1、盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案审核和批准姓名职务签名日期编写-高级研究员审核-验证管理员审核-车间主任审核-总监审核-质管部负责人批准-质量管理负责人5目录1、概述41.1产品简介41.2验证原因及目的41.3验证类型41.4风险评估41.5计划验证时间41.6验证依据42、验证人员及职责53、生产工艺与设备63.1生产工艺处方63.2生产工艺流程图83.3生产操作过程及工艺条件93.4主要设备一览表113.5检验方法清单123.6关健质量属性、关健工艺参数及可接受标准123.7产品质量标准134、验证条件14a)验证条件14b)培训155、工艺验证过程155.1
2、无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌和转运165.2工器具清洗、灭菌与转运175.3配液185.4灌装205.5灯检216、偏差和OOS227、执行的审核和批准228、验证实施过程中的方案变更管理229、再验证周期2310、取样计划表2311、验证结论251、 概述1.1 产品简介本品为黄绿色澄明液体，主要成分是盐酸莫西沙星。本品用于治疗由敏感菌引起的细菌性结膜炎。1.2 验证原因及目的盐酸莫西沙星滴眼液是本公司与*有限公司合作开发的新品种，合作方以及本公司已对该品种的处方及工艺进行了研究，初步确定了各工序的工艺参数。车间生产由于生产环境（生产场地、生产设备）的改变，可能导致工艺参数有所调
3、整。本次验证通过对溶液的配制、pH调节、过滤、灌装、灯检各关键工序参数进行三批连续生产的前验证，从而进一步确定该品种各工序的工艺参数，并证明在现有的生产环境下，按产品的工艺规程进行生产，能生产出具有安全性、有效性、稳定性的药品，符合其注册标准要求。1.3 验证类型本次验证采用前验证的方式进行验证。1.4 风险评估为确定本次验证的范围与程度，在本次验证之前进行风险评估，风险评估详见：编号为QR-PT-GF201501-01滴眼液车间工艺验证质量风险管理报告。1.5 计划验证时间本次验证计划于*年*月实施，具体根据实际情况安排。1.6 验证依据药品生产质量管理规范（2010年修订）药品生产验证指南
4、2003版药品GMP指南：无菌药品，2011版中华人民共和国药典2015年版盐酸莫西沙星滴眼液工艺规程TS-MF-00-057工艺验证管理制度2、 验证人员及职责姓名部门职责-新产品开发中心1、起草验证方案；2、负责验证数据的收集及数据分析；3、负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行；4、完成验证报告。-验证管理办公室1、负责审核验证方案和验证报告；2、跟踪验证实施进度；3、验证文件的收集归档。-滴眼液车间负责验证方案与报告的审核，组织执行-新产品开发中心负责验证方案与报告的审核，组织执行-质管部1、负责验证各项工作的安排；2、审核验证方案和报告；3、负责对验证中出现的问题提出指导意见
5、；4、监控验证工作进度，负责协调组织工作。操作人员滴眼液车间负责按照方案设计的要求执行验证，并完成相应的验证记录中。检验员检测中心新产品开发中心负责完成验证相关的检验工作。质管员质管部负责验证现场执行的监控，并完成相应的验证记录。-/1、负责验证方案及报告的批准；2、负责对验证中出现的问题提出指导意见、批准变更等。203、 生产工艺与设备3.1 生产工艺处方3.1.1 注册处方（批量：3000ml）物料名称处方量盐酸莫西沙星16.35 g硼酸9.0 g氯化钠20.4 g氢氧化钠适量注射用水加至3000ml3.1.2 生产处方（以标准批量20000瓶计算）：物料名称处方用量物料生产商盐酸莫西沙星
6、327 g*有限公司硼酸180 g*有限公司氯化钠408 g*有限公司氢氧化钠40 g*有限公司注射用水加至60.60 kg/3.1.3 原辅料计算方法：（单位：g）原料盐酸莫西沙星折干折纯后投料，含量超过100%的按照100%计算。投料量计算公式：3.1.4 内包装材料清单及标准用量（以标准批量20000瓶计算）：物料名称规格处方用量生产商低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（无菌）10ml20000个*药包技术股份有限公司低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶内塞（无菌）10ml20000个*药包技术股份有限公司低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外盖（无菌）10ml20000个*药包技术股份有限公司3.1.5 药液过滤滤芯使
7、用清单：滤芯厂家滤芯名称材质尺寸规格型号合格标准PALL预过滤滤芯聚醚砜10英寸0.2mAB1EBV7PH4/除菌过滤滤芯聚醚砜5英寸0.2mAB05EKV2PH4以水为介质：前进流7.5ml/min（测试压力为2.76bar）；以药液为介质：前进流7.4ml/min（测试压力为2.69bar）3.2 生产工艺流程图除菌过滤过滤，储存定容，搅拌10分钟调节pH值6.67.0搅拌5分钟搅拌10分钟注射用水VHP灭菌灌装、旋盖盐酸莫西沙星、硼酸氯化钠1mol/L氢氧化钠C级洁净区B级洁净区A级洁净区备注：B、C级洁净区房间参考温湿度要求1826、45%65%3.3 生产操作过程及工艺条件3.3.1
8、 无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶的表面灭菌与转运3.3.1.1 在C级区将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）放入VHP无菌传递舱内，操作人员按照STP1500型无菌传递舱操作规程设定低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶灭菌程序，确认相应控制参数（除湿湿度：40%RH；调节阶段：调节时间：20min，调节流量：2.5g/min；灭菌阶段：灭菌时间40min，灭菌流量：2.0g/min；通风时间：90min，通风压力40pa），开始灭菌。3.3.1.2 待低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）灭菌结束后，在B级洁净区通过灭菌小车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）存放到暂存架上，每批生产前由
9、灌装人员使用推车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）转运至灌装旋盖间待用。3.3.2 工器具清洗、灭菌与转运3.3.2.1 直接接触药物的器具在C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按PQXDH-080809型制药用清洗机操作规程设定清洗参数预洗3分钟、清洗5分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗一1分钟、漂洗二5分钟（2次），器具开始清洗。3.3.2.2 待清洗结束后，操作人员在C级器具灭菌间将已清洗器具取出，将需要灭菌处理的工器具分别用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按XG1.DTB-1.2脉动真空灭菌柜操作规程设定灭菌参数（121，30分钟），对器具进行纯蒸汽灭
10、菌。3.3.2.3 灭菌器具在B级洁净区通过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用。3.3.2.4 生产前由B级区各岗位人员通过推车将灭菌器具转运到灌装岗位使用。3.3.3 称量、配液与过滤3.3.3.1 生产前准备：生产前确认配液系统已经过清洁灭菌并在有效期内。除菌滤芯的完整性检测合格。3.3.3.2 称量：按照负压称量罩操作规程在C级负压称量罩下准确称量各种原辅料，称量过程中应做到一人称量另一人复核，称量结束后应做好相应标识。3.3.3.3 配液过程3.3.3.3.1 向配液罐2中加入注射用水（5060）约482kg（4650 kg），开启搅拌（搅拌转速为250rpm），取处方量的
11、盐酸莫西沙星、硼酸加入配液罐2中，搅拌10分钟使溶解。3.3.3.3.2 取处方量的氯化钠，加入1kg注射用水（5060）搅拌至全部溶解，缓慢加入配液罐2中，搅拌5分钟，使混合均匀。3.3.3.3.3 取处方量的氢氧化钠，加入1kg常温注射用水，搅拌至全部溶解，配制成1mol/L氢氧化钠溶液。向配液罐2中缓慢加入适量氢氧化钠溶液调节pH值至6.67.0。3.3.3.3.4 称取药液重量，补加注射用水定容至60.60 kg，搅拌10分钟,取样检测药液性状、pH值应为6.67.0。3.3.3.4 过滤：药液在配液罐2循环过滤10min，通过压缩空气使药液经0.2m的过滤器由配液罐2过滤进入储液罐，
12、取样检测药液的性状、pH值。药液从开始配制到过滤至储液罐应不超过3小时。如果超过时间限度的，应按偏差处理流程处理。 3.3.3.5 药液全部进入储液罐后，配液岗位人员与灌装岗位人员确认压料，点击HMI系统，进入“产品操作界面”，设定药液经两级0.2m除菌过滤器进入无菌灌装间的缓冲罐内。压料的压力在12bar。除菌过滤过程中注意观察除菌滤芯两侧的压差不应超过1bar。3.3.4 灌装3.3.4.1 生产前准备3.3.4.1.1 进入灌装间前，岗位操作人员确认灌装间层流FFU已经开启。3.3.4.1.2 人员进入灭菌内包材暂存间，认真核对物料卡上的品名、数量、规格及灭菌后使用有效期，符合生产要求后
13、使用不锈钢推车将灭菌后的瓶、塞、盖转运到灌装间。3.3.4.1.3 从B级区器具暂存间领取本批生产所需要的已灭菌工器具等，检查确认灭菌后使用有效期内。3.3.4.1.4 检查灌装间生产环境应符合生产要求，如A级层流罩风速（0.360.54m/s）、尘埃粒子数，无报警显示；做好房间温湿度（1826，45%65%）、压差记录。3.3.4.1.5 现场QA人员在灌装线系统A级层流下的浮游菌、沉降菌采样点摆上培养皿进行在线的采样、检测。3.3.4.2 灌装系统的安装与调试3.3.4.2.1 将灭菌后的灌装系统，如分液器、灌装泵、软管及灌针安装到灌装机上。按照药液灌装流向依次组装连接缓冲罐、分液器、灌装
14、泵和灌针。3.3.4.2.2 抬高针头架后放入排液槽，点击“Purge”键，灌装机进入抽液程序，按“START” 键将分液器内的空气和各计量泵及管路内的空气排尽。3.3.4.2.3 抽液结束后，移走排液槽，把针头架归位。3.3.4.2.4 根据当批药液装量调节灌装泵的装量，理论灌装量为3ml。3.3.4.3 灌装3.3.4.3.1 灌装系统的安装调试完成后，关闭灌装机钢化玻璃门，用消毒剂（75%酒精）对灌装机设备外壁进行一次喷雾消毒。3.3.4.3.2 用指关节轻触触摸屏，启动灌装机，逐渐提高灌装速度至工艺设定速度，开始灌装。灌装制品通过传送带传送至接收间。3.3.4.3.3 根据灌装机运行速
15、度，适当添加灭菌的瓶、塞、盖到料斗中。3.3.4.3.4 灌装过程每30分钟检查灌装装量。记录每只灌装针对应的装量，如检查结果出现偏差应立即调整。现场QA人员随机取样进行离线装量检测。3.3.4.3.5 灌装过程每小时检查灌装制品的旋盖质量及外观。记录每个轧头对应的旋盖质量，如检查结果出现偏差应立即调整。现场QA人员随机取样进行旋盖质量及外观检查。3.3.4.3.6 灌装过程中岗位操作人员随时注意观察缓冲罐供液情况，出现预警或者偏差报警应立即停机检查原因。3.3.4.3.7 灌装过程如遇倒瓶导致停机的状况，操作人员应通过隔离器上的手套箱进行清理操作，非必要情况下不能随意打开隔离系统的门，如打开
16、隔离系统门则所暴露的物料必须做报废处理。3.3.4.3.8 药液从灌装开始到灌装结束时间不超过8小时，从配液开始至灌装结束不超过12小时，如超时则应上报车间领导和质管部，按照偏差处理流程处理。3.3.5 灯检凭生产指令从暂存间领出灌装产品，灯检人员按照灯检操作规程进行灯检，剔除不合格的产品，如半空瓶、变形瓶、有可见异物的瓶等，灯检合格的产品整齐摆放入托盘存放。3.4 主要设备一览表3.4.1 关键设备一览表设备名称规格、型号设备编号相应操作规程编号操作规程编号清洁规程编号脉动真空灭菌柜（2台）XG1.DTX-0.36GF-101100201501-00002SOP-EQ-00-030SOP-C
17、S-00-006XG1.DTB-1.2GF-101100201503-00001SOP-EQ-07-003SOP-CS-09-003制药用清洗机PQXCH-080809GF-101180202402-00001SOP-EQ-07-005SOP-CS-09-005无菌传递舱STP1500GF-101020404402-00001SOP-EQ-07-004SOP-CS-09-004负压称量罩6GF-102040101303-00002SOP-EQ-00-019SOP-CS-00-010配液系统/GF-101180300901-00001SOP-EQ-07-001SOP-CS-09-001理瓶机AL
18、IMENTATORE FLAONIGF-101180300802-00001SOP-EQ-07-002SOP-CS-09-002吹瓶机mistral*12GF-101180300702-00001灌装机F940GF-101180300602-00001加塞旋盖机F572GF-101180300502-00001立式圆瓶贴标机A101PGF-101190105001-00001SOP-EQ-00-035SOP-CS-00-0223.4.2 公用工程与关键设备配套一览表设 备 名 称设备规格、型号设备编号相应操作规程编号纯化水制备系统一级反渗透HSRO-390-FFGF-101020200606-
19、00001SOP-FE-00-009EDI （2台）IP-LXM30HI-3蒸馏水机LDZ3000/6GF-101020205601-00001SOP-EQ-01-019纯蒸汽发生器LCZZ1000GF-101100200903-00001SOP-EQ-01-020冷水机组（开利环保螺杆机）30HXC130BGF-101020101103-00001SOP-EQ-01-00330HXC200BGF-101020101102-00001组合卧式空调机组LAHM35-CI-FGF-101020102530-00001SOP-EQ-01-008LAHM35-CI-FGF-101020102530-0
20、0002压缩空气系统/GF-101020205501-00001GF-101020205501-00002SOP-EQ-01-023全自动蒸汽锅炉W/NS6-1.25-Y1010202001SOP-EQ-01-009W/NS8-1.25-YQ101020200101环境在线监测系统/SOP-EQ-00-0373.5 检验方法清单文件名称文件编号盐酸莫西沙星滴眼液中间产品质量标准TS-QS-03-018盐酸莫西沙星滴眼液质量标准TS-QS-02-018盐酸莫西沙星滴眼液中间产品检验操作规程SOP-QC-03-018盐酸莫西沙星滴眼液检验操作规程SOP-QC-02-0183.6 关健质量属性、关健
21、工艺参数及可接受标准项目可接受标准关健质量属性中间产品性状本品为黄绿色澄明液体pH值6.67.0溶液澄清度与颜色溶液应为澄清的黄绿色可见异物应符合规定渗透压摩尔浓度270310mOsmol/kg微生物限度需氧菌、霉菌和酵母菌总数不得过5cfu/10ml含量含莫西沙星（C21H24FN3O）应为4.65mg/ml5.35mg/ml成品性状本品为黄绿色澄明液体鉴别应符合规定pH值6.37.3溶液澄清度与颜色溶液应为澄清的黄绿色渗透压摩尔浓度260320 mOsmol/kg可见异物应符合规定装量平均装量不得少于标示装量（3ml），每个容器装量不得少于标示装量的93%含量测定本品含莫西沙星（C21H2
22、4FN3O）应为标示量的90.0%110.0%。 有关物质应符合规定对映异构体应符合规定无菌应无菌生长关健工艺参数配液温度5060pH值6.67.0药液配制开始到过滤至储罐时间3小时过滤器两端压差1bar装量3.13.2ml旋盖质量及外观正旋应严密不松动，瓶盖光滑平整，扭断环无断裂、歪斜和破损灌装速度0135瓶/分钟灌装时长药液从灌装开始到灌装结束时间8小时药液配制和灌装总时长配制到灌装结束时间12小时灯检剔除半空瓶、变形瓶、无内塞、松盖、有明显可见异物等不合格品3.7 成品质量标准项目法定质量标准内控质量标准性状本品为黄绿色澄明液体本品为黄绿色澄明液体鉴别应符合规定应符合规定pH值6.37.
23、36.47.2溶液澄清度与颜色溶液应为澄清的黄绿色溶液应为澄清的黄绿色渗透压摩尔浓度260320 mOsmol/kg270310 mOsmol/kg可见异物应符合规定应符合规定装量平均装量不得少于标示装量（3ml），每个容器装量不得少于标示装量的93%平均装量不得少于标示装量（3ml），每个容器装量不得少于标示装量的98%含量测定本品含莫西沙星（C21H24FN3O）应为标示量的90.0%110.0%。 本品含莫西沙星（C21H24FN3O）应为标示量的93.0%107.0%有关物质应符合规定应符合规定对映异构体应符合规定应符合规定无菌应无菌生长应无菌生长备注：成品放行的质量标准为法定质量标准
24、，成品放行的质量标准不低于内控质量标准。3.8 记录结果及评估方法方案中设计的记录表主要内容为工艺参数、IPC（中间质量控制）检验记录以及QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合记录填写的要求。验证协调人员负责收集整理工艺参数记录、IPC检验结果和QC检验结果。将结果进行汇总、统计和科学分析，完成验证结果评估，总结验证结论。工艺验证小组应审核评估如下内容：1. 验证过程和相关记录的真实性；2. 评估验证中出现的偏差及设备、工艺和标准的变更情况；3. 对各工序的验证记录（工艺参数、中间产品质量控制记录、QC检验结果）进行评估。4、验证条件a) 验证条件本产品的验证已具备了下述条件：（1） 生产该
25、品种的厂房、HVAC系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均已完成验证，并在验证有效期内。（2） 各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；所有的仪器仪表都已检验或校正并在有效期内。（3） 与本次工艺验证相关的原辅料、包装材料，相应的检验方法已经完成确认和验证工作，能够保证检验结果的准确性。验证用各物料的检验结果符合相应质量标准。（4） 与本次工艺验证相关的生产工艺规程，批生产记录，以及相关的标准操作规程，管理文件和质量标准已经建立并得到批准，能够保证验证的顺利进行。b) 培训为了为了保证验证的顺利进行和验证结果的准确性，本方案在批准执行后、验证实施前，起草人对
26、参与验证的人员进行本方案的培训。将培训记录附在验证方案后，培训情况详见培训记录。培训记录培训课题受培训人数培训内容简述培训日期培训课时组织部门培训对象培训方式培训师考核方式考核者参与培训的人员考核成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩5、工艺验证过程在具体的操作过程中，按表格中的要求取样并检测，将验证记录填写在相应的附表中，根据验证结果进行评价。5.1 无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌和转运生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法验证记录无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌与转运在C级区将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶及其内塞、外盖放入VHP无菌传递舱内装载方式确认装载方式与SOP一致。岗位
27、操作人员和现场QA根据SOP核对装载方式是否正确附表5.1.1设置工艺参数：1. 除湿湿度：40%RH；2. 调节阶段：调节时间20min，调节流量2.5g/min；3. 灭菌阶段：灭菌时间40min，灭菌流量2.0g/min；4. 通风阶段：通风时间90min，通风压力40pa。设备实际运行参数设备实际运行参数应与工艺参数一致生产操作过程中，岗位操作人员及现场QA人员随时检查设备实际运行参数与工艺参数。295.2 工器具清洗、灭菌与转运生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法验证记录工器具清洗、灭菌生产前检查注射用水可见异物可见异物不得检出由岗位操作人员在每批清洗前，在注射用水进水口用
28、洁净的玻璃容器取注射用水200ml。附表5.2.1按照PQXDH-080809型制药用清洗机操作规程中的清洗器具装载方式摆放所要清洗的工器具，设置参数：预洗：3min，40；清洗：5min，60；中和：3min，40；冲洗：1min；漂洗1：1min；漂洗2：5min，85，2次。清洗器具装载方式及运行参数洗器具装载方式及实际运行参数应与工艺参数相符岗位操作人员检查清洗器具装载方式及实际运行参数。检查漂洗水确认清洗效果电导率可见异物电导率：2.7us/cm(85)可见异物：明显可见异物不得检出，细微可见异物2个/100ml漂洗结束后，记录漂洗水电导率。在排水口用洁净的玻璃瓶取漂洗水200ml检
29、测可见异物。检查确认呼吸袋密封性及灭菌物品装载方式，按XG1.DTB-1.2脉动真空灭菌柜操作规程选择灭菌程序：脉动次数：3次灭菌温度：121，灭菌时间：30min干燥时间：15min呼吸袋密封性灭菌物品装载方式设备运行参数呼吸袋密封应良好，装载方式及运行参数应与规程要求相符灭菌操作前检查确认呼吸袋密封性及灭菌物品的装载方式，运行过程中检查确认设备运行参数。5.3 配液生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法验证记录生产前预过滤滤芯：0.2m（10英寸）除菌过滤滤芯：0.2m（5英寸）滤芯进行完整性测试滤芯规格过滤器完整性滤芯规格符合规定；除菌过滤器完整性：以水为介质：最大前进流为7.5
30、ml/min（测试压力为2.76bar）。生产前，操作人员检查过滤器滤芯规格和进行滤芯的完整性测试附表5.3.1附表5.3.2附表5.3.1附表5.3.2配液1.向配液罐2中加入注射用水（5060）约482 kg （4650 kg），开启搅拌注射用水搅拌转速注射用水：452 kg搅拌转速：250rpm操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数2.取处方量的盐酸莫西沙星、硼酸加入配液罐2，搅拌10分钟使溶解主药量硼酸量搅拌时间盐酸莫西沙星：327g硼酸：180g搅拌时间：10min操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数3. 取处方量的氯化钠，加入1kg注射用水（5060）搅拌至全
31、部溶解，缓慢加入配液罐2中，搅拌5分钟，使混合均匀氯化钠量注射用水搅拌时间氯化钠：408g注射用水：1kg搅拌时间：5min操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数4. 取处方量的氢氧化钠，加入1kg常温注射用水，搅拌至全部溶解，配制成1mol/L氢氧化钠溶液。向配液罐2中缓慢加入适量氢氧化钠溶液调节pH值。氢氧化钠量注射用水搅拌时间pH值氢氧化钠：40g注射用水：1kg搅拌时间：5minpH值：6.67.0操作过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数5.称取药液重量，补加注射用水定容至60.60kg，搅拌10分钟。药液总重量搅拌时间药液总重量：60.60kg搅拌时间：10分钟操作
32、过程中岗位操作人员按操作规程检查各项工艺参数6. 取样检验药液的性状、pH值。性状pH值性状：黄绿色澄明液体 pH值：6.67.0操作过程中岗位操作人员检查各项工艺参数，取50ml检测药液性状及pH值。7. 过滤：药液在配液罐2循环过滤10min，通过压缩空气使药液经0.2m的过滤器由配液罐2过滤进入储液罐，取样检测药液的性状、pH值、渗透压摩尔浓度、含量、微生物限度。循环过滤时间性状pH值可见异物渗透压含量微生物限度循环过滤时间：10min性状：黄绿色澄明液体pH值：6.67.0可见异物：应符合规定渗透压：270310mOsmol/kg含量：莫西沙星（C21H24FN3O）应为4.65mg/
33、ml5.35mg/ml微生物限度：5cfu/10ml现场QA人员取样计划：1.用洁净的玻璃瓶取50ml滤液，用于现场检查药液性状、pH值， 2.用洁净的玻璃瓶取200ml滤液，送检药液性状、pH值、含量、渗透压；3.另用无菌瓶取200ml药液送检微生物限度，另取200ml药液做微生物限度方法学。8. 药液全部进入储液罐并取样结束后，配液岗位人员与灌装岗位人员确认压料，点击HMI系统，进入“产品操作界面”，设定药液经两级0.2m过滤器进入无菌灌装间的缓冲罐内。配液时间过滤器两端压差配液时间：3小时过滤器两端压差1bar操作人员记录配液时间、过滤器两端压差。生产结束滤芯进行完整性测试过滤器完整性以
34、水为介质：最大前进流为7.5ml/min（测试压力为2.76bar）。操作人员对过滤器进行完整性测试5.4 灌装生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法验证记录灌装生产前检查环境温湿度层流罩风速温湿度：1826，45%65%风速：无报警显示操作人员进入岗位后，确认环境温湿度、层流罩风速是否符合要求。附表5.4.1附表5.4.2附表5.4.3附表5.4.4低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶及其内塞、外盖灭菌效果确认无菌无菌：无菌生长现场QA人员在灌装过程中随机对滴眼瓶、内塞、外盖取样送检无菌，每种样品按前、后的顺序分两次，每次取15个。岗位操作人员按操作规程操作，按要求对灌装制品取样装量差异旋盖质量
35、可见异物灌装速度灌装时间配液开始至灌装结束时间装量范围：3.1ml3.2ml旋盖质量：无松动可见异物：符合规定灌装速度：0135瓶/分钟灌装时间：8 h配液开始至灌装结束时间：12h灌装过程中岗位操作人员，每30min取6瓶进行装量差异检查；每小时取8瓶检查旋盖质量；灌装过程的前、中、后分别取20瓶检查可见异物，如有检出微细可见异物则另取20支同法复试。记录灌装速度、灌装时间、配液开始至灌装结束时间。灌装制品取样无菌含量均匀性无菌：无菌生长含量均匀性：RSD2.0%现场QA人员按前、后的顺序分两次，每次取15瓶做无菌检查。按前、中、后的顺序分5次取样，每次取6瓶检测含量均匀性。 灌装过程中，对
36、环境进行监测（悬浮粒子、浮游菌、沉降菌）悬浮粒子浮游菌沉降菌均符合要求现场QA人员按照环境监测操作规程，对灌装旋盖间的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监测。生产结束后表面微生物悬浮粒子符合要求生产结束后，现场QA对操作人员、设备、环境进行表面接触碟取样。20min后静态测试悬浮粒子5.5 灯检生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法验证记录灯检开始灯检前，检查灯检机照度灯检仪照度照度：20003000Lx岗位操作人员在生产前按滴眼液车间灯检装岗位操作规程检测岗位灯检机的照度。附表5.5.1操作人员将待检品平举与视线平齐，在灯检台上逐瓶观察，挑出不合格中间产品待包装产品外观灯检人员的操作所有灯
37、检过的样品检测均合格，不得有空瓶、变形瓶、无内塞等，在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物操作人员检查产品的外观，剔除不合格品；在生产过程中现场QA随机对每个灯检人员的灯检合格制品抽样20支。386、偏差和OOS在执行工艺验证过程中产生的偏差应遵循偏差管理制度和偏差处理操作规程的要求，如果发生OOS情况应遵循实验室检验结果超标调查管理制度、理化分析检验结果超标、超常调查流程和无菌、微生物检查超标、超常调查流程的要求，并对验证经过进行评估。工艺验证过程中识别的所有偏差记录在附表1中。附表1 偏差和OOS记
38、录偏差/OOS编号描述发现日期关闭日期统计人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日7、执行的审核和批准在验证的最后，由相关人员对验证结果进行审核和批准。如果满足以下条件，则认为工艺验证是成功的：l 所有质量关键控制参数范围满足工艺规程中质量控制点要求。l 每批制品生产过程中的中间品均应符合相应质量标准。l 连续三批产品的质量应完全满足成品质量标准。l 在工艺验证中产生的偏差都已经得到解决。8、验证实施过程中的方案变更管理验证人员在此方案实施过程中，若发现本方案个别项目无法进行，或针对个别项目的验证内容、验证方式、分析方法等，能够提出更优方法，均应将拟变更内容填写于附表2验证方案变更
39、记录，待批准后，将此表附于工艺验证记录前，并依据批准的变更后内容进行验证。附表2 验证方案变更记录拟变更内容变更申请人日期相关部门意见签名日期质量管理负责人批准9、再验证周期l 应根据产品年度回顾分析情况确定是否进行再验证。一般情况每5年至少作一次再验证。l 当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。10、取样计划表盐酸莫西沙星滴眼液取样计划表工序取样点/时间样品检验项目取样量工器具清洗灭菌清洗前注射用水可见异物（现场）200ml清洗后清洗水电导率、可见异物（现场）200ml配液调节pH后（配液罐2）粗配液性状、pH值（现场）5
40、0ml经0.2m过滤后（储液罐）精滤液性状、pH值（现场）50ml性状、pH值、渗透压、含量200ml微生物限度及方法学200ml 取3瓶灌装每30分钟取样一次灌装品装量差异（现场）每次6瓶每1小时取样一次灌装品旋盖质量（现场）每次8瓶灌装前、中、后期灌装品可见异物（现场）每次20瓶，如需复试再取20瓶灌装前、中、后5个时间段进行取样灌装品含量均匀性每次6瓶，取样5次灌装期间灌装品无菌（除可见异物外）理化15瓶20瓶包装灯检过程成品可见异物20瓶4、 验证结论验证过程评价： 年 月 日至 年 月 日在本公司滴眼液车间进行三批盐酸莫西沙星滴眼液产品（批号： ）的工艺验证，批量为20000瓶，对配
41、液工序、灌装工序、灯检工序等工艺步骤进行验证。结果显示，各工艺参数监测均符合要求，生产过程中无偏差，按照此工艺条件生产的三批产品的各项检验结果符合要求。按处方工艺和有关生产标准操作规程进行的三个批次的工艺验证，证明该工艺生产的盐酸莫西沙星滴眼液各项指标达到所规定的标准，工艺条件合理可靠。按现有生产设备和执行有关SOP，能稳定地生产出符合内控质量标准的产品。评价人/日期：验证结论：备注：验证合格证书经审核，编号为： 工艺验证方案合理，连续三批次产品的生产过程正常，验证结果符合规定，特发给验证合格证书，批准经验证产品的生产工艺规程及相关SOP作为有效文件实施。*有限公司质量管理负责人：年 月 日附表5.1.1 无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌验证记录品名：盐酸莫西沙星滴眼液检查结果检查项目可接受标准批号：批号：批号：装载方式装载方式与SOP一致设备实际运行参数除湿湿度40%RH调节阶段调节时间：20min，调节流量：2.5g/min灭菌阶段灭
