1、HDL基础与临床,中南大学湘雅二医院赵水平,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白质,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,I
2、DL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,HDL的基础和临床,已知： HDL-C水平与冠心病发生危险呈负相关；HDL-C低下是冠心病的主要危险因素。 推测：HDL具有抗动脉粥样硬化作用。 未知：HDL基础代谢；临床试验证据。,Coronary heart disease and HDL-C Framingham Heart Study,Gordon, Castelli, et al. Am J Med 1977,Women,Men,Framingham: HDL-C vs LDL-C as a predictor of CHD risk,0,0.5,1,1.5,2,2.5
3、,3,100,160,220,LDL- C (mg/dl),* Men aged 50-70,85,65,45,25,HDL - C,Baseline HDL-C and Event Reduction AFCAPS/TexCAPS,mg/dl,Event rate per 1000 patients-years at risk,No significant difference in the effect of HDL-C between lovastatin and placebo,-45% RR,-44% RR,-15% RR,Placebo overall event rate,Lov
4、astatin overall event rate,Gotto AM et al. Circulation 2000;101:477,12,17,22,27,32,44,Baseline HDL and Events*,CARE and LIPID,*CAD death, nonfatal MI, CABG, PTCA,N 2600 per quintile,HDL-C,HDL-Cholesterol Quintile,Event Rate (%),Placebo,Pravastatin,Interaction, p=0.98,Sacks et al. Circulation 2000;10
5、2:1893-1900,乳糜微粒残粒,颗粒方式摄取,选择性摄取,小肠,富含甘油三酯脂蛋白,外周细胞,Apo AI,胆固醇酯,SR-BI,SR-BI介导的HDL中胆固醇酯摄取示意图,poAI,肝细胞或类固醇激素合成细胞,细胞膜,HDL中游离胆固醇与细胞膜自由交换示意图,FC,卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT),LCAT可将脂肪酸转移到HDL颗粒内的游离胆固醇上，生成胆固醇酯疏水性的胆固醇酯转移到HDL颗粒的核心，有助于HDL颗粒的进一步增大，同时也将HDL表面的游离胆固静移入内部，结果在细胞与HDL颗粒间形成一个自由胆固醇的浓度梯度,磷脂转移蛋白PLTP,HDL内脂质的主要成分是磷脂，HDL磷
6、脂是决定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。PLTP是胆固醇酶转运蛋白（CETP）基因家族成员之一，它将血浆成分或其它脂蛋白中的磷脂转运到HDL，可加强HDL介导的细胞胆固醇和磷脂的排出,胆固醇酯转运蛋白（CETP）,CETP将HDL中的胆固醇酯（CE）转运至含ApoB脂蛋白上。含ApoB脂蛋白被肝脏或外周细胞上的脂蛋白受体摄取，然后CE被肝脏或外周细胞吸收。,脂蛋白脂酶（LPL）,LPL主要在脂肪细胞、骨髓肌细胞和心肌细胞合成后转运到毛细管内皮细胞表面发挥作用。它可水解富含甘油三酯的乳糜徽粒（CM）和VIDL中甘油三酯。CM和VLDL中的甘油三酯水解后，它们表面的磷脂与载脂蛋白分离，然后向
7、HDL转移,肝脂酶（HL）,HL与LPL高度同源，属同一基因家族，与LPL一样，HL具TG脂酶活性也还有磷脂酶活性HL通过水解脂蛋白残余物中TG和磷脂来参与含APOB的脂蛋白的代谢HL同时也参与HDL的代谢，在体内HL通过将大颗粒HDL转变成小颗粒HDL，在HDL代谢中发挥重要功能,内皮脂酶（EL）,最近报道了LPL基因家族的一个新成员：EL，与LPL和HL不同，EL在内皮细胞合成。LPL、HL、EL三者的肝素结合位点和脂蛋白结合位点都高度保守，EL也是被锚定在内皮细胞表面直接与脂蛋白相互作用。与LPL、HL相比，EL的TG脂酶活性相对较弱，但却具强大的磷脂酶活性。,HDL中胆固醇酯的代谢,1
8、)间接途径：通过CETP将HDL中胆固醇酯转运到富含甘油三酯的脂蛋白（CM、VLDL）中；最后通过肝脏上的受体介导进入肝脏。2)非选择性的摄取途径：摄取完整HDL颗粒，或摄取HDL相关的蛋白及其降解产物，可能与apoE受体有关。3)选择性的摄取途径：只摄取HDL中胆固醇酯，而不摄取HDL的其他成份；这一途径是通过SR-BI介导的，选择性的胆固醇摄取, 将HDL胆固醇转运到肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质。,B族型清道夫受体（SR-BI）,SR-BI具有能结合修饰的LDL和顺丁烯二酰基牛血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。SR-BI除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦有较高的浓度。
9、这些组织均持续地需要胆固醇来合成类固醇激素。它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。SR-BI还能作为HDL的受体，介导胆固醇酯的选择性摄取，与HDL具有高度的结合力 。,ATP结合盒转运子1（ABC1）,ABC1基因位于常染色体9q31上D9S271与D9S1866间的区域。ABC所编码的的蛋白参与生物膜间物质的转运。每一ABC转运子对于转运的物质具有相对特异性。ABC1受多种机制的调节，cAMP、细胞内胆固醇的增多、蛋白激酶以及PPAR均可使ABC1的表达增加，干扰素（IFN-）则减少ABC1的表达。ABC1编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白（CERP），它参与
10、胆固醇的外流，促使胆固醇转移给apoA-和HDL。,HDL异常性疾病及相关情况,鱼眼病原发性高脂蛋白血症Tangier病低Tangier病,鱼眼病,鱼眼病（fish-eye disease）是由于LCAT的基因突变影响了与HDL反应的能力。 这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能与LDL提供的游离胆固醇进行反应。这可能是由于在鱼眼病的血浆中，与LCAT反应的底物是apoA-LDL复合物，而此复合物在正常血浆中的含量极低。这种先天性的LCAT缺陷伴有胆固醇在周围组织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该病患者的冠心病的危险性并不比普通人群增高，这可能与鱼眼病患者的LDL低下有关。,原发性高脂蛋
11、白血症,CETP基因缺陷所致。纯合子HDL明显增高，35倍于普通水平；杂合子的HDL亦有中度且显著的升高，升高约10%30%。CETP缺陷者患冠心病的比值比约为1.7。患冠心病的危险性也受到HDL的影响。若HDL-C水平高于60mg/dL，即使存在CETP的缺陷，冠心病发病率也较低。可能与HDL还具有抗氧化、抗炎等作用有关。,Tangier病,是一种常染色体的隐性遗传病，是由于ABC1基因突变所致。纯合子患者常伴有血浆中HDL-C缺乏，肝脾肿大，周围神经病变，早发冠心病。杂合子患者血浆中HDL-C约为普通人群的1/2。HDL介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，HDL及其前体的分解代谢增快，胆
12、固醇自巨噬细胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内皮系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。,VA-HIT退伍军人管理局HDL-C干预合作研究,（Veterans Affains Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial, VA-HIT）Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men w
13、ith low levels of high density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med , 1999;341:410-418.,VA-HIT研究对象,2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心绞痛并经冠脉造影证实至少一支冠脉狭窄50%)，HDL-C1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL）TG3.4mmol/L(300mg/dL)。,6 %,30%,吉非贝齐降脂效果,-吉非贝齐安慰剂,冠脉事件累积发生率,17.3%,21.7%,VA-HIT结果,吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为17.3
14、%，较安慰剂对照组（21.7%）减少22%（P=0.006）。其中冠心病死亡的危险性降低22%（P=0.07）， 非致死性心肌梗死的危险性降低23%(P=0.02)。吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。,VA-HIT结论,对于以HDL-C水平降低为原发性血脂异常的冠心病患者，吉非贝齐治疗通过升高HDL-C和降低TG而使冠心病事件发生的危险性明显降低。,BIP（苯扎贝特心肌梗死预防研究）,Bezafibrate Infarction Prevention study“Secondary prevention by raising HDL cholesterol
15、and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease”Circulation, 2000;102:21-27.,研究对象,3090例冠心病（有心肌梗死或稳定型心绞痛）TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL)HDL-C1.2mmol/L(45mg/dL)TG3.4mmol/L(300mg/dL)LDL-C4.7(180mg/dL),治疗与随访,治疗组服用苯扎贝特400mg/d，对照组服用安慰剂。追踪观察6.2年。观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。,-10,-20,-30,10,20,-4.
16、5,-6.5,0.2,-1.3,17.9,3.5,-20.6,4.6,-11.8,-1.8,苯扎贝特降脂疗效（%）,TC,LDL-C,HDL-C,TG,纤维蛋白元,苯扎贝特,安慰剂,7.3%,升高HDL-C的生活方式,减轻体重有氧运动戒烟适量饮酒,降脂药物对HDL代谢的作用,他汀类药物,大约升高HDL-C510%。无量效关系。与LDL-C降低间无相关性。似乎存在: 降LDL-C差则升HDL-C明显。阿托伐他汀低剂量升HDL-C, 大剂量时降低HDL-C。同位素标记研究: 普伐他汀增加APO-AI的合成与分解。,贝特类药物,作为PPAR的配体和激活体，使Apo-AI、Apo-AII、LPL、SR
17、-BI基因表达增加.使HDL合成增加, 成成熟加快, 分解代谢亦增加.SR-BI上调促进胆固醇从巨噬细胞中移出.促进行外周细胞中胆固醇向肝脏转移.,使HDL-C升高20%以上。作用机制不清。临床试验(The Coronary Drug Project)显示烟酸治疗头6年对冠脉和总死亡论率无影响, 6年后有益。,雌激素,雌激素抑制HL、SR-BI, 增加Apo AI合成, 减少HDL分解代谢。HERS(Heart Estrogen/Progestin Replacement Studies)中HDL-C升高8%, 但冠脉事件无降低。另有2个研究表明, 增加冠脉事件和静脉血栓发生。,HDL与CHD
18、的关系,大量的临床流行病学研究均发现HDL-C与CHD呈负相关。HDL-C降低往往与高甘油三酯，低脂蛋白酯酶，胰岛素抵抗，小而密LDL并存。而这些因素本身就与动脉粥样硬化的形成密切相关。在SR-BI表达障碍的动物中，HDL水平升高，而却加速了动脉硬化的形成。 人类CETP缺陷往往伴随着HDL的升高，而冠脉疾病的危险性也增加。,体内与体外研究的问题,胆固醇逆转运机制的研究大多来源于细胞培养，以提纯的脂蛋白、酶、转运蛋白作为研究工具。毕竟体内、体外的条件不同，在体内微环境所受调节的影响甚大。 这些研究的证据是否可靠，动物试验与人体研究，先天基因缺陷与人工导致的基因异常的研究结果一致性如何，除已发现
19、的基因缺陷外，是否还存在尚未发现的异常基因，均需进一步研究。,SR-BI的地位,SR-BI促进高密度脂蛋白胆固醇的清除，降低高密度脂蛋白水平, 减少了HDL的胆固醇逆转运作用以及抗氧化、抗炎等作用。同时SR-BI在肝脏的表达增加也促进了胆固醇逆转运。SR-BI是有利的还是有害的，是它本身的作用还是参与脂质代谢的结果，尚不明确。小鼠等主要的胆固醇载体是HDL, 而在人类则为LDL, 那么能否通过药物改变SR-BI的表达，参与HDL的代谢，达到降低胆固醇水平和减少冠心病危险性，是今后研究的方向。,小结,HDL代谢受两种不同性质的受体影响。应用药物升高HDL-C以达到降低冠心病死亡率和致残率的结果不一致，尚需进行更大规模的临床研究。,
