1、第七章 抗胆碱酯酶药 和胆碱酯酶复活药,扬州大学医学院 许爱华,一、胆碱酯酶,胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程,胆碱,AChE,乙酸,乙酰胆碱-酶复合物,二、易逆性抗胆碱酯酶药 （一）新斯的明（neostigmine） 药理作用：与胆碱酯酶结合，但结合较牢，水解较慢，使AchE活性受抑制，进而水解Ach作用减弱，Ach增多，表现拟胆碱作用（见图7-2）。新斯的明对骨骼肌作用最强，对胃肠、膀胱作用较强，对其它器官作用较弱。,临床应用： 1.重症肌无力 2.手术后腹气胀和尿潴留 3.阵发性室上性心动过速 4.解救筒箭毒碱和阿托品过量中毒,不良反应： 中毒量新斯的明可阻断神经肌肉传导，称胆碱能危象，应用阿托
2、品和胆碱酯酶复活药解救。,（二）毒扁豆碱(physostigmine）又名：依色林（eserine) 药理作用：作用机制同新斯的明。为叔胺类化合物，易透过血脑屏障出现CNS症状，全身用药吸收后易中毒；易透过角膜，对眼的作用较毛果芸香碱强而持久，但是其水溶液性质不稳定，局部刺激性较大。,临床应用：1.青光眼 2.用于东莨菪碱静脉复合麻醉 和氯胺酮麻醉时的催醒药 （三）其他可用于重症肌无力的药物 吡啶斯的明（ pyridostigmine ）安贝氯铵（ ambenonium chloride ） 加兰他敏（ galanthamine ） 与新斯的明比较，特点？,三、难逆性抗胆碱酯酶药,（一）有机磷
3、酸酯类（organophosphates）1. 主要用途 （1）主要用于农业和作为环境卫生杀虫剂如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion)、敌敌畏(DDVP)、内吸磷(systox)和对硫磷(parathion)等。 （2）用作战争毒气如沙林(sarin)、梭曼(soman)和塔崩(tabun)等。 （3）作为缩瞳药治疗青光眼仅少数如乙硫磷(echothiophate iodide)和异氟磷(isoflurophate， dyflos)等。 2. 中毒作用机制有机磷酸酯类的作用机制与易逆性抗AChE药相似，但其与AChE结合更为牢固，呈难逆性结合，形成难以
4、水解的磷酰化,AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内 ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时 抢救AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。 “老化”过程可能是磷酰化AChE的磷酰化基团上 的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰 化AChE。此时即使再用AChE复活药，也不能恢 复酶的活性，必须等待新生的人ChE出现，才可 水解ACh，此过程可能需要几周时间。有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程见图7-3。,有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用,磷酰化胆碱酯酶,Ach堆积,3.中毒表现 （1）M样症状 眼：流泪、缩瞳、视力模糊、眼痛; 消化及泌尿系统：恶心、呕吐、腹痛、腹 泻、大小便失禁；
5、 呼吸系统：呼吸困难、紫绀、肺水肿等； 其他：大汗淋漓、流涎、口吐泡沫、心率 及血压下降等。,（2） N样症状 激动N2 体， 表现为手指抖动，全身肌肉颤动；激动N1受体，交感兴奋。 （3）中枢神经系统症状 先兴奋，后抑制,呼吸抑制可危及生命。 轻度中毒：一般以M样症状为主；中度中毒：除了M样症状，还出现N样症状；重度中毒：除M和N样症状外,尚有中枢症状。,4.治疗原则 （1）清除毒物 注意：敌百虫中毒不能用碱性液洗胃，对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃。 （2）对症治疗 吸氧，人工呼吸，补液等。 （3）使用特殊解毒药 轻度中毒可单用抗胆碱药，如阿托品，中度及重度中毒除了应用抗胆碱药，还应联合应用胆碱
6、酯酶复活药，如碘解磷定。 阿托品阻断M受体，迅速消除M样症状，大剂量还可阻断神经节的N1受体， 应该早期、足量、持续用药，直至阿托品化后逐渐减量。胆碱酯酶复活药应早期使用。,（二）胆碱酯酶复活药（ cholinerase reactivators ） 胆碱酯酶复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定和氯解磷定。,碘解磷定(pralidoxime iodide),药理作用：1.使被磷酰化的AChE恢复活性 碘解磷定进人体内后，其带正电荷的季铵氮与磷酰 化AChE的阴离子部位以静电引力相结合，结合后其肟基 (=N-OH )趋向磷酰化AChE的磷原子，进而与磷酰
7、基形成 共价键结合，生成磷酰化AChE和解磷定的复合物，后者 进一步裂解为磷酰化解磷定，同时使AChE游离出来，恢 复其水解ACh的活性（见图7-4）。2.碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，生 成无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒 物继续抑制AChE活性。,磷酰化胆碱酯酶,解磷定复活胆碱酯酶过程,解磷定,磷酰化解磷定,AChE,临床应用：1.碘解磷定可恢复有机磷酸酯类中毒者的胆碱酯酶活性。对 不同的有机磷酸酯类中毒的疗效存在差异，其中对内吸磷、 马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好；对敌百虫、敌敌畏中毒 的疗效稍差；而对乐果中毒则无效。 2.碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制有机磷酸酯 类中毒患者的肌束颤动，但对植物神经系统功能的恢复较差。3.碘解磷定对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故应与 阿托品合用。 不良反应：一般治疗量时，不良反应少见。但如剂量超过2g或静注速 度过快时，由于药物本身的神经肌肉阻滞作用和抑制AChE的 作用，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶 心、呕吐和心率加快等症状。,
