1、抗菌药物学习,一、内酰胺类,1、内酰胺类药物的发展情况,-1928年英国细菌学讲师夫、弗莱明发现了青霉素，编入文献。 -1940年（二战）人们从文献中发现并成功的研制出青霉素。 -1959年（一位叫巴切勒的专家）获得了青霉素母核-6-氨基青霉烷酸！ -同期研制半合成（发酵）青霉素和头孢菌素c，开辟了新抗生素研制的新道路。,结构与命名,内酰胺环 是抗菌活性基团,酸、细菌产生的酶 对环均有破坏。,人们研究的策略是 如何抗酸、抗酶， 随着耐药菌的不断 增加人们也在与细 菌斗争中研制出系 列同类药物。,为什么细菌酶可以 破坏此环？,-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。包括青、头、
2、非典型-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂等。 特点：抗菌活性强、抗菌范围广、毒性低、疗效高、适应证广，品种多，故颇受重视。,青霉素类与头孢菌素类的抗菌机理相同,细菌细 胞与动 物细胞 的区别 是细菌 特有的 细胞壁 ，因此 此类药 物对人 体的影 响较其 他类小。,2、 -内酰胺类抗生素分类,青霉素类按抗菌特性可分为4类 -窄谱青霉素 以青霉素G和青霉素V为代表 -耐酶青霉素 甲氧西林、氯唑、氟氯 -广谱青霉素 氨苄、阿莫西林 -抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄、哌拉、阿洛、美洛、磺苄、替卡等。,头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分4 代 -第1代 以头孢拉啶、头孢氨苄为代表 -第2代 头孢呋辛、头
3、孢克洛 -第3代 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟、头孢曲松 -第4代 头孢匹罗、头孢吡肟,其他-内酰胺类 碳青霉烯类：亚胺培南+西斯他丁、美洛培南、比 阿培南 头霉素类：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺 氧头孢烯类：拉氧头孢 单环-内酰胺类：氨曲南 -内酰胺酶抑制药 ： 克拉维酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦,3、关于青霉素类的一些描述 -窄谱青霉素 以青霉素G和青霉素V为代表，是临床使用的第一个低毒、高效的抗生素。对革兰阳性菌有效，易被内酰胺酶破坏，导致耐药。之后人们研制了耐酶青霉素如甲氧西林、氯唑、氟氯。目前有一种易导致院内感染的耐药菌-耐甲氧西林金葡菌，不产生青霉素酶，而是他们的青霉素结合蛋白（P
4、BP）发生了修饰，对所有青霉素都不敏感。 -广谱青霉素： 氨苄、阿莫西林，可注射、口服，加强了对部分革兰阴性菌的作用，如：大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、流感杆菌等。对阳性菌的作用低于青霉素G，对内酰胺酶的耐药菌无效，对肺炎杆菌、厌氧菌、铜绿假单胞菌等无抗菌活性。 -抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 ： 羧苄、哌拉、阿洛、美洛、磺苄、替卡等，对革兰阴性菌作用强、对阳性菌的作用相对要弱。多用于呼吸、泌尿系统感染。 共同特点:对内酰胺酶不稳定，水溶液不稳定。过敏反应。,4、关于头孢菌素类的一些描述 第一代头孢菌素对革兰阳性菌包括对青霉素G敏感菌与对青霉素G耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二代和第
5、三代头孢菌素；对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于第二和第三代，对甲氧西林耐药菌均无效；对革兰阴性杆菌产生的内酰胺酶不稳定，抗革兰阴性菌的作用较弱；对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效；肾毒性较二、三代大。 过敏反应、肾毒性、胃肠道反应。 二代头孢提高了对革兰阴性杆菌内酰胺酶的稳定性；对革兰阳性菌包括产酶金葡菌保留较好的抗菌活性，强于第三代；对厌氧菌有一定作用；对铜绿假单胞菌无效；肾毒性比第一代低。 过敏反应、与青霉素交叉过敏。,第三代头孢菌素对革兰阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶高度稳定；对革兰阴性菌作用强，明显高于一、二代；抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用；对革兰阳性菌作用不如一、二代；体
6、内分布较广；肾毒性很小。 过敏反应、胃肠道反应。 双硫仑样（醉酒样）反应：大部分头孢三代和二代由此反应，轻重不一，主要是乙醛蓄积的中毒反应。乙醇在肝内转化为乙醛，再经乙醛脱氢酶作用转化为乙酸，最终转化为水和CO2，头孢菌素类可抑制乙醛脱氢酶的活性，导致此反应。 第四代头孢菌素其主要特点是与1类内酰胺酶(由质粒、染色体介导产生)亲和力低，对部分超广谱酶也较稳定，对革兰阴性菌外膜穿透力强。但对金葡菌的作用低于一代头孢。,尽管肾毒性在降低，但肾功不良病人慎用或调整剂量。原因是青、头两类药物主要经肾脏代谢。 碳青霉烯类:超广谱，但对革兰阴性杆菌中黄杆菌、嗜麦芽寡氧单胞菌和部分产碱杆菌和耐甲氧西林金葡菌
7、及肠球菌无抗菌活性。 严重的二重感染 氧头孢烯类：拉氧头孢，对革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌除外）作用强，高于头孢三代，对耐甲氧西林金葡菌和肠球菌无效。 过敏反应、消化道反应、交叉过敏、双硫仑样。 单环类：氨曲南，仅对革兰阴性菌有较强的作用，窄谱，与青、头无交叉过敏。 内酰胺酶抑制剂：对细菌无或有微弱的抗菌作用，主要意义是抑酶、保护、增效。,6、细菌耐药机制与对策 细菌耐药性：自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物，同时也用来杀灭其他微生物以保证自己的生存。为了不被其他微生物产生的抗生物质侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能
8、力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象。这样也形成了人类制造抗菌药物与细菌的抗生现象，使耐药菌越来越多，耐药程度不断增加，并且出现对多种抗菌药的多重耐药菌。 细菌耐药机制：敏感细菌接触抗生素后，通过质粒介导或染色体介导发生变异而获得耐药性。有4中形式：产生灭活酶，灭活抗生素；改变靶位蛋白，产生耐药性；降低外膜通透性，阻止或减少抗生素进入菌体；增加主动外排系统，把抗菌药泵出体外。,耐药机制与抗生素作用机制的相互关系： -抗生素通过细菌外膜进入菌体抗菌；细菌改变外膜通透性，提高膜屏障作用或通过主动外排系统，把药物泵出菌体耐药。 -抗生素与细菌靶位结合抗菌；细菌改变靶蛋白亲和力耐药。 -抗生素对酶稳定抗菌；细菌产生新的灭活酶耐药。 预防耐药的对策： -合理的使用：严格掌握药物特性、皿培、尽量不使用广谱抗生素、剂量准确、剂型准确、给药时间准确、合理的使用预防用药。,-控制院感、交叉感染：社区病人住院前的用药史调查、细菌培养找出敏感药物、控制饲养业的药物使用。-制定严格的管理措施，几十年来，临床上已经面临着不能治疗的细菌感染的威胁。 -联合用药，加大抗菌力度，消除细菌记忆。 -研制新的药物，如： 内酰胺酶抑制剂、外排泵抑制剂等。,
