1、综述与专论 2013年第 7期生物技术通报BIOTECHNOLOGY BULLETIN免 疫 应 答 主 要 分 为 先 天 性 免 疫 和 获 得 性 免 疫。与 获 得 性 免 疫 系 统 相 比， 先 天 免 疫 不 需 要 基 因 重 组，它 的 多 样 性 依 赖 于 若 干 先 天 免 疫 基 因， 它 们 的 接 合变 异 型 编 码 在 宿 主 基 因 组 中1。 先 天 免 疫 可 以 对 病原 体 作 出 快 速 应 答， 并 起 防 御 第 一 道 防 线 的 作 用。先 天 免 疫 系 统 通 过 模 式 识 别 受 体（Patten recagnition recep
2、tors，PRRs） 识 别 病 原 体， 模 式 识 别 受 体 可 以检 测 到 保 守 的 微 生 物 成 分 病 原 体 相 关 分 子 模式 （ Pathogen associated moleculal patterns， PAMPs） 。先 天 免 疫 系 统 由 几 种 模 式 识 别 受 体 组 成， 包 括 Toll样 受 体（Toll-like receptors，TLRs） ，NOD 样 受 体收稿日期 ： 2013-03-18基金项目 ： 内蒙古自然科学基金项目（2010MS0514） ，内蒙古大学校级创新训练计划项目（2012156）作者简介 ： 李奕平，女，研究方
3、向 ： 分子免疫学 ； E-mail ： 通讯作者 ： 王潇，男，副教授，研究方向 ： 分子免疫学 ； E-mail ： 核苷酸结合寡聚化结构域 NOD 样受体（NLRs） 研究进展李奕平 王潇（内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021）摘 要 ： 先 天 免 疫 系 统 是 防 御 微 生 物 的 第 一 道 防 线。 最 近 几 年， 人 们 发 现 一 种 新 的 蛋 白 家 族 核 苷 酸 结 合 寡 聚 化 结 构 域NOD 样 受 体 (NLRs)， 可 以 识 别、 抵 御 微 生 物 病 原 体， 在 动 物 和 植 物 体 内 的 先 天 免 疫 中 起 重 要 作 用
4、。NLR 蛋 白 激 活 后 导 致 NF-B，MAPK 或半胱氨酸天冬氨酸酶的激活，从而介导炎症反应。对 NLR 家族及与之相关的炎症性疾病进行论述，并对 NLR 家族在炎症性疾病治疗的应用前景作展望。关键词 ： 先天免疫 NLRs NOD1 NOD2 炎症疾病Advance in the Nucleotide Binding and Oligomerization Domain （ NOD） -like Receptors （ NLRs）Li Yiping Wang Xiao（College of Life Sciences of Inner Mongolia University，Hoh
5、hot 010021）Abstract: The innate immune system is the first line of defense against microorganisms, recent studies identified a new kind of protein, the nucleotide binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs) which can recognize and respond against pathogens, play an important role
6、in the innate immune of the plant and animal. Activation of NLR proteins results in inflammatory responses mediated either by NF-B, MAPK or Caspase-1 activation. The paper summarized the NLR family and the inflammatory diseases associated with it. The NLR family in the treatment of inflammatory dise
7、ases were also prospected.Key words: Innate immune NLRs NOD1 NOD2 Inflammatory diseases（NOD-like receptors， NLRs）和 RIG-1 样受体（RIG-1 like receptors，RLRs） 。TLRs 在 细 胞 表 面 和 核 内 体 识别细菌，而 NLRs 和 RLRs 在细胞溶质中检测细菌成分。 哺 乳 动 物 TLRs 可 以 感 受 细 胞 表 面 及 核 体 中 由细 菌 引 起 和 自 身 配 体 引 起 的 大 量 炎 症。 近 期 的 研 究发 现 核 苷 酸 结
8、 合 寡 聚 化 结 构 域 NLRs 可 以 在 细 胞 内识 别 PAMPs。 这 一 细 胞 溶 质 PRRs 的 发 现 说 明 一 些回 避 胞 外 检 测 的 细 菌 在 宿 主 细 胞 溶 质 中 可 被 另 一 条识别路线所识别2-4。1 NLR 家族NLR 蛋 白 家 族 是 细 胞 内 PRRs 中 的 一 个 大 家 族，2013年第 7期 37李奕平等 ：核苷酸结合寡聚化结构域 NOD 样受体（NLRs）研究进展这 类 蛋 白 质 的 特 征 是 带 有 一 个 被 称 作 NACHT（ 或NBD/NOD） 的 中 央 寡 聚 化 结 构 域5。NLRs 是 哺 乳动
9、物 先 天 免 疫 系 统 的 重 要 组 成 部 分， 充 当 细 胞 内 受体， 检 测 病 原 体 和 组 织 损 伤 引 起 的 内 因 性 分 子 加 工。这 个 家 族 也 被 称 为 CATERPILLER，NOD，NACHT-LRR 或 NOD 样 受 体6。NLRs 蛋 白 家 族 中， 蛋 白 质的 一 般 结 构 域 包 括 一 个 N 末 端 效 应 器 结 合 区 域， 这一 区 域 由 蛋 白 质 - 蛋 白 质 相 互 作 用 结 构 域 组 成， 如半 胱 天 冬 酶 补 充 结 构 域（CARD） ， 热 蛋 白 结 构 域（PYD） 和 杆 状 病 毒 抑
10、制 重 复 序 列 结 构 域。 此 外， 还有一个中央 NOD 结构域和大量 C 末端富含亮氨酸重复 序 列， 中 央 NOD 结 构 域 对 核 酸 结 合 和 自 我 寡 聚 化非 常 重 要， 而 C 末 端 富 含 亮 氨 酸 重 复 序 列 用 来 检 测保守的微生物模式和调节 NLR 活性7-9。NLR 蛋 白 是 一 个 多 样 的 蛋 白 质 家 族， 以 N 末 端结 构 域 为 基 础，NLRs 可 以 分 成 3 个 亚 家 族， 也 被称 CARD-containing NODs、PYD-con taining NALPs 和BIR-containing NAIPs2
11、。NLRs 涉及多种信号通路的激 活， 对 各 种 各 样 的 微 生 物 群 体 具 有 特 异 性， 从 而控 制 宿 主 病 原 体 的 交 流。NLRs 与 其 同 源 激 动 剂的 结 合 可 以 启 动 一 个 信 号 级 联 反 应， 最 终 导 致 核 转录 因 子 B（NF-B） 的 上 流 调 节 和 促 炎 性 细 胞 因 子的 产 生。 不 同 于 大 多 数 PRMs，NLRs 是 细 胞 内 微 生物 传 感 器， 在 宿 主 细 胞 质 隔 间 中 识 别 确 定 的 微 生 物产物。NLR 蛋 白 的 激 活 导 致 由 NF-B、MAPK 或 半 胱氨 酸 天
12、 冬 氨 酸 酶 激 活 介 导 的 炎 症 反 应10， 连 同 其 家族 分 泌 物 也 与 炎 症 疾 病 有 关， 说 明 这 些 分 子 在 维 持宿 主 - 病 原 体 相 互 作 用 和 炎 症 反 应 中 有 重 要 作 用。因 此， 理 解 NLR 的 信 号 对 各 种 各 样 传 染 性 和 炎 症 性疾 病 的 治 疗 性 干 预 很 重 要。 迄 今 为 止， 已 经 知 道 可识 别 细 菌 的 细 胞 壁 成 分，IPAF 和 NAIP 识 别 细 菌 的鞭毛蛋白， NALP1显示可检测炭疽致死毒素7。 这里，我 们 主 要 讨 论 NOD1 和 NOD2 的 识
13、 别 途 径 以 及 与 炎性疾病的关系。2 NOD1 与 NOD2NOD1 和 NOD2 蛋 白 是 哺 乳 动 物 NLR 家 族 中最 先 发 现 的 细 胞 内 微 生 物 传 感 器， 它 们 都 是 NLRs家 族 CARD 亚 家 族 中 的 成 员，NOD1 包 含 一 个 单 一CARD 结 构 域，NOD2 在 N 末 端 包 含 两 个 CARD 结构域8。细 菌 通 过 它 们 细 胞 壁 的 结 构 和 肽 聚 糖（PG） 层的 厚 度 被 分 为 革 兰 色 阳 性 和 革 兰 氏 阴 性 菌， 革 兰 色阳性菌肽聚糖层厚， 革兰色阴性菌肽聚糖层薄。NO- D1 和
14、 NOD2 蛋 白 可 识 别 细 菌 细 胞 壁 的 肽 聚 糖（PG）成 分， 但 是 其 识 别 的 基 序 是 不 一 样 的。NOD1 识 别N-乙 酰 葡 糖 胺 胞 壁 酸 二 糖， 其 识 别 的 最 小 的 成 分 是g-D-glutamyl-meso-DAP， 与一个末端氨基酸是中央二氨 基 庚 二 酸（mDAP） 的 三 肽 结 合，mDAP 是 多 数 革兰 氏 阴 性 菌 细 胞 壁 的 成 分（11）。 人 类 NOD1 对 肽 聚 糖三 肽 结 构 的 识 别 是 高 度 特 异 的， 连 接 在 mDAP 上 的一 个 附 加 氨 基 酸 就 可 以 使 NOD
15、1 对 这 种 细 菌 产 物 的检测失效。 此外， 肽聚糖基序 的识别具有寄主专一性，如人的 NOD1 识别 L-alanine-g-D-glutamatemeso-DAP，而 鼠 科 的 NOD1 特 异 性 识 别 四 肽 结 构 L-alanine-D-glutamate-meso-DAP-D-alanine 基序11，12。NOD2 可 识 别 胞 壁 酰 二 肽（MDP） ， 胞 壁 酰 二肽 的 组 成 元 素 为 NAM-L-Ala-D-Glu， 是 一 种 革 兰 氏阴 性 菌、 阳 性 菌 细 菌 肽 聚 糖 共 有 的 成 分， 这 说 明NOD2 可 抵 御 多 种 细
16、 菌。NOD2 可 以 从 大 量 革 兰 氏 阳性 和 革 兰 氏 阴 性 热 杀 细 菌 和 细 菌 提 取 物 中 感 受 肽 聚糖。 细 菌 MDP 可 以 释 放， 且 在 细 胞 壁 通 过 细 菌 水 解酶 作 用 生 物 合 成 时， 或 通 过 宿 主 溶 解 酶 素 降 解 摄 取的 细 菌 后， 易 于 靠 近 NOD211，13。NOD2 对 某 些 机体 有 特 异 性， 并 不 是 所 有 含 有 大 量 肽 聚 糖 成 分 的 细菌 种 类 都 有 强 烈 的 NOD2 刺 激 活 动。NOD2 配 体 识别 具 有 立 体 专 一 性， 如 被 NOD2 识 别
17、 的 是 MDP-LD，而不是 MDP-LL 或 MDP-DD 形式。3 NOD1 和 NOD2 与炎性疾病在 NOD 蛋 白 应 答 细 菌 和 细 菌 产 物 作 用 的 研 究中 发 现，NF-B 激 活 是 这 些 蛋 白 产 生 促 炎 功 能 的 重要 途 径。NF-B 一 旦 被 激 活，NOD1 和 NOD2 通 过CARD-CARD 相 互 作 用 补 充 Rip214，Rip2 是 一 个丝 氨 酸 苏 氨 酸 激 酶。 有 试 验 证 明 依 赖 NOD1 和NOD2 的 NF-B 激 活 在 缺 乏 Rip2 的 小 鼠 胚 胎 成 纤 维细 胞 中 被 消 除， 但
18、在 添 加 Rip2 之 后 会 恢 复， 证 明 了NOD1 和 NOD2 信 号 通 路 下 游 中 Rip2 的 作 用。Rip2的 齐 聚 反 应 导 致 B 激 酶 复 合 体 的 激 活， 随 后 释 放，生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第 7期38同 时 激 活 NF-B 的 核 转 位。NOD2 的 激 活 同 样 诱 导NEMO 的 泛 素 化， 这 个 过 程 与 推 动 特 殊 NF-B 应 答有关。除 了 NF-B 途 径，NOD1 和 NOD2 还 可 以 激 活其 他 先 天 免 疫 反 应。 例 如，NOD2 的 NACHT
19、和 LRR在 与 线 粒 体 外 膜 蛋 白 MAVS 的 联 系 中 是 非 常 重 要的15，MAVS 是 一 个 与 先 天 免 疫 应 答 RNA 病 毒 有关 的 衔 接 蛋 白，MAVS 复 合 体 刺 激 IRF 的 激 活， 诱导 类 型 1 IFN 应 答16。NOD2 与 MAVS 的 相 互 作 用诱 导 IRF3 的 激 活 和 IFN 的 产 生。 此 外， 通 过 一 种依 赖 TBK1 和 IKK 的 机 制，NOD1 和 NOD2 的 激 活可 以 诱 导 含 RIP2 和 TRAF3 的 蛋 白 复 合 体 的 形 成，导 致 IRF7 的 激 活 和 IFN
20、 的 感 应。 事 实 上， 由 幽门 螺 旋 杆 菌 引 起 的 感 染 可 以 通 过 一 种 依 赖 NOD1 和NOD2 的 机 制 激 活 一 个 类 型 1 IFN 应 答， 导 致 Stat1激活和进一步的细菌装载的清除15，17。NOD1 和 NOD2 还 可 以 增 强 自 我 吞 噬 作 用， 自我 吞 噬 是 通 过 溶 酶 体 介 导 的 破 坏 过 程， 是 细 胞 内 微生 物 移 除 的 一 个 重 要 过 程18-20。NOD1 和 NOD2 激动 剂 可 以 诱 导 体 外 和 体 内 的 自 我 吞 噬 作 用。NOD1 和 NOD2 蛋 白 都 可 与 A
21、TG16L1 相 互 作 用， 且 都 与ATG16L1 共 集 中 在 细 胞 质 膜 上15，20，ATG16L1 是类 泛 素 系 统 的 重 要 组 成， 类 泛 素 系 统 在 自 噬 体 的 形成 中 很 重 要。NOD1 通 过 自 我 吞 噬 限 制 细 菌 装 载，用 Shigella flexneri 感 染 之 后， 缺 乏 NOD1 的 细 胞 与野生型细胞相比，细胞内的细菌含量更高20。基 因 中 编 码 NOD1 和 NOD2 的 遗 传 多 态 性 被 越来 越 多 的 与 慢 性 炎 性 疾 病 联 系 起 来。NOD1 和 NOD2在 炎 性 疾 病 中 的
22、潜 在 作 用 已 经 通 过 一 系 列 动 物 模 型的调查揭示出来。许 多 活 体 内 的 研 究 已 证 明 NOD1 和 NOD2 在 宿主 防 御 中 的 作 用。 例 如，NOD1 和 NOD2 都 能 促 进细 胞 内 病 原 体 肺 炎 衣 原 体 从 肺 中 的 清 除。 Nod1-/-和 Nod2-/-的 老 鼠 会 延 迟 清 除 肺 部 细 菌 且 iNOS 的 表 达及 NO 的 产 生 有 缺 陷， 说 明 NOD1 和 NOD2 可 识 别C. pneumoniae。NO D1 与宿主抵御多种病原菌联系在一 起， 肽 聚 糖 的 成 分 meso-DAP（NOD
23、1 激 动 剂 ） 可以 通 过 NOD1 激 活 人 体 上 皮 细 胞 来 分 泌 抗 菌 因 子 和细 胞 因 子21。 同 样，NOD2 能 检 测 细 胞 外 的 细 菌 如金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 细 胞 内 的 原 生 动 物 如 刚 地 弓 形 虫，被认为是宿主免疫的重要分子。许 多 研 究 证 明， 缺 乏 TLRs 的 肠 细 胞 中 致 病 菌的 识 别 依 赖 NOD1 的 激 活， 与 NOD2 相 比， 在 人 感染 革 兰 氏 阴 性 肠 原 杆 菌 的 单 层 上 皮 细 胞 中，NOD1对 激 活 NF-B 是 必 要 的“ 储 备 机 制 ” ， 这
24、种 肠 原 杆菌 可 以 逃 避 TLR 的 感 应。NOD1 也 可 充 当 NOD2 的储 备。 例 如， 在 缺 乏 NOD2 的 巨 噬 细 胞 中，NOD1激 动 剂 完 全 有 能 力 刺 激 细 胞 因 子 如 TNF 和 IL-6 的分泌，诱导 NF-B 和 MAPK 激活10，22。NOD2 的 表 达 可 使 膜 上 皮 细 胞 对 细 菌 产 物 敏 感，增 强 趋 化 细 胞 因 子 IL-8 和 防 御 素 的 释 放22。 缺 乏NOD2 的 老 鼠 的 对 cytoinvasive Listeria monocytogenes引 起 的 口 腔 感 染 高 度 易
25、 感。 因 而， 在 维 持 肠 道 屏 障功 能， 抵 御 细 胞 病 原 体 完 整 性 时，NOD2 被 认 为 充当了分子哨兵的作用23，24。越 来 越 多 的 研 究 表 明 NOD1 和 NOD2 信 号 的 异常 会 引 起 或 造 成 各 种 各 样 的 人 类 疾 病。 遗 传 研 究 表明， 一 些 NOD2 变 体 与 克 隆 式 疾 病（CD） 的 易 感 性有 关25，CD 是 人 类 慢 性 复 发 缓 解 型 炎 症 性 肠 病，特 征 是 回 肠 末 端 内 部 特 殊 的 穿 壁 性 炎 症， 以 间 断 的方 式 影 响 整 个 肠 胃23，25。 常 见
26、 的 NOD2 突 变 的 个体 纯 合 子 或 混 合 杂 合 子 有 大 约 20 倍 的 发 病 风 险26，而 杂 合 个 体 只 有 两 倍 的 风 险。 生 物 化 学 和 功 能 研 究显 示， 人 类 与 CD 相 关 的 NOD2 变 体 在 应 答 MDP 时激 活 NF-B 的 能 力 会 下 降 或 缺 失， 但 对 LPS 激 活 仍维 持 正 常 应 答27，28。 此 外， 从 CD 病 人 中 分 离 出的 单 核 细 胞 或 健 康 个 体 的 纯 合 子、 常 见 NOD2 突 变的 混 合 杂 合 子 在 MDP 刺 激 后，TNF、IL-6、IL-10和
27、 IL-1 等 炎 性 细 胞 因 子 的 分 泌 减 少。 与 CD 相 关 的NOD2 突 变 在 MDP 识 别 的 选 择 性 损 伤 中 可 引 起 功 能失活的表现型。NOD2 编 码 基 因 的 错 义 突 变 还 与 Blau 综 合 征的 发 病 有 关26。Blau 综 合 征 是 一 种 常 染 色 体 显 性遗 传 病， 临 床 上 主 要 表 现 为 不 依 赖 病 原 微 生 物 刺激 的 无 菌 性 炎 症， 其 发 病 相 关 基 因 位 于 16 号 染 色体， 与 NOD2 基 因 相 邻 NOD2 编 码 基 因 的 错 义 突 变引 起 NF-B 持 续
28、 活 化， 导 致 炎 症 的 产 生29。 此 外，NOD2 多 态 性 与 EOS 综 合 征 的 发 病 也 有 关 系30，EOS 在 许 多 情 况 下 可 引 起 严 重 的 并 发 症， 如 破 坏性 的 关 节 病 或 失 明，EOS 综 合 征 与 Blau 综 合 征 遗2013年第 7期 39李奕平等 ：核苷酸结合寡聚化结构域 NOD 样受体（NLRs）研究进展传 病 理 相 同， 均 是 由 于 CARD15 突 变 引 起 NF-B 激活30，31。4 展望过 去 几 年 里 在 对 NLR 蛋 白 功 能 的 理 解 中 取 得了 显 著 进 展。 一 些 NLR
29、蛋 白 介 导 宿 主 对 病 原 体 感 应器 的 应 答， 可 以 在 病 原 体 入 侵 期 间 调 节 炎 性 反 应。NLR 信 号 引 起 NF-B，MAPK 和 caspase-1 的 激 活，从 而 引 起 炎 性 细 胞 因 子， 趋 化 因 子 和 抗 菌 分 子 的 感应。 迄 今 为 止，NOD1 和 NOD2 是 NLR 家 族 蛋 白 中研 究 得 最 深 入 的。 关 于 这 些 蛋 白 的 试 验 研 究 给 我 们提 供 了 在 宿 主 抵 御 和 炎 性 疾 病 中 这 些 先 天 免 疫 蛋 白多种作用的理解。然 而， 许 多 关 于 NLR 蛋 白 功
30、能 的 问 题 还 没 有 解决。 调 节 NOD1/NOD2 活 性 的 细 胞 机 理 仍 有 待 研 究，同 样， 一 些 下 游 与 NOD 信 号 复 合 体 有 关 的 事 件 如NF-B， 应 力 激 酶，IFN 应 答， 自 我 吞 噬 和 其 他 过 程的 激 活 也 有 待 研 究。 重 要 的 是，NOD1 和 NOD2 药理 学 调 制 的 治 疗 方 法 大 部 分 仍 未 开 发。 其 中 一 个 关键 问 题 是 NOD1 或 NOD2 的 活 性 是 否 可 以 被 有 效 的抑 制 而 不 会 对 宿 主 抵 御 内 源 性 微 生 物 和 病 原 微 生 物
31、造 成 过 度 损 伤。 除 此 之 外， 还 有 许 多 问 题 有 待 解 决，如 NOD1 和 NOD2 之 间 是 否 存 在 相 互 作 用 ； 它 们 与其 他 天 然 免 疫 受 体 又 通 过 怎 样 的 作 用 机 制 共 同 调 节天 然 免 疫 和 特 异 性 免 疫。 对 这 些 问 题 的 回 答 将 为 我们 研 究 人 类 抗 感 染、 抗 肿 瘤 和 探 索 相 关 疾 病 的 防 治提供新的切入点。参 考 文 献1 Bergboer JG, Zeeuwen PL, Schalkwijk J. Genetics of psoriasis ：evidence fo
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