1、国际药学研究杂志 2015年 4月 第 42卷 第 2期 J Int Pharm Res， Vol.42， No.2， April， 2015作者简介：王 师，男，在读硕士研究生，研究方向：细胞与分子免疫学， Tel：010鄄66931325，E鄄mail：作者单位： 1. 475004 开封，河南大学医学院细胞与分子免疫学实验室（王 师，马远方）；2. 100850 北京，军事医学科学院基础医学研究所免疫研究室（王 师，罗龙龙，吕 明）通讯作者：吕 明，男，副研究员，研究方向：抗体工程，E鄄mail：；马远方，男，教授，研究方向：细胞与分子免疫学，E鄄mail：程序性死亡受体鄄1（progr
2、ammed death鄄1，PD鄄1）是T细胞上的一种跨膜受体，最早是在凋亡的T细胞杂交瘤中利用消减法得到的G80 G81G82G83与细胞G84亡，G85G86G87G881G80 PD鄄1G89G8A与G8B体PD鄄L1G8CPD鄄L2G8DG8EG8F用，G90G91T细胞G92G93G80 PD鄄L1G8CPD鄄L2G94G95G96G97G98抗G99G9AG9B细胞（G9CDC细胞G8CG9DG9E细胞）上G80在G9FGA0GA1体中，PD鄄1G8FGA2一种T细胞G92G93的GA3GA4GA5分子，GA6GA7GA8GA1体的免疫GA9受GAAGABG95G8F用；GAC在G
3、ADGAEGAFGB0GB1GB2GB3GB4，细胞PD鄄L1GAFPD鄄L2G96G97上GA4，与 T细胞G96GB5的PD鄄1受体G8DG8EG8F用， G89G8AG90G91T细胞的GB6GB7G8CG92G93GB8GA6GAD瘤的GB9GBA，GBBG82GBCG89GBD生GBEGBFGAFGC0GC12鄄4G80GC2GA6PD鄄1的GC3GC4GC5抗体G89G8AGC6GC7PD鄄1与G8B体的GC8GC9，GAC抗PD鄄L1的GC3GC4GC5抗体GCAGC6GC7PD鄄L1与PD鄄1G8CCD80的G8DG8EG8F用， GCBGACGCCGCDT细胞GBCG895鄄
4、7G80GCEGCF，GD0GAAGD1GD2PD鄄1GAFPD鄄L1的抗体GD3GD4GD5GD6GD7验用G98GD1种GADGAE的GD8GD9G80GDAGDBGDCGDDGDEPD鄄1/PD鄄L1GDFGE0GE1GE2GB8G82抗体在GAD瘤中的GE3用G801 PD鄄1及其配体PD鄄1是一种免疫GE4G90G91分子，GE5G98CD28GE6GE7PD鄄1/PD鄄L1信号通路及其在肿瘤中的应用王 师1，2，罗龙龙2，吕 明2，马远方1摘要 程序性死亡受体（PD）鄄1/PD鄄L1GDFGE0GE1GE2G8FGA2T细胞免疫GE8GE3的GE9GEAGEBGECGDFGE0GE
5、1GE2，在GEDGE3性免疫中GBDGEEGEFGABG95的G8F用G80 PD鄄1是一种G94G95G96GF0在T细胞上的GE4受体，与G82G8B体（PD鄄L1，PD鄄L2）GC8GC9G89G8AG90G91T细胞的GB6GB7，GBBGA1体免受GF1GF2免疫GF3GF4的GF5GF6G80 GF7GF8GA4GA5GF9GA7GFAGF1GF2免疫GA9受，在GADGAE细胞中PD鄄L1的G96GF0上GA4，GAC在GFBGB0GB1GB2GB3的T细胞中PD鄄1的G96G97GFCGFD上GA4，PD鄄1/PD鄄L1GFE与GF8GADGAE细胞GB8GFFGB3性GB0
6、G99体的免疫逃逸，G81此GC6GC7PD鄄1/PD鄄L1GDFGE0GE1GE2GD0成GA2GADGAEGAF慢性GFFGB3GB0研究的热点G80 GCEGCF，GD0经GAAGD1个抗PD鄄1G8CPD鄄L1单GC4GC5抗体GFBFDA批准GD3GD4GD5GD6GD7验，用G98癌症的GD8疗，疗效显著G80关键词 程序性死亡受体鄄1；程序性死亡受体鄄L1；GDFGE0GE1GE2；单GC4GC5抗体中图分类号 R13鄄3 文献标志码 A 文章编号 1674鄄0440（2015）02鄄0143鄄05DOI：10.13220/ki.jipr.2015.02.003PD鄄1 / PD
7、鄄L1 signaling pathway and its application in tumorWANG Shi1，2， LUO Long鄄long2，LV Ming2，MA Yuan鄄fang1（1.Laboratory of Cellular and Molecular Immunology，School of Medicine，Henan University，Kaifeng 475004，China； 2.Departmentof Molecular Immunology，Institute of Basic Medical Sciences，Academy of Military
8、 Medical Sciences，Beijing 100850，China）Abstract PD鄄1 / PD鄄L1 signaling pathway as a T cell immune response co鄄stimulatory signaling pathway plays an importantrole in adaptive immunity. PD鄄1 is a major co鄄receptor expressing on T cells， binding with its ligands（PD鄄L1 and PD鄄L2）， PD鄄1 caninhibit T cel
9、l activation and protect the body against the attacks from its own immune system. In addition to adjusting and maintainingautoimmune tolerance， in tumor cells PD鄄L1 expression is up鄄regulated， while in the virus鄄infected T cells PD鄄L1 expression is alsoupregulated. PD鄄1 / PD鄄L1 are involved in the t
10、umor and infectious pathogen immune evasion， thus blocking the PD鄄1 / PD鄄L1signaling pathway has become a hot research of cancer and chronic diseases. Currently， there are several anti鄄PD鄄1 or PD鄄L1monoclonal antibodies approved by the FDA to enter clinical studies， which have shown significant anti
11、鄄cancer effect.Key words programmed death鄄1； programmed death鄄L1； signaling pathway； monoclonal antibody143 国际药学研究杂志 2015年 4月 第 42卷 第 2期 J Int Pharm Res， Vol.42， No.2， April， 2015成员，由268 个氨基酸组成的型跨膜蛋白，定位于PDCD1基因上， 它的结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区（IgV）样结构域、疏水的跨膜区以及胞内区。 胞内区包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序（
12、immunoreceptor tyrosine based inhibitorymotif，ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（immunore鄄ceptor tyrosine based switch motif，ITSM）。 PD鄄1主要表达在T细胞、B细胞、NK细胞及多种肿瘤细胞的膜表面7。PD鄄1有 2 个配体，即 PD鄄L1和 PD鄄L2，是属于B7 家族的跨膜分子， 基因都定位于人染色体9p24.2。 PD鄄L1是由290个氨基酸亚基组成的跨膜蛋白，胞外段为两个免疫球蛋白恒定区G80IgC）和IgV样结构域， 主要表达于成G81的CD4+T 细胞G82CD8+T细胞、G83G84细
13、胞、G85G86细胞、B细胞、G87G88G89细胞G8AG8BG8C细胞，以及G8DG8EG8FG8BG8C细胞，G90内G91细胞、G92G93细胞、G94G95细胞G8A的膜表面。 G96G97在多种肿瘤细胞G98G99表达PD鄄L1分子G9APD鄄L2是由274个氨基酸残基组成的跨膜蛋白，G9BPD鄄L1 有G9CG99的G9DG9EG9F，GA0两GA1GA2GA3有G8D定的GA4GA5。G90PD鄄L2的体内组GA6分GA7GA3有GA8GA9G9F，GAA在G85G86细胞G82G87G88G89细胞和G8DG8EB细胞亚GAB的膜表面表达。GAC外，PD鄄L2在IL鄄4和IL
14、鄄13的作用GAD表达上GAE，GA0PD鄄L1GAF在IL鄄2和IFN鄄作用GAD表达上GAE。G96G97，两种配体G9BPD鄄1结GB0的GB1和GB2GA2有GA4GA5G80PD鄄L2是PD鄄L1的3GB3）8鄄9。2 PD鄄1/PD鄄L1信号通路与T细胞免疫在GB4体的免疫GB5GB6GB7GB8GB9，T细胞GBAGBBGBCGBDGB5G9F免疫的GBEGBFGB9GC0。GC1GC2GC3GC4GB4体GC5，T细胞的GC6GC7GC8要GC9GCAGC8要2个以上的GCBGCCGCDGCE2个GCBGCCGCFGD0于GC1GC2GD1GD2细胞G80antigen鄄pre
15、senting cells，APC）上主要组GA6G9DGD3GD4GB0体G80histocompatibility complex，MHC）GD5GD1GD2的GC1GC2GD6G9B T 细胞受体G80TCR/CD3）的G9DGD7GD8别， GACGCBGCCGA3有GC1GC2GD9GA5G9FG9A GCE 2个GCBGCC是由APC上的配体G9BT细胞上的GDA受体G9DGD7作用GDBGDC。GDA受体包括两种GAB型， 即GC6GC7GDA受体和抑制GDA受体，因GACGCE2个GCBGCCGDD定GBC T细胞的GDEGCF，即GDFGC1GC2GC6GC7GE0G96转为
16、GE1GB5细胞，GE2是GDF抑制转为GE3GE4GB5细胞GE5GE6GE7。 T细胞的GC6GC7GE8GE9上GAE分GEA多种细胞因子， G90 IL鄄1、IL鄄2、IL鄄6、IL鄄8、IL鄄10、IL鄄13、IL鄄17、TNF鄄a和IFN鄄G8A9鄄11。T细胞在GEBGECG89GEDGADGEE表达PD鄄1，G96T细胞的GC6GC7GEFGF0PD鄄1的表达上GAE。 PD鄄1作为G8D种抑制GDA受体， G9BPD鄄L1G9DGD7作用GC5GE8GE9抑制 T 细胞的GC7G9F， GF1细胞GF2GF3在G0/G1GF4， GE0G96抑制T细胞的GF5GF6，GF2G
17、F7GF8分化为GF9细胞，GFAGFBGFCT细胞的GE6GE7。GBBGC1GC2GFDGC3GB4体，APC上的MHC 分子GD1GD2的GC1GC2GD6G9B T 细胞受体G80T cell receptor，TCR）结GB0，GFEGFF B7分子G9BCD28协GFE作用传GD1GCBGCC，GE0G96GC6GC7T细胞，GF1GF8分化GF5GF6为GE1GB5T细胞， GBE挥免疫杀伤作用。在 T 细胞的GC7化GB7GB8GB9会分GEA IFN鄄分子， 上GAEDC细胞上的PD鄄L1的表达，GFEGFF，T细胞的GC6GC7GE8GE9GFBGFCPD鄄1的表达，DC细
18、胞上的PD鄄L1G9BT细胞上的PD鄄1结GB0会产GBF抑制GCBGCC， GF1T细胞GF5GF6受到抑制GE0G96功GE8受损， 避免GBCT细胞的GE3GA9GF5GF6，GF1GF8维持动GED平衡。这种T细胞的负GE4馈GAE节作用对GC1GC2的清除以及维持GB4体的平衡GC9关重要12。在G8DG8E慢G9F传染G9F疾病患GA1，G90人GAB免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）G8A感染GA1GB9，病毒GC
19、3GC4细胞GC5会GFBGFC细胞表面G99表达PD鄄L1， GEFGF0T细胞GE6GE7GCF逃避GB4体对它们的清除。 例G90，在HBV患GA1GB9，外周G8CT细胞GB9PD鄄1、PD鄄L1表达较正常人明显升G99，这种抑制G9F受体主要表达在那G8EGE8GE9GD8别型HBV 表位的 CD8+T 细胞表面，HCV GA2是通GB7GABG9E的GB4制GCF逃避GB4体对它们的免疫GD8别和清除的2鄄3G9A系统G9F红斑狼疮患GA1的CD4+细胞PD鄄1的表达GA2明显上GAE， G96G97G9BCD3+细胞IFN鄄的表达GD2正G9D关，表明可GE8存在某种负GE4馈G
20、B4制通GB7 PD鄄1/PD鄄L1GCBGCC通路GCFGADGAE这种促炎症免疫。 GAC外，在肿瘤患GA1GB9，癌细胞G99表达PD鄄L1，GE0G96G8B成肿瘤细胞的免疫逃逸，PD鄄1/PD鄄L1GCBGCC通路G9B肿瘤的GBE展有着密切的关系13鄄14。3 PD鄄1/PD鄄L1信号通路与肿瘤在肿瘤患GA1体内，PD鄄L1的G99表达GE8GE9GF5强肿瘤的转移GE8GB2、GFC致患GA1死GE7率上升，因GAC可以作为患GA1愈GC5的标志1。研究GBE现，多种肿瘤细胞G99表达PD鄄L1，G90黑素瘤、G8F小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌G8A。 肿瘤细胞在多种细胞因子的作
21、用GADG99表达PD鄄L1，这G8D现象G9B肿瘤的免疫逃逸G9D关G9AGA0是在离体环境GB9，肿瘤细胞的PD鄄L1表达G9D对较GEE，GDB示PD鄄L1的表达G9BGF8GD5处的微环境密切G9D关G9AGAC外，肿瘤G80位G81G82G9FCD8+T细胞GA2受G83肿瘤微环境的G84144G85 G85国际药学研究杂志 2015年 4月 第 42卷 第 2期 J Int Pharm Res， Vol.42， No.2， April， 2015响，PD鄄1的表达比外周血中的T细胞要高， 与肿瘤细胞表面的PD鄄L1作用， 抑制 T细胞的活化与增殖，使得T细胞丧失对肿瘤细胞的杀伤作用
22、，引起免疫逃逸7。 因此，有针对性地阻断PD鄄1/PD鄄L1信号通路，能够增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤。Christian等15研究显示，晚期卵巢癌患者外周血和腹水中 PD鄄1+T 细胞在外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中的比例明显高于正常人，单核细胞中PD鄄L1的表达也明显提高。 PD鄄L1在多种卵巢癌细胞中表达，如SKOV3，SMOV1、CaOV3、OVCAR3 和OVCAR5。 研究发现，用G80CD3/28G80G81G82G83G84G85G86G87G88G89G8AG8BG8CG8DG8EG8FG90G91G92G93
23、（carboxyfluorescein succinimidyl aminoester，CFSE）G94G95的 T 细胞，与 OVCAR3 细胞G96G97G98， G99G9A显示，OVCAR3细胞能够明显抑制T细胞的增殖， G9BG9CG9DG9EG9FG80IL鄄10GA0者G80PD鄄L1的G80G81GA1，GA2种抑制GA3能够GA4GA5GA6，T细胞GA7GA8增殖能GA916。Thompson 等17GAA用免疫GAB化GACGADGAE 196例患者的GAFGB0癌GABGB1GB2GB3GB4GB5，G99G9AGB6明癌细胞GB710%）和GB8GB9性GBAGBB细
24、胞GB750%）GA3高表达PD鄄L1，G9BGBCPD鄄L1的表达与患者的肿瘤GA6GBDGBEGBFGC0明显GC1GC2GC3在GC4GC5癌中，PD鄄L1的表达与G83G89GC6G81抑制和GBAGBB细胞GB8GB9GC1GC2，GC7GC8性的G86GC9细胞GCAGC4GC5癌能够明显的GCBGCCGCDPD鄄L1/2的表达， G86GC9细胞GCAGC4GC5癌在IFN鄄的G82G83GCE，癌细胞的PD鄄L1/2的mRNA水GCF和GD0GD1水GCF明显GD2高14。PD鄄LI 在GD1血GD3 T 细胞免疫中起GAEGD4要的作用， GD5GD6在GD7有的GD1血GD
25、3细胞GD8中GA3GD9GCBGCCGCDPD鄄L1。 PD鄄L1在GDA性GDB细胞GD1血GD3GB7acute myeloblasticleukemia，AML）GDCGDD的GD1血GD3细胞中GDE表达，逃GDFGE0G81的GE1GE2， 阻GE3GAEGE4GE5性 CTL 的杀伤作用GC3Berthon等18在研究GAE79例AML患者GA1发现，18的患者高表达 PD鄄L1，1/3 的GD3例GD9GCBGCCGCD Toll GCAGC6G81GB7Toll鄄like receptors，TLR）2GE64、9。研究发现，PD鄄L1通GDEIFN鄄和TLRGE7G81GE
26、8GE9GEAGEB肿瘤GEC细胞逃GDFCTL杀伤，GED作用GD9GA4GEEG86GEFG86GF0GB7methyl ethylketone）抑制GF1阻GF2，提示GF3GD9能GF4GF5免疫GF6GF7的GAFGF8GF9。 Chen等19研究GAEPD鄄L1在GDA性GD1血GD3肿瘤细胞和肿瘤GFAGFBGFC中APCGFD的表达， G99G9A发现，GA8发患者PD鄄L1的表达明显高于GFEGA8发患者，免疫GF6GF7GA1PD鄄L1表达GD2高GC3 PD鄄L1GC8性患者免疫GF6GF7GFFG9A好于阳性患者，GD9作GF5GDA性单核细胞GD1血GD3患者独立的预
27、GA1指GF9GC3 在血管免疫GEC T 细胞GBAGBB瘤GB7angio鄄immunoblastic T鄄cell lymphoma，AITL）中，PD鄄l GE4GE5性表达于滤泡辅助性 T 细胞GB7T鄄follicularhelper cells）中，G9BGF3他T细胞不表达，因GEDGD9作GF5生发中心T细胞的免疫GF9志GC3肿瘤GC1GC2的滤泡树突状细胞表达PD鄄LI，PD鄄1/PD鄄L1通路的G83活GD9GCE调T细胞的功能，减低细胞因子产生，对T细胞GBAGBB瘤的形GF4和GA6化有很大影响GC3 AITL中PD鄄1的表达提示肿瘤细胞源于滤泡性T细胞GA0生发中
28、心GC1GC2的T细胞，GD9作GF5GF8向GF6GF7的GAF方向20GC3 Andorsky等21在研究GAE110例GBAGBB瘤患者和34GD8GFE霍奇金GBAGBB瘤GB7non鄄Hodgkins lymphoma， NHL）肿瘤细胞系GA1，认GF5PD鄄L1广泛表达于GBAGBB瘤患者， G9B在 B鄄NHL中却不常见， 它局限于GFE生发中心起源的DLBCL中GB7占原发 DLBCL 的 24）GC3 再生障GE3性贫血GB7aplastic anemia ，AA）是多种原因引起的骨髓造血功能衰竭性的疾GD3，与T细胞免疫功能GE5常密GB4GC1GC2GC3 活化的T细胞
29、GAC泌多种造血负性调控因子在AA的发GD3中起着GC2键作用GC3 造血干细胞GBD植GBE强化免疫抑制GF6GF7的应用使约70患者得GCDGF6愈，但是仍有部GAC患者无法奏GFFGC3有研究者用流式细胞术GCBGCCGAE24例从患者外周血单个核细胞GBET细胞膜表面的PD鄄l，G99G9AGA3无表达，推GCCGD9能是 AA 患者的T细胞膜GFDPD鄄1因某种GE0制从活化T细胞膜GFD脱落GCD血清中形GF4GD9溶性sPD鄄1，致使PD鄄1缺失G9B无法对T细胞进行负调控作用，使活化T细胞处于一种无控制状态，导致活化T细胞G80GC0减G81，G82G83导致骨髓造血衰竭22G
30、C3G84G85针对PD鄄1、PD鄄L1的GC1GC2G80G81G86G87G9FGAEG88G89G8AG8BG8CG8D，G8EG8F得GAE一G90的进G91GC34 抗PD鄄1/PD鄄L1抗体PD鄄1/PD鄄L1信号通路与肿瘤和GD3G92的免疫逃逸密GB4GC1GC2，是免疫GF6GF7肿瘤和G93性G94G95GD3的GD4要GAFGF8G96GC3 GAA用G80 PD鄄1、PD鄄L1 的单G97G98G80G81阻断PD鄄1/PD鄄L1信号通路， GA7GA8 T细胞的免疫杀伤功能，能够发G99G9A好的GF6GF7GFFG9A，G9B有G9A好的应用G85G9CGC3 G8
31、4G85G86G87有G9D个G80PD鄄1/PD鄄L1单G80进G9FGAEG88G89G8AG8BGB7表1），GF3中G9EG9FGA0GA1GA2GA3GA4GB7BMS）GA5发的nivolumab进G91G82GA6GC3nivolumabGB7Opdivo） 是一GD8GA7人源G80PD鄄1的IgG4GA8单G97G98G80G81，能够高GA9和GA9地G99GAAPD鄄1，阻断PD鄄1与GF3GE7G81PD鄄L1、PD鄄L2的G99GAAGC3 在期G88G89G8AG8B中，GABG9FGAEGAC癌GB7n=34）、GADG89瘤GB7n=104）、GFE145GAE
32、 GAE国际药学研究杂志 2015年 4月 第 42卷 第 2期 J Int Pharm Res， Vol.42， No.2， April， 2015小细胞肺癌（n=122）、前列腺癌（n=17）、结直肠癌（n=19） 等合计 296 例实体瘤患者， 分别给予nivolumab 0.1、 0.3、1.0、3.0 和 10.0 mg/kg 进行治疗，结果显示并没有达到最大耐受剂量，14%的患者出现不良反应，表明抗体的耐受性良好；抗体治疗在31%的黑素瘤和29%肾癌患者中显示有效，而且在起效的患者中，65%具有持续的反应。这株抗体已经完成期临床试验。 2014年9月底，nivolumab进入了FD
33、A的快速审批G80G81，G82G83G84G85G86，G87G88批G89G8AG8B黑素瘤的治疗23。pembrolizumab/lambrolizumab G8CG8D株G8EG8F和G90抗 PD鄄1G91G92G93 IgG（kappa）G94抗，已经在 135 例G95期黑素瘤患者中完G96了临G97期G98G99性和疗效G9AG9B，G9CG9D的G9E良反应G9FGA0G90、GA1GA2、GA3GA4和GA5GA6等，大GA7GA8G9E良反应G9FGA9GAA等GAB。GAC中52GAD患者给予2GAE1GAF的最大剂量GB010.0 mg/kg），38%GB044/11
34、7）的患者有效，81%的患者在治疗11GB1月G86GB2有反应，135例患者的中GB3GB4进GB5GB6GB7GB8GB9GBA了 7 GB1月，pembrolizumabGBB前已进入期临床试验24。pidilizumabG8CG8D株G91G92G93抗PD鄄1GBC抗， GBDGBEGBFGC0PD鄄1/PD鄄L1GC1GC2G80GC3。 在 17例GC4性GC5GC6GC7患者中GC8GB5的期临G97试验表明，33%的患者有良好的临G97表现，GAC中1GAD患者的GB4进GB5GB6GB7期GBA达68GAE； 在GC966例GCAGCB性B细GCCGCDGCE瘤患者进行的治
35、疗中，GCF性GD0GD1，GD2GAF治疗16GB1月G86的GB4进GB5GB6GB7GB8G9F27%，GAC中35例有GD3GD4量GC7GD5GD6GD7G86，G8AGD8GD9治疗G86的GDA有效GB8G9F51。GBB前已经GC8GB5了临床期的GDBGDC试验25。BMS鄄936559G8CG8D株G99G91G92IgG4GDD的GBC抗24，GBDGBEG8EG8F和G90GDE结合PD鄄L1，GBFGC0GACGDFGE0体PD鄄1的GDBGE1GE2G8A，在期临G97试验中有17%（9/52）的黑素瘤患者GC9抗体治疗有应GE3。 治疗24GAEG86，27%（1
36、4/52）的患者GC7GE4GE5GE6期GB9GBA。 29GAD患者GE7GAEGC5T细GCCBMS鄄936559的中GE8GE9有GB865%。 39%（81/207）的受试者出现了G9EGEAGEBGEC的GEDGE2G8A23。MPDL3280A G8CG8D株GEE有 Fc GEFGF0的抗 PD鄄L1G99G91G92IgG1GDDG94抗， GBDG80GF1GF2GF3抗体GF4GF5细GCCGF6GF7细GCCGCF性GE2G8A（antibody鄄dependent cell鄄mediatedcytotoxicity， ADCC）效应G83GF8GF9G8E表GFAPD
37、鄄L1的GFBG93T细GCC的细GCCGCF性效应。MPDL3280AGBDGBFGC0PD鄄L1GDFPD鄄1的结合。在171例G95期实体瘤患者中GC8GB5的期临G97试验GFCGFD55例肾细GCC癌GFE52例GFF小细GCC肺癌和44例黑素瘤患者以及20例患者的20GB1肿瘤组织，分别给予0.01 20 mg/kg的抗体治疗。结果表明，MPDL3280AGC929%的黑素瘤和22%的GFF小细GCC肺癌患者有效，肾癌患者24GAE的GB4进GB5GB6GB7GB8G9F32%， 肿瘤组织表达PD鄄L1的患者GC9MPDL3280A的反应GB8G9F39%20， 有22例患者出现了
38、GD9物GDBGDC的GEDGE2G8A，4G91出现了免疫GDBGDC的GEDGE2G8A26。以G84GA8据表明， 抗PD鄄1/PD鄄L1的GBC克隆抗体具有良好的抗肿瘤效应。 抗PD鄄1/PD鄄L1的抗体GDBGC9G98G99，G9EGF1由潜在的免疫反应引起的GD9物G9E良反应也有发GB6，GAC中G9CG9D的G8D种G9E良反应G8C局部性肺炎。由G8B肿瘤部GB3G8E表达PD鄄L1的抗原递呈细GCCGEA样也在正G9C肺组织分布，提示局部性肺炎GD3GBDG8C由抗PD鄄1抗体引起的。5 结语PD鄄1/PD鄄L1GC1GC2G80GC3GE2G9F调节T细GCC分G93增
39、殖的重要GF2GF3GC1GC2G80GC3，G9E仅在维持自身免疫耐受中发挥着至GDC重要的GE2G8A， 而且在肿瘤的免疫逃逸、 慢性传染GC7的发GB5GF1GEB中扮演着重要的角色。GBFGC0PD鄄1/PD鄄L1GC1GC2G80GC3G9F肿瘤、慢性传染GC7、自身免疫GC7等疾GC7的治疗提供了新的选择。 在研的PD鄄1/PD鄄L1GBC克隆抗体GD9物在抗肿瘤临G97试验中已表现出了良好的疗效和GDBGC9GA9GAA的GED反应27。GD3表1 已进入临床试验阶段的抗PD鄄1、PD鄄L1的抗体GAD称 靶点 抗体GDD型 适应证 临G97试验阶GF0 研发机构nivoluma
40、bpembrolizumab/lambrolizumabpidilizumabMPDL3280ABMS-936559MEDI4736PD鄄1PD鄄1PD鄄1PD鄄L1PD鄄L1PD鄄L1G99G91IgG4G91G92G93IgG4G91G92G93IgG1G99G91IgG1G99G91IgG4G99G91IgG1黑素瘤、GFF小细GCC肺癌、肾癌黑素瘤、GFF小细GCC肺癌、肾癌滤泡性GCDGCE瘤、GCAGCB大BGCDGCE瘤、GA7发性骨髓瘤、急性粒细GCC白GC5GC7、结直肠癌、胰腺癌黑素瘤，GFF小细GCC肺癌黑素瘤、GFF小细GCC肺癌、肾癌G95期实体瘤/BMSMerckC
41、ureTechGenentech/RocheBMSMedimmune146 国际药学研究杂志 2015年 4月 第 42卷 第 2期 J Int Pharm Res， Vol.42， No.2， April， 2015以预见， 随着 PD鄄1/PD鄄L1信号通路的研究日益深入，靶向此通路的药物（如治疗性抗体等）必将在相关疾病的治疗中发挥越来越重要的作用。【参考文献】1 Pedoeem A， Azoulay A I， Strazza M， et al. Programmed death鄄1 pathway in cancer and autoimmunityJ. Clin Immunol，201
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