1、2014 年第一季度 FDA 批准的 9 个新药一、达格列净片（Dapagliflozin)2014 年 1 月 8 日 FDA 批准阿斯科利及 BMS 的达格列净用于治疗成人 2 型糖尿病，达格列净是一种选择性钠葡萄糖协同转运蛋白-2 (sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2) 抑制剂，主要作用机制为降低肾小管对原尿中葡萄糖的重吸收，该作用不依赖于胰岛素。结构式：剂量：5mg/10mg ，一天一次。达格列净不适用于治疗：1 型糖尿病、血或尿液（糖尿病酮酸中毒）中酮升高、或者中度或重度肾损害，终末期肾病，或者透析人群。由于安全性方面的担心，达格列净片批准为有条
2、件上市，FDA 要求上市后进行包括评价心血管及膀胱癌风险在内的 6 项临床试验。达格列净由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发， 2012 年 11 月 12 日获欧盟委员会批准用于治疗 2 型 糖尿病，也是 SGLT2 类药物中全球首个获批的药物。阿斯利康去年年底以超过 40 亿美元的价格买断与百时美施贵宝的糖尿病药合资企业的股份，收购价格中包括前期金和销售相关的里程碑付款。达格列净为 FDA 批准的第二个 SGLT2 抑制剂（为第一个向 FDA 递交上市申请） ，因膀胱癌风险 FDA 要求补充临床数据，强生的卡格列净反而首先上市。单用达格列净的降糖效果弱于单用卡格列净，100-300mg 卡格列
3、净降低 HbA1c 0.91-1.16%，5-10mg 达格列净降低 HbA1c 0.5-0.7%。二、他司美琼胶囊2014 年 1 月 31 日 FDA 批准 Vanda 制药的 Hetlioz(商品名) ，褪黑激素（melatonin ）MT1 和 MT2 受体激动剂，用于治疗完全失明患者中治疗非-24- 小时睡眠觉醒障碍 (“非-24”) 。非-24 是盲人中一种慢性的昼夜节律(人体生物钟) 疾病引起睡眠时间的困扰，光线不进入他们的眼睛而不能使其人体生物钟与 24-小时明暗周期同步，即该病患者可能难以入睡或保持睡眠，而且可能昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息，患者睡眠模式逆转 -
4、在白天需睡觉而晚上清醒。在两项临床试验 中，他司美琼在若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善，包括总睡眠时间，午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼在非-24 临床反应量表（非-24CRS）与临床总体印象的变化量表（CGI-C）的评定结果与安慰剂对照，也有显著改善。他司美琼 FDA 批准治疗该疾病的第一种药物，已获得 FDA 孤儿药资格。结构式：剂量为 20 mg，一天一次，睡前每夜相同时间给药，不能与食物服用，服药后应限制活动。褪黑激素受体激动剂是一类经典的昼夜节律调节药物，之前在欧美上市的品种有雷美替胺（ramelteon ） 、缓释褪黑激素（即美乐托宁缓释片、melatonin ） 、阿戈美拉汀（
5、agomelatine） ，用于治疗失眠、抑郁。三、Vimizim 注射液2014 年 2 月 14 日，FDA 批准 BioMarin 制药的 Vimizim 用于治疗粘多糖贮基症类型IVA(Morquio A 综合征)，为 FDA 第一个批准的治疗该病的 药物。Morquio A 综合征是一种罕见的，常染色体隐性遗传性溶酶体贮存疾病由 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶(GALNS)缺乏引起。Vimizim 用于替代重要代谢途径缺失的 N-乙酰半乳糖胺-6- 硫酸硫酸酯酶(GALNS)，缺乏此酶导致骨发育障碍，膝外翻，巨头畸形，躯干短小等问题。在美国约有800 例有 Morquio A 综
6、合征患者。该药已获得 FDA 孤儿药资格。在 176 例 Morquio A 综合征患者的临床试验中，6 分钟走路用 Vimizim 治疗患者比用安慰剂组有显著改善。Vimizim 为应用重组 DNA 技术从中国仓鼠卵细胞株纯化得到的人类酶。剂量：5mg/ml。费用为 38 万美金每年。黑框警告：过敏反应风险，临床试验期间，有些患者注射 Vimizim 期间发生危及生命的过敏反应。四、屈昔多巴2014 年 2 月 18 日，FDA 批准 Chelsea Therapeutics 公司的 Northera 胶囊（屈昔多巴）用于治疗神经源性体位性低血压(NOH)。NOH 是一种罕见慢性的体位性低血
7、压，该疾病与帕金森氏病、多系统萎缩及单纯性自主神经衰竭有关，症状主要包括头晕、头昏眼花、视力模糊、疲劳及站立时晕倒。该药已获得 FDA 孤儿药资格。在两项周期为两周的临床试验中，Northera 用药组在眩晕、头晕目眩、感觉模糊或仿佛暂时失去知觉的感觉方面比安慰剂组减少。结构式：剂量：100mg/200mg/300mg，每天三次，最大量为每天 1800mg。黑框警告：升高仰卧时血压（体位性高血压）的风险，还可引起中风。五、美曲普汀注射液2014 年 2 月 24 日，FDA 批准 Amylin 制药（2012 年被百时美施贵宝收购）的美曲普汀用于治疗瘦素缺乏症并发症的先天性或获得性全身脂肪代谢
8、障碍患者。先天性全身脂肪代谢障碍患者出生时脂肪组织少或没有，脂肪组织随时间推移消失。瘦素是由脂肪组织分泌的激素，全身脂肪代谢障碍患者有瘦素缺乏症同时伴有胰岛素抵抗、糖尿病和高甘油三酯血症且可引起胰腺炎。美曲普汀是人类激素瘦素的类似物，使用美曲普汀替代治疗结合饮食可缓解该病的症状。临床显示，美曲普汀治疗可降低患者的 HbAlc，空腹血糖和甘油三酯水平。美曲普汀为 FDA 第一批准治疗先天性或获得性全身脂肪代谢障碍并发症的药物。分子式：C714H1167N191O221S6，分子量：16.15KDa。美曲普汀为 147 个氨基酸，非糖基化构成的多肽，Cys-97 与 Cys-147 间由一个二硫键
9、链接。剂量：皮下注射，每天注射一次，根据体重及性别计算起始注射剂量，详见 http:/ FDA 警告：美曲普汀不适合没有确诊为先天性或获得性脂肪代谢障碍的肥胖、糖尿病和高甘油三酯血症等代谢性疾病患者，并注意美曲普汀潜在的中和抗体风险，可能导致严重感染。同时提醒其不用于艾滋病(HIV)相关的脂肪代谢障碍患者。两项最突出潜在的副作用是 T 细胞淋巴瘤和免疫原性。FDA 7 项上市后研究，包括一项长期前瞻性观察研究，一项评估免疫原性的研究；同时进行 8 项附加研究上市承诺。六、十一酸睾酮注射剂2014 年 3 月 5 日，FDA 批准远藤国际的 Aveed 用于治疗男性性腺功能减退症（hypogon
10、adism） ，之前 FDA 曾 3 次拒绝批准该药。Aveed 为长效处方药，含有十一酸睾酮和蓖麻油，作为一种替代疗法，用于治疗成年男性内源性睾酮不足或缺乏，包括原发性性腺功能减退症（先天性或后天性） 、性腺功能减退症（先天性或后天性） 。结构式：剂量：起始剂量 750mg，肌肉注射，4 周后，每 10 周注射一次。黑框警告：严重肺部油微栓（pulmonary oil microembolism，POME）反应和过敏反应。目前的睾酮药物包括皮肤贴、短效注射剂和外用凝胶。雅培的 AndroGel 为该市场的领先药物，该药在 2012 年的销售额约 12 亿美元。七、米替福新胶囊2014 年 3
11、 月 19 日，FDA 批准圣骑士公司的米替福新治疗热带病利什曼病，主要治疗三种利什曼病包括内脏利什曼病（影响内部器官） 、利什曼皮肤病（影响皮肤）及粘膜利什曼病（影响鼻喉） 。利什曼病由利什曼虫引起，为沙苍叮咬在人类传播的寄生虫。米替福新为 FDA 批准的第一个治疗皮肤或粘膜的药物，之前获得 FDA 快速审评、优先审评及孤儿药资格。四项临床显示：米替福新治疗内脏、皮肤和粘膜利什曼病有效。结构式：适用人群：成人及年龄 12 岁以上儿童且体重大于 30kg剂量：体重 30 到 44kg：每次 1 粒（50mg ） ，每天两次，连续 28 天服用；体重 45kg 以上：每次 1 粒（50mg） ，
12、每天三次，连续 28 天服用；黑框警告：会伤害胎儿，因此孕妇禁用。八、 Otezla (apremilast)片2014 年 3 月 23 日，FDA 批准 Celgene 的 Otezla (apremilast)用于治疗银屑病关节炎。银屑病关节炎主要症状为关节痛、僵硬、肿胀。目前批准治疗银屑病关节炎为皮质激素、肿瘤坏死因子 TNF（雅培阿达木）阻断剂以及白介素-12/白介素-23 抑制剂，Otezla (apremilast)为磷酸二酯酶 4（ PDE4）抑制剂。TNF 阻断剂（雅培阿达木）药物具有很大的副作用会导致患者出现严重不良反应，因此 apremilast 具有很大的优势，分析师以
13、及其销售额可能达到 20 亿美元。临床试验 中 Otezla 治疗组与安慰剂比较，患者显示 PsA 体征和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能。结构式：剂量：详见说明书http:/ 九、Alprolix（重组凝血因子 IX Fc 融合蛋白）2014 年 3 月 28 日，美国 FDA 批准百健艾迪的 Alprolix（重组凝血因子 IX Fc 融合蛋白）用于治疗成人及儿童 B 型血友病。Alprolix 为首个用于预防或减少出血频率中减少注射次数的 B 型血友病药物，目前已经获得该适应症 FDA 孤儿药资格。出血治疗（Treatment of Bleeding）：III 期 B-LONG
14、研究，在预防性（prophylaxis）和按需（on-demand）治疗组中评价 Alprolix 对急性出血事件的作用。结果显示，单次注射 Alprolix 可控制超过 90%的出血事件，2 次或更少次注射可控制超过 97%的出血事件。手术分析（ Surgery Analysis）：III 期 B-LONG 研究数据分析结果显示，Alprolix 在12 例 B 型血有病患者 14 次重大手术术中和术后出血控制中具有一致性。Alprolix 为百健艾迪新颖及专有单体 Fc 融合技术开发的一种凝血因子，该技术利用天然发生的途径来延迟凝血因子的降解并使其重新进入血液循环，从而得到更长的循环半衰期
15、。Fc 融合技术已用于 7 种获 FDA 批准治疗慢性疾病药物，包括类风湿性关节炎、牛皮癣、血小板疾病等。百健艾迪是首个也是唯一一个将该专有技术应用于血友病的公司。2013 年今年 FDA 批准的新药数量上少于去年，但质量上却高于去年，其中 10 个有重磅潜力。1. Nesina：苯甲酸阿格列汀片阿格列汀（alogliptin）是 Takeda 研发的新型 DPP-4 抑制剂，用于治疗 II 型糖尿病，已获得FDA 批准的同类药物还有西他列汀（sitagliptin） 、沙格列汀（ saxagliptin） 、利拉利汀（Linagliptin） ，另外维格列汀（vildagliptin）已在欧
16、洲上市。此外，FDA 还一同批准了两个含阿格列汀的复方制剂，即 Oseni（阿格列汀/ 吡格列酮）和 Kazano（阿格列汀/二甲双胍） 。在 14 项涉及 8500 名 II 型糖尿病患者的临床试验中，相比于安慰剂，Nesina 能额外降低糖化血红蛋白（HbA1c ）0.4%-0.6%。在 4 项涉及 2500 名 II 型糖尿病患者的临床试验中，相比于二甲双胍，Kazano 能额外降低 HbA1c 0.5%。在 4 项涉及 1500 名 II 型糖尿病患者的临床试验中，相比于吡格列酮，Kazano 能额外降低 HbA1c 0.4%-0.6%。2. Kynamro：米泊美生钠注射液米泊美生（
17、mipomersen）是 Genzyme 研发的一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，被 FDA 批准用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，FoFH） 。作为反义核酸类药物，米泊美生通过与 Apo B-100 蛋白 mRNA 的编码区互补配对，抑制Apo B-100 蛋白（LDL 和 VLDL 的主要载脂蛋白）的翻译合成，降低 FoFH 患者的 LDL-C、 TC、Non-HDL-C 水平。在为期 26 周涉及 56 名 FoFH 的多国随机对照试验中，治疗组平均 LDL-C、TC、Apo B、Non-HDL-C、TG 水平
18、分别降低 25、21 、27、25、18 mg/dL，平均HDL-C 水平增加 15，而安慰剂组各项指标变化均在 5 mg/dL 以内。值得注意的是，该药说明书中有一黑框警告，须警惕肝毒性。3. Pomalyst：泊马度胺胶囊泊马度胺（pomalidomide）是继沙利度胺（thalidomide） 、来那度胺（lenalidomide）后的第三个度胺类药物，被 FDA 批准用于其他药物（如来那度胺、硼替佐米）无效的多发性骨髓瘤患者。如同 2012 年的 Kyprolis（卡非佐米） ，Pomalyst 也是经 FDA 加速批准程序上市，批准依据是一项 II 期临床研究结果。在这一多中心随机开
19、放标签临床试验中， 221 名其他药物无效的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者被随机分成两组，其中一组单独使用Pomalyst，另一组使用 Pomalyst 和低剂量地塞米松，单独使用 Pomalyst 组的客观应答率（objective response rate， ORR）为 7.4%，联合使用 Pomalyst 和低剂量地塞米松组的客观应答率为 29.2 %，中位缓解时间为 7.4 个月。Pomalyst 的副作用较多，药品说明书中有黑框警告，警惕胚胎-胎儿毒性、血液毒性、神经系统毒性以及第二原发性恶性肿瘤风险。4. Kadcyla：ado-trastuzumab emtansine 粉针剂
20、ado-trastuzumab emtansine 别名 T-DM1，是继 Adcetris（brentuximab vedotin）之后第二个被 FDA 批准上市的新一代抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC） ，用于治疗晚期HER2 阳性乳腺癌。近年 HER2 阳性乳腺癌药物研究取得了较大进展，已上市曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗等靶向药物，除拉帕替尼由 GlaxoSmithKline 研发外，另三个新药均在 Genentech 旗下。T-DM1 由曲妥珠单抗、DM1 和连接子三部分组成，曲妥珠单抗能够靶向 HER2 的胞外部分，DM1 是美坦辛（ may
21、tansine）衍生物，能够与微管长春花位点结合，抑制微管蛋白聚集。在一项多中心随机开放标签临床试验中，991 名患者被分成两组，一组接受 Kadcyla 治疗，另一组联合拉帕替尼和卡培他滨治疗，结果显示 Kadcyla 组的中位无进展生存期（progression-free survival）为 9.6 个月，中位总生存期（overall survival）为30.9 个月，而拉帕替尼和卡培他滨治疗组的中位无进展生存期为 6.4 个月，中位总生存期为 25.1 个月。Kadcyla 的药品说明书中有黑框警告，提示肝毒性、心脏毒性、胚胎-胎儿毒性，另外还存在肺毒性、神经毒性等不良反应。5. O
22、sphena：奥培米芬片奥培米芬（Ospemifene）是托瑞米芬的活性代谢产物之一，也是新型选择性雌激素受体调节剂，既具有雌激素作用，也具有抗雌激素作用，表现为组织选择性，FDA 批准该药用于治疗更年期女性性交疼痛。更年期女性由于雌激素水平下降，导致阴道萎缩干燥，引起性交疼痛，奥培米芬的雌激素作用能缓解这些症状。三项随机双盲对照临床试验共涉及 1889名患者，前两项为期 12 周的的临床试验显示 Osphena 与安慰剂存在显着差异，第三项为期 24 周的临床试验证明长期使用 Osphena 的安全性，不过说明书中仍有一黑框警告提示子宫内膜癌风险。6. Lymphoseek：techneti
23、um Tc 99m tilmanocept 注射剂Lymphoseek 是一种新型放射诊断试剂，也是 30 年来 FDA 首次批准用于淋巴结定位的新药。该药是一种合成的大分子，含有多个甘露糖和二乙烯三胺五醋酸片段，甘露糖可以识别甘露糖受体，起定位作用，二乙烯三胺五醋酸可以螯合 99mTc，起放射显影作用。该药通过淋巴网状内皮细胞表面甘露糖受体（CD206）特异性结合，精确定位原发肿瘤发生转移的前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN） 。两项临床试验对比了 Lymphoseek 和上市药物blue dye，共 332 名恶性黑素瘤或乳腺癌患者参与研究，均注射 Lymphose
24、ek 和 blue dye，结果显示两种药物都定位了大部分淋巴结，但有 29%-30%的乳腺癌患者、38%-41%的恶性黑素瘤患者的淋巴结仅被 Lymphoseek 定位。7. Dotarem：钆特酸葡胺注射剂钆特酸葡胺（gadoterate meglumine）是 FDA 批准的第 7 个含钆造影剂，用于中枢神经系统的磁共振成像（MRI） ，前 6 个同类药物分别是Magnevist、Prohance、Omniscan 、Optimark 、Multihance、Gadavist。在一项多中心临床试验中，共 364 名成人和 38 名儿童参与，钆喷酸葡胺（ gadopentetate dim
25、eglumine）作阳性对照，最终证明 Dotarem 有助于核磁共振成像。所有含钆造影剂说明书中都有肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）风险的黑框警告，Dotarem 也不例外。8. Tecfidera：富马酸二甲酯缓释胶囊富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）别名 BG-12，被 FDA 批准用于治疗成人复发型多发性硬化症，这是 Biogen Idec 研发的第四个抗多发性硬化症，并且很可能成为治疗该病的首选口服药物。炎症和氧化应激（oxidative stress）是多发性硬化症的关键病理因子，免疫细胞激活、浸润到中枢神经系
26、统，产生、释放大量活性氧和含氮碎片，导致大范围细胞损伤。BG-12 及其活性代谢产物富马酸单甲酯能够激活 Nrf2-ARE 抗氧化信号通路，抵抗活性氧对细胞的损伤。两项临床试验评价了该药的有效性和安全性，第一项为期 2 年的随机双盲对照试验中，1234 名患者被分成三组，即每天两次 240 mg BG-12 组、每天 3 次 240 mg BG-12 组和安慰剂组，结果显示每天两次 240 mg BG-12 组的复发率为 27%，安慰剂组的复发率为 46%，每天 3 次 240 mg BG-12 组无额外效益。9. Invokana：卡格列净片卡格列净（canagliflozin）是 FDA
27、批准的首个 SGLT2 抑制剂，用于治疗成年患者的 II 型糖尿病。SGLT 一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即 SGLT1 和 SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制 SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9 项涉及 10285 名患者的临床试验证明了 Invokana 的安全性和有效性，既可以单用也可以联合其他降血糖药物。在一项为期 26周的双盲对照试验中，584 名 II 型糖尿病患者被分成三组，即 100mg 卡格列净组、300
28、mg 卡格列净组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg 卡格列净组平均额外降低 HbA1c 0.91%，300mg 卡格列净组平均额外降低 HbA1c 1.16%。10. Breo Ellipta：糠酸氟替卡松/三苯乙酸维兰特罗吸入粉Breo Ellipta 是 GlaxoSmithKline 开发的一种复方口腔吸入粉剂，活性成分为氟替卡松（fluticasone）和维兰特罗（vilanterol） ，用于治疗慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎和肺气肿，但不用于急性支气管痉挛和哮喘。氟替卡松是一种糖皮质激素，具有抗炎作用，维兰特罗是一种长效肾上腺素 2 受体激动剂，选择性与沙美特罗相似，能够舒张支
29、气管平滑肌。8 项共涉及 7700 名受试者的临床试验评价了 Breo Ellipta 的有效性和安全性，其中两项为期 24 周的验证性随机双盲对照试验中，共 2254 例 COPD 患者参与，以平均FFV1(weighted mean FEV1)和 FEV1 谷值(trough FEV1)为主要临床终点，结果显示相比于安慰剂，平均 FFV1 分别提升 214ml、173ml，FEV1 谷值分别提升 144ml、115ml。该药说明书中有一黑框警告，警惕维兰特罗引起的哮喘致死风险，另外肺炎和骨折风险也需要特别注意。11. Xofigo：氯化镭-223 注射液氯化镭-223（Radium Ra
30、223 dichloride）是 Bayer 开发的一种放疗药物，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗前列腺癌（castration-resistant prostate cancer） ，但不用于转移至其他器官的前列腺癌。镭通过模拟钙离子，从而靶向骨组织，释放出高能量的 粒子，破坏双链DNA，杀死癌细胞。在随机双盲安慰剂对照的 III 期临床中，809 例患者按 2：1 随机分成Xofigo 组和安慰剂组，所有患者给予最佳标准护理（best standard of care） 。结果显示，Xofigo 组中位生存期为 14.9 个月，安慰剂组为 11.3 个月。该药存在骨髓抑制的副作用，放疗后出现红
31、细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等症状。Xofigo 是 2012 年以来 FDA 批准的第二个抗前列腺癌药物，去年批准了恩杂鲁胺（Enzalutamide） ，但目前前列腺癌的治疗药物仍极其有限。前列腺癌在美国的发病率很高，每年新增近 24 万患者（所有癌症中最高） ，每年死亡近 3 万人（仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌） ，中国发病率偏低。12. Tafinlar：甲磺酸达拉非尼胶囊达拉非尼（dabrafenib）是 FDA 继维罗非尼（vemurafenib） 、易普利单抗（ipilimumab）后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。达拉非尼是一种 BRAF
32、 抑制剂，对 BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D 的 IC50 分别为 0.65nM、0.5nM、1.84nM，对野生型BRAF 和 CRAF 的 IC50 分别为 3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测 BRAF V600E 突变，该药不用于 BRAF 野生型黑色素瘤。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中，250 例BRAF V600E 阳性黑色素瘤患者按 3：1 分成 dabrafenib 治疗组和达卡巴嗪（dacarbazine）治疗组。结果显示，dabrafenib 治疗组中位无进展生存期为 5.1 个月，达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为 3.5
33、 个月。13. Mekinist：曲美替尼胶囊曲美替尼（trametinib ）是 GlaxoSmithKline 开发的 MEK 抑制剂，制剂采用 DMSO 溶剂合物。该药与 Tafinlar 同时获得 FDA 批准，用于治疗不可切除或已经转移的 BRAF V600E 或 V600K基因突变型黑色素瘤，但不适用于之前已经接受 BRAF 抑制剂治疗的患者。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中，322 例 BRAF V600E 或 V600K 阳性黑色素瘤患者按2： 1 分成曲美替尼治疗组和常规化疗组。结果显示，曲美替尼治疗组中位无进展生存期为4.8 个月，常规化疗组中位无进展生存期为
34、1.5 个月。14. Gilotrif：马来酸阿法替尼片阿法替尼（afatinib ）是 Boehringer Ingelheim 开发的 EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2)不可逆共价抑制剂，继吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后 FDA 批准的第四个 EGFR 抑制剂，国内的厄洛替尼类似物埃克替尼也已经上市。阿法替尼被 FDA 批准，作为一线药物，治疗 EGFR Del19 或 L858R 突变型非小细胞肺癌。一项多中心、随机、开放标签试验中，345 例患者按2： 1 分成 Gilotrif 组和常规化疗组（培美曲唑+顺铂） ，中位无进展生存期分别为 11.1 个月、6.9 个月，
35、总生存期分别为 28.1 个月、28.2 个月。对 264 例患者的肿瘤样品进行了回顾分析，对于 Del19 突变型，中位无进展生存期分别为 13.7 个月、5.6 个月；对于 L858R 突变型，中位无进展生存期分别为 10.8 个月、8.1 个月；对于其他类型，中位无进展生存期分别为 2.8 个月、9.9 个月。15. Tivicay：dolutegravir 片Dolutegravir 是 GlaxoSmithKline 和 Shionogi Pharma 共同开发的抗艾滋病新药，也是继雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)之后，FDA 批准的第三个 H
36、IV 整合酶抑制剂。该药可用于 12 岁以上的青少年患者，也可用于雷特格韦、埃替格韦耐药型患者。在 SPRING-2临床试验中，822 例未经治疗的患者随机分成 Tivicay+Epzicom/Truvada 组、raltegravir+Epzicom/Truvada 组，以 48 周时 HIV-1 RNA 50 copies/mL 为临床终点，Tivicay+Epzicom/Truvada 组略优于 raltegravir+Epzicom/Truvada 组（88% vs 86%） 。在 SINGLE临床试验中，833 例未经治疗的患者随机分成 Tivicay+Epzicom 组、Atrip
37、la 组，以 48 周时HIV-1 RNA 50 copies/mL 为临床终点，Tivicay+Epzicom 组优于 Atripla 组（88% vs 81%） 。在SAILING 临床试验中，719 例有抗逆转录治疗经历但未使用整合酶抑制剂的患者随机分成Tivicay+基础治疗组、 raltegravir+基础治疗组，以 24 周时 HIV-1 RNA 50 copies/mL 为临床终点，Tivicay 组优于 raltegravir 组（79% vs 70%） 。在 VIKING-3 临床试验中，183 例 raltegravir和/或 elvitegravir 耐药型患者，经 Ti
38、vicay+基础治疗 24 周时 HIV-1 RNA 50 copies/mL 达成率为 63%。在 IMPAACT P1093 临床试验中，23 例 12-17 岁的青少年患者，经 Tivicay+基础治疗治疗 24 周时 HIV-1 RNA 50 copies/mL 达成率为 70%。16. Brintellix：vortioxetine 片Vortioxetine 是 Takeda Pharma 和 Lundbeck 共同开发的 5-HT3、5-HT7、5-HT1D 受体拮抗剂、5-HT1B 受体部分激动剂、5-HT1A 受体激动剂、5-HT 转运体抑制剂，被 FDA 批准用于重性抑郁障
39、碍。四项临床研究中，均采用治疗 8 周时的 Montgomery-？sberg 抑郁评价量表（Montgomery- ？sberg Depression Rating Scale， MADRS）评分临床终点。Study 315（美国）中，安慰剂组（n=161） 、15mg 组（n=147） 、20mg 组（n=147） 、60mg 组（n=152）的MADRS 分别降低 12.83、14.30、15.57、16.90 ；Study 13267A（欧洲/南非）中，15mg 组（n=148） 、20mg 组（n=151 ）的 MADRS 在安慰剂（n=158 ）的基础上分别降低5.6、 7.1；S
40、tudy 316 中，20mg 组（n=150） 、安慰剂组（n=147）的 MADRS 分别降低14.41、10.77，10mg 组（n=155）未达到显着差异；Study 317 中，安慰剂组（n=160） 、10mg 组（n=157） 、15mg 组（n=152）的 MADRS 分别降低 12.87、13.66、13.36，均未达到显着差异。17. Duavee：共轭雌激素 /巴多昔芬片Duavee 是 Pfizer 开发的复方，含共轭雌激素（conjugated estrogens） 、巴多昔芬（bazedoxifene）两种活性成分，用于治疗女性因绝经引起的中度至重度潮热（血管收缩）
41、 ，预防绝经后骨质疏松。巴多昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（同类药物还有雷洛昔芬、他莫昔芬、奥培米芬） ，在 2009 年经 EMA 批准上市，当时 FDA 担心安全性问题未批准该药。临床试验中，318 例潮热患者随机分成 Duavee 组、安慰剂组，经过 12 周治疗后，平均每日潮热频率分别减少 7.6、4.9 次，Duavee 组的潮热严重程度也显着降低。另一项临床试验评价了 Duavee 预防骨质疏松的有效性， 3397 例患者分成治疗组、安慰剂组，采用治疗 2 年后的腰椎骨密度为主要临床终点，对于绝经 1-5 年的患者，治疗组骨密度增加 1.72%，安慰剂组骨密度减少 1.90%；对
42、于绝经 5 年以上的患者，治疗组骨密度增加 1.64%，安慰剂组骨密度减少 1.47%。18. Adempas：利奥西呱片利奥西呱（riociguat）是 Bayer 开发的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，被 FDA 批准用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension） 。临床试验中，261 例 CTEPH 患者分成 riociguat 和安慰剂组，以六分钟步行距离（six minute walk distance， 6MWD）为主要临床终点，经过
43、16周的治疗后，riociguat 组比安慰剂组的平均 6MWD 增加 46 米。443 例 PAH 患者分成riociguat 和安慰剂组，经过 12 周的治疗后，riociguat 组比安慰剂组的平均 6MWD 增加 36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。19. Opsumit：马西替坦片马西替坦（macitentan）是继波生坦、安立生坦上市的第三个 endothelin 受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension） 。临床试验中，742 例 PAH 患者分成安慰剂组、3mg 马西替坦组、10mg 马西替坦组，以死亡或恶性事
44、件（如房间隔造口术、肺移植、六分钟步行距离下降 15%）为主要临床终点，安慰剂组与 10mg 马西替坦组分别有46.4%、31.4% 的患者达到主要临床终点，两组死亡人数分别为 17 人、16 人。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。20. Vizamyl：flutemetamol F18 注射剂flutemetamol F18 是 FDA 批准的第二个阿尔兹还默病诊断试剂，它是一种 F18 标记的硫磺素 T 类似物，能够被阿尔兹海默病患者大脑摄取、滞留，通过 PET 扫描显示淀粉样蛋白斑。761 例受试者的临床试验证明了 Vizamyl 的安全性。384 例不同程度认知障碍患者的临床试验证明，PET 扫描结果具有可重复性，经过训练的观察员能够准确解读 PET 图像，部分结果经过尸检验证。21. Gazyva：obinutuzumab 注射剂
