1、王春风,刘建国,张绍伟等.茶多酚治疗口腔疾病的研究现状J.口腔医学研究,2008,24(5):591-593茶多酚(tea polyphenols,TP)生物活性：抑制口腔细菌、除口臭作用、促进溃疡愈合、抗口腔辐射伤害、调节免疫功能、抗口腔癌 促进溃疡愈合：TP 为植物性抗氧化 剂，能清除体内 过量自由基，增强口腔黏膜的抵抗力和代谢作用，保护口腔黏膜的完整性、促进口腔黏膜溃疡愈合；同 时 TP 可增强微血管弹性、韧性，防止出血、改善血液循环，减轻疼痛，抑制口腔炎症发生；此外口还可有效抑制溃疡面上细菌生长繁殖，增强黏膜的再生能力，以加快 溃疡面愈合速度。 调节免疫功能：TP 对多种免疫功能紊乱或
2、降低的疾病如舍格林综合症和系统性红斑狼疮具有较好的疗效，临床使用 TP 可改善和恢复骨髓造血功能，提升白细胞和免疫球蛋白水平，增强吞噬细胞活性，调节 T 一淋巴细胞亚群间的平衡。TP 与口腔炎：TP 能有效延缓和减轻口腔炎的发生，预防口腔感染和口腔溃疡，采用 TP 含漱液进行化疗后口腔护理，口腔疼痛、出血、溃疡、颌下淋巴结肿大的临床缓解率显著高于对照组，同样用 TP 漱口液进行口腔颌 面外科围术期患者口腔护理，结果观察组牙龈出血、伤口感染、口腔溃疡、口干、口臭、咽痛发生率显著低于对照组。王春风.茶多酚对复发性口腔溃疡的初步应用研究D.遵义医学院,2007 临床试验TP 治疗 ROU 的依据：研
3、究表明，TP 可通过抗氧化、改善微循环、调节免疫等多种生物学活性促进溃疡愈合32。又由于口可通过口腔粘膜吸收，唾液 TP 的 t1/2为 10-20 min，较血浆 t1/2 短， TP的这种代谢特性使锝穰用四糊剂局部防治口腔黏膜病成为可能12。郭玉苏等33的动物实验也证实 TP 可以促进 ROu 模型大鼠 溃疡愈合、 缩短疗程、减少复发，具有较好的治疗作用，而且发现，TP 灌胃组及 TP 糊剂+ 灌胃组与 TP 糊剂组之间有统计学差异，其效果 优于 TP 糊剂组，认为 TP 对 ROU 的治疗以全身用药结合局部用药为效果最佳。疗效评价：指标为 局部用药：疼痛指数和溃疡的持续时间 全身用药：评
4、价时段无溃疡时间总和及溃疡复发数目总和临床疗效：用药后 TP 糊剂+ 胶囊组患者溃疡的持续时间明显缩短、疼痛指数明 显减少和总溃疡数目明显减少、间歇期明显延 长， 说明 TP 可通过对机体的调节来延长复发周期以抑制 ROUl 的复发，减少病人 ROU 的发作次数。 （疼痛感觉结果不准确）总有效率 TP 比六味地黄胶囊高。可能机制： 调节细胞免疫平衡：ROU 患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，CD 8+升高。两 组药物都能调节，TP 更强。 清除氧自由基(Oxygen-derived free radical，OFR)，增强 SOD 活性：大量的 OFR 堆积，可使生物膜产生
5、过氧化脂质和醛类物质，造成 组织的损伤，造成膜的空隙扩大，通透性增加，毛细血管内皮细胞损伤，导致炎症反 应。另一方面，机体有一系列防御体清除 OFR，如 SOD、过氧化氢酶(Cafalase，CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathine peroxidea,GSHPx)。正常健康机体内自由基的形成和清除处于一种动态平衡。一旦平衡遭遇到破坏，既自由基在体内积累过多或过少，机体就会患病，如心血管疾病。 改善微循环：ROU 患者唇血管形态、血液流速、血管排列、缺血区、渗出与出血现象与健康组比较，差异有统计学意义45 。另有 许多学者证实 ROU 患者很大程度上是因血液内纤维蛋白溶解系统功能低下
6、，血液粘度增高，血小板聚集增强，红细胞聚集，血流速度缓慢。血液淤滞，导致微血栓形成和血管炎症，最 终致口腔粘膜组织 缺血、坏死而造成病损，形成溃疡46-49 。结论：1、TP 对 ROU 有较好的临床治 疗效果：可明显缩短病程、减少溃疡数目、筵长复发周期。其疗效优于传统药物六味地黄胶囊。2、TP 可提高 ROU 患者机体免疫力和抗氧化能力。3、TP 可降低 ROU 患者纤维 蛋白原、改善微循 环。4、TP 糊 剂在减轻患者疼痛方面效果缓慢。33郭玉苏，刘建国，梁文红，等茶多酚对复发性阳弗他溃疡治疗作用的实验研究D 遵义医学院硕士学位论文，2004 动物实验梁文红,刘建国,郭玉苏等.茶多酚对复发
7、性阿弗它溃疡大鼠模型外周血 T 淋巴细胞亚群的影响J.口腔医学研究,2005,21(4)结论： RAU 的发生与细胞免疫功能抑制有关， TP 对大鼠 RAU 具有免疫调节作用，其免疫调节作用与给药方式无关。 增 强细胞免疫CD4+促进免疫 应答，CD8+抑制其反应，细胞免疫的稳定有赖于两亚群间的平衡，这种平衡失调，造成 CD4+/CD8+比值的相应改变。CD4+/CD8+比值的下降增强了细胞内对各种非特异性和特异性致病因子的易感性，导致了口腔黏膜的局部破坏、坏死和溃疡的形成。尚无定论王春风,张绍伟,刘建国等.茶多酚对复发性阿弗它溃疡患者血液流变学的影响J.口腔医学研究,2011,27(3):2
8、38-240.结论：TP 可明显降低 RAU 患者血液流变学增高状态，对 RAU 患者有较好疗效。Hamaishi K1, Kojima R, Ito M. Anti-ulcer effect of tea catechin in rats. Biol Pharm Bull. 2006 Nov;29(11):2206-13.Mark Hamer. The beneficial effects of tea on immune function and inflammation:a review of evidence from in vitro, animal, and human resea
9、rch. Nutrition Research 27 (2007) 373379黄酮类对免疫作用Bin Huang and Huangqin Chen. ()-Epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases in oral ulcers. RSC ADVANCES.5(30): 23758-23766 动物实验表没食子儿茶素没食子酸酯能够通过抑制基质金属蛋白酶 MMP-1 和 MMP-9 来促进溃疡的愈合。通过 AP-1（激活蛋白-1）信号通路.口腔溃疡的粘膜组织变化与细胞外基质（ECM）的减少有关。MMP 可以在溃疡
10、进展过程中使ECM 减少，也能够在胚胎发育和人体生长过程中改变 ECM。所以 MMP 在维持黏膜完整性和调控正常生理过程中非常重要。 过多会使细胞外基质退化，从而导致组织损伤，溃疡愈合减慢。最初的 MMP 抑制药物研究是四环素（抗胶原溶解），与 MMP 竞争，跟阳离子结合。现在开始研究天然药物，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）IL-1是炎症反应的主要细胞因子，结果显示 EGCG 能够抑制 IL-1促进的相关蛋白（包括MMP-1，MMP-9）AP-1 是细胞外信号通路 ERK 1/2 和 JNK 的下游靶点， 实验结果证明 EGCG 抑制了 AP-1 的表达和活性（与浓度相关）。Ho YC,
11、 Yang SF, Peng CY, Chou MY, Chang YC. Epigallocatechin-3-gallate inhibits the invasion of human oral cancer cells and decreases the productions of matrix metalloproteinases and urokinase-plasminogen activatorJ. Oral Pathol Med (2007) 36:588593 细胞实验EGCG 能够抑制口腔癌细胞的侵 袭和迁移（与浓度有关），可能是因为抑制了 MMP-2, MMP-9,
12、and uPA 的生成（与浓度有关）。Albrecht DS, Clubbs EA, Ferruzzi M, Bomser JA. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits PC-3 prostate cancer cell proliferation via MEK-independent ERK1/2 activation. Chem Biol InteractJ (2008)171:8995 细胞实验EGCG 抑制前列腺癌细胞增殖的作用与 ERK1/2 通路（与蛋白激酶激酶 MEK 无关，与磷脂酰肌醇-激酶 PI3-K 有关）的激活有关。Kuo
13、 PL, Lin CC. Green tea constituent (-)- epigallocatechin-3-gallate inhibits Hep G2 cell proliferation and induces apoptosis through p53-dependent and Fasmediated pathways. J Biomed Sci (2003) 10:219227EGCG 抑制肝癌细胞增殖通过诱导细 胞凋亡和将细胞周期阻断在 G1 期。 EGCG 可以显著增加p53 和 p21/WAF1 蛋白的表达，并 导致细胞周期阻滞。 诱导细 胞凋亡的效应与 FAS/A
14、PO-1 及其两种形式的配体（膜结合 Fas 配体 mFasL 和可溶性 Fas 配体 sFasL），以及 Bax 蛋白的增加有关。结论：p53 基因的诱导和 Fas/FasL 凋亡系统的活性在 EGCG 抑制肝癌细胞 Hep G2 增殖过程中起重要作用。http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=epigallocatechin-3-gallate+inhibits+Hep+G2+cell+proliferation+and+induces+apoptosis+through+p53-dependent+and+FasmediatedBrahma N. S
15、ingh, Sharmila Shankar, Rakesh K. Srivastava. Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): Mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochemical PharmacologyJ.82(12)15. December 2011:18071821 主要是抗癌http:/ EGCG 的抗癌作用通 过广泛的信号传导途径包括 JAK/STAT, MAPK, PI3K/AKT, Wnt and Notch.诱导细胞凋亡和细胞周期
16、阻滞（见下表）Table 1.Molecular targets of EGCG for prevention and therapy of cancer.信号传导通路：1、抑制 NFBS. no.Molecular mechanisms Molecular targets References1 Induction of cell cycle arrest cyclin D; cyclin E; CDK1; CDK2; CDK4; CDK6; PCNA; 16; p18; p21; p27; pRb; p53; mdm221, 48,51 and612 Antioxidant (s) H2O
17、2-induced apoptosis; H2O2production; ROS; GSH; Nrf-2-mediated HO-1 activation9, 33,38, 39,40, 41,42, 43,44 and 46Phase I and II enzyme(s) CYP1A1 CYP2E 57,58 and 593 Induction of apoptosis ROS; caspase-3; caspase-8; caspase-9; cytochrome c; Smac/DIABLO; Bax; Z Bak; cleaved PPAR; Bcl-2; Bcl-xL; Bid; c
18、-myc; = c-IAP1; c-IAP2; Mcl-1; survivin; XIAP4, 14,21, 47,48, 49,50, 51,54 and 564 Inhibition of proliferation and inflammation PI3K; AKT; ERK; p90RSK; FKHR; PDGF; PDGFRb; EGFR; c-fos; egr-1; AP-1; NFB; IKK; COX-2; JNK; Ras; MEKK1; MEK3; p38; IjB; AMPK; PGE2; TNF-10, 14,20, 64,66, 67,68 and 745 Angi
19、ogenesis HIF-1; VEGF; VEGFR1; VEGFR2 ErbB2; ErbB3 FOXO6, 20,69, 72,86,87 and 886 Metastasis MMP-2; MMP-9; FAK; proMMP-2; MRLC; vimentin; laminin; integrina2b1; uPA; HuR; proMMP-7; TIMP-2; MT1-MMP30, 31,92,93and 947 Epigenetic modifier(s) DNMTs; HAT acetylation of H3/H423, 24,35,79and 808 Validate ge
20、ne target(s)RARb, MGMT, MLH1, CDKN2A, RECK, TERT, RXRa, CDX2, GSTP1, WIF124,43 and 809 Proteasomal activity 20S/26S proteasome complex76 and 7710 Inhibition of cancer(s)In vitro model: esophageal; oral; prostate; breast; urinary; lung; colon; leukemia; lymphomaIn vivo model: skin, prostrate, colon and uterine cancer; human gastric, pancreatic and oral cancers6, 14,24, 35,77 and 802、 FOXO transcription factors 激活3、AP-1 and MAP kinases 抑制4、 epidermal growth factor receptor (EGFR)表皮生长因子受体抑制5、抑制 COX-2 的过表达6、抑制蛋白酶体的活性最后是关于 EGCG 的研究现 状。 。
