72(0.81) 3.32(0.92) 0.44(0.59)10 14.67(5.71) 3.15(3.49) 9.28(2.89) 1.95(1.97) 5.64(1.14) 1
27、.06(1.14)1000 1 2.76(1.39) 0.68(1.16) 1.52(0.64) 0.12(0.36) 0.56(0.25) 0.01(0.10)344 中 国 农 业 科 学 41卷2 4.34(1.73) 1.06(1.09) 2.47(0.78) 0.46(0.69) 1.29 (0.51) 0.21(0.46)5 5.11(1.59) 0.79(1.05) 3.38(0.77) 0.50(0.67) 2.20 (0.58) 0.25(0.44)10 9.84(3.50) 2.17(2.44) 5.73 (0.86) 1.26(1.49) 3.90(0.33) 0.86(
28、0.71)2000 1 1.49 (0.74) 0.29(0.73) 0.78(0.40) 0.05(0.22) 0.32(0.19) 0.01(0.10)2 2.99(2.31) 0.39(0.62) 1.43(0.41) 0.14(0.38) 0.63(0.26) 0.03(0.17)5 3.43 (0.87) 0.47(0.56) 2.28 (0.59) 0.36(0.50) 1.33(0.44) 0.10(0.30)10 5.99 (1.02) 0.98(0.91) 3.95(0.31) 0.81(0.63) 2.72 (0.18) 0.42(0.52)3000 1 1.06(0.63
29、) 0.09(0.29) 0.44(0.21) 0.01(0.10) 0.19(0.09) 0.00(0.00)2 1.96(0.45) 0.36(0.58) 1.05(0.42) 0.10(0.33) 0.40 (0.14) 0.00(0.00)5 2.84(0.68) 0.40(0.55) 1.89(0.56) 0.21(0.41) 0.92 (0.35) 0.06(0.24)10 4.66 (0.51) 0.83(0.79) 3.19 (0.22) 0.42(0.54) 2.19 (0.12) 0.49(0.54)2.2 不同群体 QTL 精细定位的 Darvasi 和 Soller 数
30、学模型通过表 13 可以发现，群体样本容量、分子标记密度和 QTL 遗传率与 QTL 定位精度关系十分密切。但是，这种关系并不是线性的。利用文中模拟试验结果建立 QTL 精细定位与上述三因素间的数学模型，可为 QTL 精细定位提供适合的试验方案。利用表 1 不同标记密度的模拟试验数据，建立不同群体和标记密度下的 Darvasi 和 Soller 数学模型和模型，将结果列于表 4。从表 4 可知，随着相邻标记间距增大，k 估计值增加，拟合精度减少。这说明不同标记密度的数学模型是不同的。此外，模型的拟合结果不如模型，这说明用遗传率变量比用遗传效应更优。这两模型的缺点在于对每一标记密度要建立一个数学
31、模型。为此，建立包含标记密度因素在内的数学模型是必要的。表 4 Darvasi 和 Soller 数学模型参数估计结果Table 4 Results of parameter estimation for Darvasi and Soller model模型 Model 模型 Model 群体Population标记密度Marker density k R2 k R2Backcross 1 265.1570 0.9928 248.0003 0.99412 361.2148 0.9463 339.3043 0.95755 492.2563 0.9194 463.2251 0.933610 826
32、.1760 0.9410 776.4769 0.9529RIL 1 141.8578 0.9951 132.6438 0.99652 195.5819 0.9296 183.6532 0.93955 263.0155 0.9251 247.2333 0.941610 466.4166 0.9261 438.48687 0.9384F2 1 2608.308 0.9950 223.8833 0.99092 4846.840 0.9934 416.3070 0.99085 7498.957 0.9600 646.4634 0.965210 12614.700 0.9405 1090.3636 0.
33、9512* 所有模型显著性检验的 P（H 0）均小于 10-4 The probabilities of H0 in the test of all models are smaller than 10-42.3 不同群体 QTL 精细定位的数学模型探索为建立 QTL 位置的 1-LOD 支撑区间长度与群体样本容量、分子标记密度、目标数量性状遗传率的数学模型，本文从两方面进行探索。一方面，拓展Darvasi 和 Soller 数学模型，为 f1（x 1，x 2，x 3）；另一方面，找出最优多项式回归模型，为f2（x 1，x 2，x 3）。将两方面的结果进行综合，组成的新模型为：=f 1（x 1
34、，x 2，x 3）+f 2（x 1，x 2，x 3）。用非线性回归模型拟合方法，重新估计出新模型的参数。在拓展 Darvasi 和 Soller 数学模型方面，从表 4可知，k 的估计值与 x2 间存在非线性关系。通过作图可知，可用二次函数进行拟合。因此，拓展的Darvasi 和 Soller 模型可能为： f1（x 1，x 2，x 3）（b 11x22+b12x2+b13）/（x 1x3）。f 2（x 1，x 2，x 3）可用文献18的方法获得。由此，BC 群体的组合模型为，2 期 345=2.9595+(4.5110-4x22+0.0226x2+0.1224)/(x1x3) -0.8481
35、x1+0.3175x2-16.1536x3-0.0170x1x2+0.3713x1x3-0.2901x2x3+0.1858x21+36.5192x23-0.0168x31 （1）其中，R 2=0.9973，R10 -4，样本容量以 1 000为单位（下同）。对于 RIL 群体，有=4.1368+(1.0210-3x22+7.4710-3x2+0.0587)/(x1x3) -2.2328+0.3598x2-25.5682x3-0.0322x1x2+1.6605x1x3-0.3800x2x3+0.7861x21+60.4768x23-0.1078x31 （2）其中，R 2=0.9964，P10 -
36、4。对于 F2 群体，有=3.1211+(1.1810-3x22+0.04x2-0.0120)/(x1x3)-0.6972x1+0.8189x2-22.5311x3-0.00685x1x2+0.6659x1x3-0.2904x2x3+0.0737x21-0.1281x22+51.8768x23-0.00303x31+0.00786x32 （3）其中，R 2=0.9982，P10 -4。比较 Darvasi 和 Soller 数学模型与组合模型，可以发现，组合模型的拟合效果是好的。为了更直观地反映上述两类模型的拟合效果，以 y 为横坐标、 为纵坐标描点，绘制散点图，见下图。结果显示，组合模型明显
37、优于 Darvasi 和 Soller 数学模型。2.4 QTL 精细定位试验方案探索建立上述数学模型的目的在于获得 QTL 精细定位的试验方案。通过上述模型，这是容易做到的。现以 BC 群体为例予以说明。在 QTL 遗传率为 5%和样本容量为 6（千）情况下，将 =1、x 1=6.000 和x3=0.05 代入模型（ 1），经整理后得到：0.00150333x22+0.276328338x2-0.287692=0其解为：x 2=1.035。这与表 2 中的结果是相当一致的。若已知 、x 2 和 x3，求样本容量 x1，则可用牛顿法 19求解非线性方程得到其取值。3 讨论在 QTL 定位研究中
38、，很多研究忽略了 QTL 定位结果的误差大小 20,21。其中，数量性状表型和分子标记基因型鉴定的准确性尤其重要。即使某 QTL 被定位到分子标记座位上，并不代表其定位结果的精度高。若该 QTL 位置的 95%置信区间较窄且误差方差占表型方差的比例较小，该结果的精度才较高。本研究通过 QTL 位置的 1-LOD 支撑区间长度为指标，在建立与样本容量、标记密度和 QTL 遗传率的 QTL 精细定位数学模型的基础上，探索 QTL 精细定位中群体大小或者标记密度的估计值等的试验方案，对指导实践研究具有重要的意义。QTL 精细定位是图位克隆 QTL 的必经之路。然而，有关既能达到精细定位又能节约试验费
39、用的理论研究相对较少。虽然文献16提出了 QTL 精细定位的一个数学模型，但是，它是基于 0.10 cM 的分子标记密度的结果，应用中的条件可能与此不相匹配，并且利用遗传效应作为模型变量也不如使用遗传率科学。为此，笔者通过计算机模拟试验，获得了不同群体下4 种不同的标记密度、3 种 QTL 遗传率大小和若干种样本容量试验方案的 QTL 定位结果，用 QTL 位置的 1-LOD 支撑区间长度作为 QTL精细定位的指标 14，从两方面研究 QTL 定位精度与上述 3 种因素的数学模型。一方面，在拟合不同标记密度的 Darvasi 和 Soller 模型基础上，将 Darvasi 和Soller 模
40、型拓展成包含样本容量、标记密度和 QTL遗传率三因素的新模型；另一方面，为弥补上述拓展在拟合方面的可能不足，用最优多项式回归模型进行进一步的修饰，提高模型拟合的效果。结果表明：前者是主模型，后者是修饰模型，两者形成的组合模型的拟合效果明显优于 Darvasi 和 Soller 模型和，且新模型适用范围更广。这种新模型一方面继承了Darvasi 和 Soller 模型的好的理论基础的优点，另一方面，又整体提高了拟合的精度，有利于指导实际的QTL 定位工作。Monte Carlo 模拟结果显示不同群体在给定标记密度和遗传率条件下达到精细定位所需的样本容量是不同的，随 RIL、BC 和 F2 群体依
41、次递增（表 13）。其原因在于 RIL 群体经过多代连续近交，增加了重组2 期 345图 不同群体中，Darvasi 和 Soller 模型（左）及组合模型（右）的比较Fig. Comparison of Darvasi and Soller model (left) with new model in this paper (right)机会，提高了 QTL 定位精度，这与通过高代自交系来提高 QTL 定位精度的思想是一致的 22；而 F2 群体的理想基因型概率比 BC 群体低。4 结论改进的 Darvasi 和 Soller 数学模型与多项式模型的组合模型可更好地刻划 QTL 精细定位精度
42、与样本容量、标记密度和 QTL 遗传率的关系，为制订精细定位试验方案提供依据。References1 Sax K. The association of size difference with seed-coat pattern and pigmentation in Phaseolus vulgaris. Genetics, 1923, 8: 552-560.2 Lander E S, Green P (1987a) Construction of multilocus genetic linkage maps in humans Proceedings of National Acade
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