1、HP感染与胃肿瘤南通大学附属医院 消化科 陆翠华一、 HP感染与胃癌概述二、根除 HP对胃结构功能、胃癌发生率的影响三、胃癌的一级、二级预防四、胃癌的风险评估：血清胃蛋白酶原和 HP的无创检测五、胃癌的危险分层六、胃癌的监控方案七、小结Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 一、 HP感染与胃癌概述1. HP前的胃炎与胃癌研究（ 19世纪末至 1950代） 1879年， von den Velden报道胃癌与胃酸缺乏相关，首次提出胃酸测定用于胃癌诊断。 20世纪中期， Comfort总结了 20世纪上半期有关胃酸分泌、胃炎和胃癌的研究。
2、Comfort提出酸分泌细胞萎缩是导致胃癌前状态胃酸异常的主要原因，此种状态（萎缩性胃炎）是大多数胃癌发生的土壤。2.二十世纪下半叶的研究 芬兰病理学家 Jarvi 和 Lauren将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型，并提出胃癌可能起源于胃黏膜中肠化生上皮岛。 Correa 1975年提出了从慢性活动性非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、异形增生至肠型胃癌的序贯演变。 目前认为癌细胞不大可能直接起源于肠化生。Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 一、 HP感染与胃癌概述3. 胃炎自然史 萎缩扩展HP感染最初主要定植在胃窦，随着时间推移，炎症区
3、域逐渐扩大，从胃窦、窦体交界处、最终扩展至胃体近端，同时伴随着局部腺体减少（萎缩）。此种扩展在胃体小弯侧较为迅速，而大弯侧较为缓慢。胃体大弯侧萎缩提示萎缩较为广泛，萎缩越趋于胃体近端表明萎缩程度越严重。Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 二、根除 HP对胃结构功能、胃癌发生率的影响1. 根除 HP对胃结构和功能的影响 根除 HP可以终止胃癌变的级联反应。 但根除 HP不会显著逆转胃黏膜假幽门腺化生或肠化生。2. 根除 HP对胃癌发病率影响 目前已明确，发生萎缩性胃炎后根除 HP并不能完全逆转萎缩性改变。Semin Cancer Bio
4、l. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 三、胃癌的一级、二级预防 根除 HP是最有效的一级预防方法。 对多数个体而言， HP根除等同于预防了胃癌，而对另一些个体则只能降低风险，这种结局的差异取决于根除 HP时的风险水平。 对于胃癌高风险个体，根除 HP后仍要进行胃癌监控（即一级和二级预防结合），因为 HP根除后仍有许多胃癌高风险因素存在。 迄今为止，胃癌监控目的是发现那些可以干预治疗的早期癌症并对其实施二级预防。 二级预防的目的不是改变疾病自然病程；但一级预防的目的是改变自然病程，至少是消除进一步增加的风险。 胃癌一级预防最近已成为现实，最近在日本已经启动一级预防和靶向
5、二级预防相结合的实践。Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 四、胃癌的风险评估：血清 胃蛋白酶原 和 HP的无创检测 一项实用的筛查需要考虑阶段性测试成本、效益以及验证性测试的作用和性质。 对萎缩性胃炎的存在及程度进行非侵入性检测目前主要依靠测定血清胃蛋白酶原（ PG）水平。 基于检测方法的简单性和成本考虑，大多数初筛选择血清学检测 HP和PG。Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 五、胃癌的危险分层 最新的危险分层法称为 ABC或 ABCD分层（表 1），主要作为二级预防的一部
6、分。A组 B组 C组 D组萎缩性胃炎 无 轻度 中度 重度血 HP抗体 阴性 阳性 阳性 阴性血 PG 阴性 阴性 阳性 阳性胃癌风险 无 低 高 最高表 1. ABCD胃癌风险分层Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 五、胃癌的危险分层 图 1. 人口范围 HP检测和根除计划 流程图 。虚线表示相关策略尚待优化。Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 六、胃癌的监控方案 有针对性的胃黏膜活检的组织学分期系统是目前更精确最好的风险分层方法。 其它研究领域包括除了根除 HP之外，能够
7、进一步降低风险的辅助治疗，如抗炎剂，胃黏膜保护剂，或抗氧化剂。Semin Cancer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. 七、小结 胃癌高风险国家、地区和人群，推荐对萎缩性胃炎的存在和严重程度进行评估以判定其是否为需要继续监控（二级预防）的亚群。 日本已选择内镜作为确定萎缩性胃炎范围和严重程度的筛查方法。 不具备内镜筛查条件的国家可能会更倾向于采用 PG检测进行无创筛查。 由于 PG的敏感性 /特异性受限，内镜下活检旨在筛查存在胃癌高危风险的患者。对于这类患者建议内镜随访期为 1年，至于之后的随访间期，及 Hp根除后的随访，仍需要进一步研究。Semin Ca
8、ncer Biol. 2013 Dec;23(6 Pt B):492-501. Dig Dis. 2015;33(1):5-10.根除 HP预防胃癌前状态患者进展为 GC？1. 2004年 Wong等对 1630例中国 HP感染者进行前瞻性研究随访 7.5年，发现胃癌发生风险 P根除组（ n = 7）与对照组相比较（ n = 11； P = 0.33）并无显著减少。然而，入组时无胃黏膜癌前状态的根除组无 1例发生 GC，而对照组（未根除 HP）有 6例（ P = 0.02）。2. 日本一项前瞻性研究纳入 1131例消化性溃疡病患者根除 HP后随访 9.5年（平均 3.9年）， 953例 HP根
9、除的患者中 9例发生 GC，而 178例持续性HP感染者中 4例发生 GC（ P = 0.04）。 3. 日本另一项纵向队列研究纳入 4129例中年男性，根除 HP后平均随访9.3年， GC发生明显减少。1. JAMA. 2004 Jan 14;291(2):187-94.2. J Gastroenterol. 2007 Jan;42 Suppl 17:21-7. 3. Int J Cancer. 2009 Dec 1;125(11):2697-703. 根除 HP对异时性肿瘤性病变的预防 到目前为止，仅有 两项随机对照研究 评估根除 HP对早期 GC内镜切除后预防异时性病变的作用。 日本一项
10、多中心前瞻性随机对照研究，共纳入 544例早期 GC内镜切除患者，随访 3年观察异时性 GC的发生情况： HP根除组 9 272例（ 3.3%），对照组（ HP未根除组） 24 / 272例（ 8.8%）， HP根除组异时胃癌发生率明显降低（ P= 0.009）。 Lancet. 2008 Aug 2;372(9636):392-7. 韩国一项前瞻性随机开放试验中，连续纳入 901例曾经内镜切除异型增生或早癌的患者，根除 HP并未降低异时胃癌发生率。 Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 May;12(5):793-800.最近日本一项回顾性研究发现，根除 HP未减
11、少异时 GC发生，而基线水平有重度 GA且随访 5年以上，是异时胃癌的独立危险因素。Gastrointest Endosc. 2012 Jan;75(1):39-46. Shiotani等的一项研究发现，胃体小弯侧活检标本中检出的萎缩与异时性病变的风险高度相关。组织学评估重度萎缩在有异时性病变的患者中比无异时性病变患者多见（ 100%比 53.2%； P = 0.03）。 Digestion. 2008;78(2-3):113-9.结论 （ 1） HP胃炎的后果不可预测。 （ 2） HP胃炎本身就是 GC发生的危险条件。 （ 3）一旦 HP胃炎进展到重度癌前状态， HP根除预防GC的作用就降低
12、。Dig Dis. 2015;33(1):5-10.与胃癌作斗争 - IARC工作团队报告Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 内容 一、 HP感染与胃癌概况 二、区域性胃癌预防工作现状 三、已有临床试验研究 HP根除对胃癌发病率的影响 四、 HP筛查与治疗 五、有助于澄清如何进行基于人群的 HP筛查和治疗的几项临床试验 六、小结Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 一、 HP感染与胃癌概况 胃癌是癌症死亡的第三大原因，全球每年死亡人数
13、超过 700,000。 过去几十年胃癌发病率呈下降趋势，但由于人口老龄化，其疾病负担并未减轻。 HP感染被认为是胃癌的病因，非贲门部胃癌 90%是由 HP引起。 在过去的数十年， HP感染率在世界上许多国家已有下降，似乎可以解释胃癌下降的原因。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 二、区域性胃癌预防工作现状 工作团队指出，尽管胃癌发病率和死亡率已成为公众健康的重要问题，但只有极少数国家对其进行努力控制： 韩国制订了全国性筛查计划，对所有 40岁以上个体每 2年进行一次上消化道钡餐或内镜检查。参加该项目筛查的个体因检
14、出的大部分癌症属早期，提高了生存率而获益。 日本筛查采用钡餐造影，其普及范围受到一定限制。 2013年，日本政府批准内镜诊断慢性胃炎的患者根除 HP治疗可纳入健康保险范畴。 中国台湾地区开展了粪便 HP抗原检测 HP和粪便隐血免疫化学法测试筛查大肠癌。 HP阳性者进行内镜检查及根除治疗。 智利对有症状的 40岁及以上成人开展机会性胃癌筛查，包括内镜下 HP检测、活检和治疗。全球其他地区几乎未开展胃癌预防和控制的公共卫生项目。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 三、已有临床试验研究 HP根除对胃癌发病率的影响日本的
15、一项临床试验分析了早期胃癌内镜下切除术后 HP根除对异时性肿瘤发生的影响，结果表明患异时性肿瘤的风险显著降低。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 四、 HP筛查与治疗 开展大规模 HP筛查和治疗可行，也可以负担。 一种价廉的血液测试可以筛查治疗对象，其敏感性和特异性足以满足筛查需求。 敏感性高且特异性强的尿素呼气试验和粪便抗原试验可检出活动性感染，但费用高，实施复杂。 治疗方案中包含 2或 3个价廉的普通抗生素加质子泵抑制剂，疗程 714天。 对于以人群为基础的治疗模式，最合理的方案是采用该地区已经证实有效或基于
16、该人群已知的抗生素耐药情况而定。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 五、基于人群的 HP筛查和治疗的几项临床试验 2011年在中国临朐县启动了最大的人群随机试验 , 纳入 200,000例 2564岁的高危个体。入选者被分为两组 :抗 HP四联治疗组和对照组 (低剂量奥美拉唑和枸橼酸铋 ), 预期随访 10年。 英国的 HP筛查研究（ HPSS)始于 1997年 ,旨在评估 3569岁男性和 4569岁女性筛查和根除 HP感染后能否降低胃癌发病率。该研究各组纳入 28,000例，并计划随访 15年，后续入组者继续
17、随访。结果有望在几年内公布。 自 2004年以来台湾马祖岛正在进行另外一项研究。 HP根除率与检测 -治疗 -再检测 -再治疗三阶段策略有相关性 , 详细评估了抗 HP治疗对 HP感染率、肿瘤发生率、 HP再感染率以及对耐药类型等的影响。 2014年韩国的国立癌症中心和 IARC合作开展了另一项随机对照试验。该试验纳入了国家癌症筛查项目中 4060岁人群，评估 HP治疗在预防和降低胃癌发病率方面的有效性。该试验预期 10年，每两年进行一次内镜随访。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 六、小结 1、胃癌仍是全球健康
18、重大问题 2、建议所有国家应考虑将胃癌纳入国家癌症控制项目 3、随机临床试验发现，根除 HP预防胃癌有效，因此建议各国应探索基于人群的 HP筛查和治疗方案的可行性。 4、决定是否以及如何实施 HP检测和治疗必须基于当地的实际情况Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014 Dec;28(6):1107-14. 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的处理Dig Dis. 2015;33(1):11-8. 内容 一、 MALT淋巴瘤概况 二、 胃 MALT淋巴瘤发病机制 三、临床诊断与分期 四、 HP与 MALT淋巴瘤的关系 五、治疗Dig Dis. 2015;33(1):1
19、1-8. 一、 MALT淋巴瘤概况 胃 MALT淋巴瘤的诊断基于组织形态学标准，应由经验丰富的血液病理学家确认。 MALT淋巴瘤占全部 B细胞淋巴瘤的 7%8%，胃原发性淋巴瘤的 50%。 胃肠道是 MALT淋巴瘤的最常见部位，占所有病例的 50%；在胃肠道中，胃是最常受累的部位，约占 85%，胃 MALT淋巴瘤的数量似乎有下降趋势。 MALT淋巴瘤，特别是胃部，致病原因与 HP所致的慢性胃炎密切相关；自身免疫性状态，包括自身免疫性甲状腺炎，也可能与胃 MALT淋巴瘤的发生有关。Dig Dis. 2015;33(1):11-8. 二、 胃 MALT淋巴瘤发病机制 HP是胃 MALT淋巴瘤发生的
20、主要致病因子，高达 98%的胃 MALT淋巴瘤患者血清学检测 HP阳性。 首先，胃黏膜 HP感染率以及胃 MALT淋巴瘤患者血清 HP抗体阳性率均高于未患病人群。 其次， HP高感染率地区胃 MALT淋巴瘤发病率较高。 第三， HP根除治疗可使 80%的早期淋巴瘤完全消失。 然而，感染了 HP的个体中仅有一小部分人发生胃 MALT淋巴瘤。 HP菌株的毒力因子以及宿主遗传因素可能发挥了重要作用。 Dig Dis. 2015;33(1):11-8. 三、临床诊断与分期 评估淋巴瘤扩散程度的初始分期包括内镜下多点活检肉眼可见病变至少 10块，其它外观正常部位也要活检，即胃、十二指肠、胃食管交界处。
21、进一步检查应包括体格检查、实验室检查（全血细胞计数、 LDH、 2巨球蛋白和血清免疫电泳等）以及腹部、盆腔和胸腔 CT检查。 超声内镜检查也被推荐用于区域淋巴结和胃壁浸润深度的初步评估，该参数对预测 HP根除的效果具有较高价值。 超声内镜是唯一能够依据改良 Ann Arbor分类系统鉴别 I1E、 I2E和 II1E期的方法。 由于病变常为多灶受累，胃 MALT淋巴瘤患者也应考虑回 -结肠镜检查。Dig Dis. 2015;33(1):11-8. 四、 HP与 MALT淋巴瘤的关系 根除 HP对 75%的早期胃淋巴瘤患者有效， I期淋巴瘤的缓解率明显高于II1期淋巴瘤（ 78.4 vs. 55
22、.6%）。 尽管数据表明根除 HP有可能治愈局部受累的胃 MALT淋巴瘤，目前的指南建议各期患者均应给予 HP根除治疗，因其感染可以引发免疫反应。 小部分胃 MALT淋巴瘤与其它螺杆菌属细菌如海尔曼螺杆菌感染有关，抗生素治疗可根除其感染，病理组织学及内镜检查可证实其完全缓解。 组织学检测阴性病例推荐血清学检测。抗生素和质子泵抑制剂（ PPI）摄入可能抑制 HP，此类病例血清学检测可能是唯一方法。 由于 PPI对 HP的抑制作用，内镜检查前必须停用 PPI至少 2周以避免假阴性。除血清学检测 HP抗体外，其它 HP检测均需要停用 PPI至少 2周。Dig Dis. 2015;33(1):11-8.
