1、药物制剂关键技术王 浩上海医药工业研究院上海医药工业研究院主要内容药物制剂研发及市场现状1药物制剂技术差距2十二五应突破的制剂关键技术3十二五制剂应关注的开发领域4上海医药工业研究院3新药研发流程上海医药工业研究院化学药品注册分类FDA 化学分类 SFDA分类一类：新分子实体，在美国没有上市二类：已批准活性成分的新酯、盐，或其他衍生物三类：已在美国上市的药物的新制剂四类：两种或更多药物的新复方五类：已在美国上市的药物的新厂商六类：已批准药物的新适应症注：一个药物可能有一个或多个分类，如三类和四类一类：未在国内外上市销售的药品二类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂三类：已在国外上市销售但
2、尚未在国内上市销售的药品四类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂五类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂六类：已有国家药品标准的原料药或者制剂治疗类别分类P类：治疗上有优越性，优先审评S类：与其他已批准药的类似，标准审评，附加分类AA类：治疗AIDS或HIV相关疾病的药物E类：治疗威胁生命或严重使人衰弱疾病的药物F类：等待资料验证后再审评的药物G类：资料验证过了，撤销F分类N类：非处方药V类：药物具备孤儿药状态注：一个药物可能有一个或多个分类，如P、AA和V类上海医药工业研究院中国新药研发趋势制剂创新从全球范围来看，新药开发
3、的难度在持续增加，尽管各制药巨头为新药开发投入的资金持续上升，但开发速度和成效却明显放缓。目前世界药物研发的趋势呈现出两大特点：一是新药研发由新化合物实体为主体的单一模式，转变为新化合物实体(NCE)与药物释药系统(Drug Delivery System,DDS)创新齐头并进的新模式二是释药系统研究与开发成为制药行业发展最快的领域之一，药物递送技术的研发走在了创新的最前沿新的药物释药系统已成为当下新药研发热点上海医药工业研究院我国已有新型制剂情况我国SFDA批准的新剂型大概有20种,药物品种数有230余个。约占我国上市药物(约3000种)的9%其中主要以口服缓控释制剂为主，占64%以上。其次
4、为气雾剂和粉雾剂，口腔崩解片为第三，有26个品种新型剂型 品种数片剂（缓控释） 94胶囊剂（缓控释） 56气雾剂 28片剂（口腔崩解片） 26粉雾剂 8膜剂（口腔） 5舌下片 3混悬剂（缓释） 2贴剂（控释） 2粘贴片（口腔） 2膜剂（口服） 1膜剂（鼻用） 1颗粒剂（缓释） 1干混悬剂（缓释） 1片剂（控释口颊片） 1片剂（速释） 1注射剂（缓释） 1植入剂（缓释） 1口颊片 1合计 235上海医药工业研究院主要内容药物制剂市场现状1药物制剂技术差距2十二五应突破的制剂关键技术3十二五制剂应关注的开发领域4上海医药工业研究院药用辅料的研究与开发上的差距制剂工业水平上的差距药物制剂技术的国内外
5、差距上海医药工业研究院药用辅料我国药品管理法规定辅料系指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂辅料在制剂中的地位越来越受到重视，除了赋形、充当载体、提高稳定性外，它还具有增溶、助溶、缓控释等等重要功能辅料已经不是传统意义上的非活性成分，而是可能影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分上海医药工业研究院药用辅料的试验内容类别 试验内容与生产工艺及安全性有关的常规试验如鉴别、性状、检查、含量等项目影响制剂性能的功能性试验 如粘度等对不同的给药途径应考虑其质量的要求可能存在差异，特别是对于注射剂、眼用制剂及植入制剂辅料标准应该建立更为严格的质量要求，以确保制剂的安全性上海医药工业研究院药用辅料的
6、国家标准药用辅料的国家标准应建立在经官方确认的： 生产条件 生产工艺 以及原材料的来源等基础之上上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认辅料标准的适用性。上海医药工业研究院药用辅料的重要性因此，药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量和临床疗效中国药用辅料的现况直接影响了新制剂开发和工业化生产 局部和透皮贴剂的压敏胶 气雾剂的新型抛射剂 新型注射剂的增溶和载体材料上海医药工业研究院药用辅料药典收载情况药典收载数量美国药典USP34版，收载辅料417种中国药典CHP2010版，收载辅料132种050100150200250300350400450USP34 CHP2010上海医药工业研
7、究院制剂工业水平的巨大差距新型制剂设备水平 德国翰辉公司（HH），BOSCH公司新型注射剂工业化生产水平上海医药工业研究院新型注射剂剂型主要包括 生物可降解的长效注射微球 多囊脂质体 纳米化的脂质体 纳米乳 纳米混悬剂 聚合物纳米粒 胶束 治疗性单抗注射剂 储库型控释注射剂 基因治疗药物的注射剂 凝胶型注射剂等优点 具有长效、 靶向、 全身副作用小等优点装置 单剂量/多剂量无针注射剂 粉末注射器 预灌封注射剂等上海医药工业研究院新型注射剂的意义新型注射剂型及给药装置的研制和产业化能力体现了一个国家制药工业中制剂工业的最高水平具有良好的临床治疗优越性和可观的经济效益 长效亮丙瑞林注射微球（零售价
8、2300元/支） 长效利培酮注射微球（零售价1400元/支） 长效阿霉素脂质体（零售价8000元/支）等上海医药工业研究院新型注射剂开发的关键环节在采用符合法规药用辅料的前提下新型注射剂的规模化制备技术是关键现行的药品注册要求 临床前研究的处方工艺要经过中试放大 申报临床后处方工艺不得进行显著调整因此制剂的规模化制备研究的重要性就凸现出来，它成为新型制剂的技术从研究走向产品的重要一环上海医药工业研究院新型注射剂领域的国内外差距国内的产业化水平与国外相比差距明显，到目前为止，尽管申请新药注册的新型注射剂也有一些，如紫杉醇脂质体、紫杉醇纳米粒及一些长效注射微球品种，但真正实现产业化制造的产品还屈指
9、可数上海医药工业研究院国外近年上市的新型注射剂纳米粒注射给药系统微球注射给药系统微乳及亚微乳静脉注射给药系统包合物注射给药系统凝胶注射给药系统上海医药工业研究院纳米粒注射给药系统显著优势 增加药物吸收 提高药物稳定性 靶向于病变部位存在问题 载体材料选择有限 制备方法的工业化困难 长期稳定性和安全性有待考察虑等 纳米结晶、载体纳米粒、磁性纳米粒纳米粒是粒径在11000nm的固态胶体微粒上市品种上海医药工业研究院纳米粒注射给药系统棕榈酸帕潘立酮注射剂 2009年7月美国FDA批准Janssen公司研制的棕榈酸帕潘立酮（paliperidone palmitate）注射剂（商品名：Invega s
10、ustenna），用于成人精神分裂症的紧急救治和维持治疗，是首个1月1次用于肌注的纳米结晶长效注射剂。上海医药工业研究院纳米粒注射给药系统棕榈酸帕潘立酮注射剂 共有4种规格，注射后药物在体内水解成活性母体帕潘立酮发挥药效。本品采用Elan药物技术公司纳米结晶技术（NanocrystalTM）制备，即将药物研磨成约400 nm的微粒，然后吸附在吐温-80表面制成稳定的水性分散体。该法通过增大药物表面积、增加溶出度而减少剂量。临床研究表明使用Invega sustenna一年内复发率为18%，小于安慰剂组（复发率48%） 本品与利培酮微球注射剂（商品名：Risperdal Consta）13周的对
11、比随机双盲试验表明二者基本等效上海医药工业研究院纳米粒注射给药系统紫杉醇pH敏感纳米注射剂 2008年1月Dabur Pharma公司的紫杉醇纳米混悬剂(商品名：Nanoxel)在印度上市，用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌和艾滋病相关的卡波济肉瘤 与紫杉醇白蛋白纳米粒注射剂（商品名：Abraxane）不同，本品以pH敏感的异丙基丙烯酰胺-乙烯替砒咯烷酮共聚物（NIPAM-VP）为载体材料制备，粒径为80100 nm。由于肿瘤细胞pH显著低于正常细胞，Nanoxel可靶向作用于肿瘤细胞，为增加抗肿瘤药药效提供了一种新途径 临床研究表明本品体内释药行为符合零级动力学模型，因不含Cremophor EL
12、，给药前无需预防变态反应且疗效显著上海医药工业研究院纳米粒注射给药系统超顺磁氧化铁纳米粒注射剂 2009年6月AMAG制药公司的ferumoxytol超顺磁氧化铁纳米粒静脉注射剂（商品名：Feraheme）在美国上市，用于治疗所有阶段慢性肾病成人患者的缺铁性贫血。该公司还在开发此产品用作核磁共振造影剂检查心血管疾病及癌症上海医药工业研究院纳米粒注射给药系统超顺磁氧化铁纳米粒注射剂 Feraheme为多链羧甲基葡聚糖包裹的超顺磁氧化铁复合物纳米粒，粒径1731 nm，该复合物在巨噬细胞囊泡内将活性铁释出后协助机体生成血红蛋白。本品为黑至红棕色胶束溶液，17 s即可完成静脉注射 2010年上市的氧
13、化铁纳米静脉注射剂Monofer，粒径仅10 nm，表面由线性异麦芽糖苷修饰，较分枝多糖不易引起过敏原反应，但需静脉输注，因而使用不及Feraheme广泛上海医药工业研究院纳米粒注射给药系统载基因纳米粒注射剂 2007年12月菲律宾FDA批准Epeius生物技术公司的突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商品名：Rexin-G）上市，是首个载基因纳米粒药品，静脉输注可治疗各种顽固癌症。已被美国FDA批准为治疗胰腺癌的孤儿药 Rexin-G由逆转录病毒载体外壳、突变细胞周期G1控制基因、胶原基质和多种酶组成，纳米粒粒径100 nm，可释放基因选择性杀死癌细胞上海医药工业研究院微球注射给药系统将药物包
14、载于微球中通过皮下或肌肉注射可延长药物的作用时间（2周3个月或更长），减少给药次数，显著提高患者顺应性。上市产品有Lupron、Enantone、Sandostatin LAR等。微球载体为生物降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA，分子量和单体比例可调）制备工艺主要基于Medisorb、Prolease等技术平台上海医药工业研究院部分已上市可生物降解微球上海医药工业研究院微球注射给药系统双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂 2010年3月美国FDA批准Watson公司的促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂双羟萘酸曲普瑞林（triptorelin pamoate）新规格（22.5 mg）长效注射剂（商品名：Trelstar）上市，用于治疗晚期前列腺癌 Debiopharm公司开发的双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂共有3.75、11.25和22.5 mg 3个规格，分别用于1、3、6个月长效注射。该制品采用Debio PLGA专利技术制备，药物与PLGA混合时不使用溶媒，可较大程度上保持多肽类药物活性上海医药工业研究院微球注射给药系统双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂
