1、丞 堡 匿 堂 隆 堂 堡JOURNAL 0F CHENGDE MEDICAL COLLEGEnovel deletion loci at 1p36 and 9p2221 in melanocyticdvsplaStic nevi卸d cutaneous maJignant melanomas【J】Arch Demlatol，2003，139(6)：816_8178】Hussein MR，Sun M，Roggero E，et a1Loss ofheterozygosity，rnjcrosatelljte instabjlity，and mismatchrepair protein altera
2、tiOns in the radial growth phase ofcutaneous malignant melanomaLs【J】M01 Carcinog，2002，34(11：35掣9】郭琳洁，吴中耀，张胜，等葡萄膜黑色素瘤病理学特征与预后的关系J】中华病理学杂志，2002，3 l(6)：51852110】KohHKcutaIleousmal锄omaJ】NEnglJMed，199l，325f3)：171182n 1】Chang A E，Johnson TM，Rees RCutaneous neop】asms【A1Greenfield U，MuloU MW，Oldham KTet a1S
3、ur筘rv：scientific principles and practjceC】Philadelphia：Lippincott RaVen，l 997223 12246【l 2BaJch C，Buzajd AC，Atldns MB，et a1A new砌鲥calljointcommittee on cancer staging system for cutalleous mela-noma【J】Cancer，2(】()0，88(6)：14811491【l 3Grob JJ，Dreno B，Salmofliere P，et a1Randomized晡a1 ofV0125N03 2008int
4、erf宅ron-：A-2a瓠adiuv锄t血erapy in resected primarymelanoma“cker t11an 15mm witlout clinicallv detectablenodemetaStasisJ1LaIl毗1998，351：19051910【14】Legha SS，Ring S，Eton O，et a1Development of abiochemotherapy regimen witll concurrent adrnjn哆tra石on ofcispla血，ViIlblaStille，dacarbaz访e，i11telfere onIA andinte
5、rleuhn2 for pa【ients with metastatic rnelaJloma【J】JClm Oncol，1998，l“5)：175217591 l 5 l Kemminer SE，Co眦adt HS，Nimtz M，et a1Production andmolecular characterization of cliIlical phase谚fiantimela-noma mouse IgG3 monoclonal antibody R24 I JJBiotechno】Prog，200l，17(5)：809821l 6 l Seegensch面edt MH，Keimolz
6、L，AltendomHofmann A，et a)a1“a“ve mdjomempy fbr recunent and metastaticmalignant melanoma：prognostic factofs for tumor response a11d longte兀Il outcome：a 20year experience【J】IntJ RadiatOncol Biol Phvs，1999，4嘶3)：6076181 1 7 l Gillgren P，ManssonBfallme E，FnseU J，et a1A prospective populationbased studV
7、of cutaneous malignantmeJanoma of the head and neck【J】L岫7ngoscope，2000，110(9)：1498-1504(收稿日期：20080418)胰岛素样生长因子一1与糖尿病幸付秀美，付文亮，陈志宏，宋成军，薛景凤(承德医学院，河北承德067000)【关键词】IGFl l塘尿病；进展【中图分类号】R5871 【文献标识码】A 【文章编号】10046879(2008)03一0312031957年，salmon和Da心1ada甲在研究生长激素(GH)的 酸：甘氨酸、脯氨酸和谷氨酸，故被称为短链IGFl；由于作用时发现，GH对机体的促生长作用
8、是由另一类物质所 它缺少三个氨基酸，与IGFl结合蛋白的亲和力较低，在介导的，这类物质具有下列生物活性：不受抑制的胰岛素 血液中游离比例大，因而其生物活性比一般IGFl要大二样作用，GH可调节的硫酸化作用，多重的促细胞增殖作 十多倍。用。由于它介导G H的生物作用，曾被称为生长介素 2 IGF一1的生理作用(Somatome血)，直到1978年才被正式命名为胰岛素样生 21 IGFl的作用方式IGFl在体内有三种作用方式：长因子一l(IGF1)。人IGF一1基因位于第12号染色体上，由 (1)内分泌方式：IGF一1分泌入血，随血流到远处组织发挥6个外显子和多个内含子构成，与Scandjna们a
9、n人群中的 作用；(2)旁分泌方式：细胞合成IGFl后分泌出细胞外，型糖尿病相互关联11l。IGF一1可在全身各处表达，血液中的 作用于邻近不能合成IGF一1的细胞发挥作用；(3)自分泌IGFl主要来源于肝脏的生物合成，肾、结缔组织、肺、胸 方式：细胞合成IGFl后就在原位发挥作用。腺、脾、心、骨骼肌、睾丸以及大肠中也能检测到IGFl的 22 IGF一1的生理作用存在【2】。IGFl在正常生理活动中起着极为重要的作用，包 221 促生长作用：IGF一1能恢复GH缺乏者的肌肉生长括促进生长发育和物质代谢、降低血糖及促进细胞分裂 和骨骼肌纵向生长，促进脑发育，促进脏器如肾、脾、胸腺增殖等，且与糖尿
10、病关系密切。现就IGFl与糖尿病的关 等生长，全面恢复体重14】。与GH不同的是，IGFl引起的机系做一综述。 体发育是不成比例的。人类出生后，IGF一1的表达在青春1 IGF一1的结构 期前升高，随着年龄的增长有所下降，出生后IGFl的主IGFl是一种受GH调节的单链多肽，由70个氨基酸组 要作用可能是通过自分泌和旁分泌机制促进局部组织的成，分子量为7649kD，IGF一1的结构有45与胰岛素相似， 生长。尤其是亲水表面的部分相似性，使IGFl具有胰岛素样活 222 促进细胞的增殖与分化：IGF一1具有的有丝分裂性，能与胰岛素竞争胰岛素受体的结合部位。IGFl具有 原是细胞从Gl期向S期转变
11、所必需的因子，特别是在G0一种系稳定性，所有哺乳类动物IGF一1的结构及组成基本相 G1和G1一Gs阶段有重要意义156J。Mathorulet等，】的研究表同。Sara【，)征1981年研究胎儿IGFl时发现还存在一种IGF一 明，IGFl可以抑制凋亡波，促进有丝分裂，使有丝分裂峰l变异体，与正常IGFl相比，胎儿IGF一1缺少N端三个氨基 值时间从48小时降至24小时。IGF一1通过自分泌和旁分泌河北省教育厅嘎目(200630l，200 7 3 21)八通讯作者312机制对许多组织细胞的增殖分化起调节作用，如骨组织的正常生长和成熟，肌母细胞的分化，皮肤组织的正常生万方数据墨 堡 堡 堂 堕
12、 堂 堡JOURNAL 0F CHENGDE MEDICAL COLLEGE长和分化。另外，IGFl还能促进肾脏合成促红细胞合成素(EP0)，促进神经轴突生长，促进肾基底膜蛋白合成，促进卵泡细胞成熟，刺激血管内皮细胞及平滑肌细胞的增殖的。目前，有一种经IGF一1生长介质介导的假说，该假说认为GH能刺激肝细胞释放IGFl，再作用于靶细胞，促进细胞的增殖和生长【8】。223 促进物质代谢：也有学者将该作用称为类似胰岛素的代谢作用。IGFl能在体外促进肌肉细胞摄取葡萄糖和氨基酸，使糖原合成增多，分解减少【9】，在体内促进动物脂肪、蛋白质及糖原的合成，降低血糖。在鼠肌细胞中，IGFl还能增加葡萄糖运载
13、体4(G1uT4)mRNA的浓度，促进GluTl和GluT4的合成。224 其它作用：在人体，IGF一1还能抑制胰岛素、C肽、胰高血糖素及GH水平，抑制肝糖输出，降低血中游离脂肪酸和氨基酸水平【l 0J。另外，IGFl还能增加肾小球滤过滤和肾血流量，促进肾小管季吸收钙、磷，增加肌酐清除率J。3 IGF一1与糖尿病并发症糖尿病患者血清IGF一1升高还是降低曾有不少争论，目前比较一致的意见是：无论是I型还是型糖尿病，大多数血糖未控制的糖尿病患者的IGF一1水平是降低的【12】，原因是高血糖抑制了IGF一1的合成和释放，此外，高血糖还阻断了GH对IGFl合成的促进作用。胰岛素治疗后，血糖恢复，IGF
14、l也恢复正常。另外，有学者认为，型糖尿病患者血清IGF一1降低是由胰岛素抵抗引起，胰岛素抵抗可影响GH受体功能，从而引起GH依赖的IGFl的生成减少。大多数结果显示，改善血糖后可增加IGFl水平【J2、13】。31 IGFl与视网膜病变造成糖尿病病人最终失明的原因是视网膜增殖性病变，包括出血、瘢痕形成以及新生血管形成，有学者认为IGFl参与了上述过程即是致病因素。IGFl能促进视网膜内皮细胞的趋化性，使其容易通过内膜屏障移行到玻璃体中形成新生血管；同时，IGFl还可以引起糖尿病患者视网膜内皮细胞组织型纤溶酶原激活剂增加，激活纤维蛋白溶酶原形成纤维蛋白溶酶，降解基底膜。Toma s【14】指出，
15、IGF一1在新生血管形成过程中，不仅能使细胞移行和增殖，还能增加视网膜胶原的形成，后者能溶解视网膜胶原及血管基底膜，使血管内皮细胞易于移动，导致新生血管形成出现增殖性视网膜病变。糖尿病视网膜病变患者玻璃体内及血浆中IGFl和IGFl结合蛋白水平均有所增加，并且血浆中IGF一1、IGF一1结合蛋白一3的水平大约是玻璃体内的2050倍，说明IGFl渗透到玻璃体内，与糖尿病视网膜病变血管通透性增强以及血一视网膜屏障功能减弱有关【l。Danis等【16】应用重组人IGFl给动物注射，发现随着IGFl刺激性的增强，视网膜病变逐渐加重；但并不是整个视网膜病变过程均有IGFl增高，只有增生性病变时，循环中I
16、GFl才增高。1995年，Wang等fl刀在追踪观察糖尿病病人6年后发现，高IGFl血症与糖尿病视网膜病变发生与否及进展情况之间并无联系，因此，IGFl与视网膜病变之间的关系尚待进一步研究。V0125NO3 200832 IGFl与肾脏病变 在人和鼠肾组织中可以检测到IGFlmI己NA，表明肾脏可以合成IGFl，而且在肾脏组织提取液中IGF一1蛋白浓度很高。Lars90“1 8】发现，青春期前起病的糖尿病病人很少发生肾病，原因是GHIGF轴尚未发动，而成年型糖尿病因为有GHIGF参与才会发生肾脏病变。Larsson认为，GHIGF轴紊乱是糖尿病发生的致病因素。糖尿病肾病的组织学变化，以系膜的增
17、生和基质的堆积为特征。I G F一1可刺激系膜基质(E C M)成分产生。schreibe一伸l报道，IGF一1能使小鼠系膜细胞增生至其总量的23倍，并且能刺激系膜细胞合成层粘蛋白、纤维连接蛋白和胶原蛋白，其中纤维连接蛋白是IGFl刺激合成的最主要基质蛋白。糖尿病肾小球硬化时，细胞外基质成分的堆积部分是由于其降解减少。肾脏肥大和肾小球的高滤过是早期糖尿病肾病的改变，它发生在基质结构成分改变和系膜细胞增生之前。研究已经证实，型糖尿病肾脏肥大与GHIGFl轴有关，且肾脏肥大的严重程度和血糖水平呈正相关【201。Barkai和Verroto【221发现，I型糖尿病患者肾组织中，IGF一1和IGFBP
18、-l在微量蛋白尿组显著高于无蛋白尿组，且IGFl与肾小球滤过率有关。Elias【23】也发现，不论I型还是型糖尿病，血清IGF一1与肌酐清除率有关，从而支持IGFl在早期糖尿病肾病中可能起一定作用。但是，Doi经实验研究发现，虽然IGFl可使肾脏体积增大，肾小球滤过滤及肾血流量增加，但IGF一1并不引起肾脏微血管病变，而肾脏微血管病变、肾小球硬化的发生是由糖尿病病人体内增高的GH所引起。33 IGFl与周围神经病变糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病常见的慢性并发症之一，它的存在增加了其它并发症如足溃疡、截肢的危险，严重影响了糖尿病患者的生活质量，但其发生机理尚未完全清楚，亦无特殊的治疗方法。
19、近年来发现，血管内皮细胞上有IGFl受体，从而推测IGF一1与DPN的发生有一定的关系。动物实验表明，糖尿病大鼠坐骨神经IGFlmRNA降低，补充外源性IGFl可减轻糖尿病神经损害，提示IGFl水平与DPN的发病呈负相关。Wuarjn【24J发现，I型糖尿病鼠IGF一1mRNA在每毫克湿神经组织中的含量较正常对照组显著降低。B妇I25】观察到糖尿病大鼠上段颈交感神经节内的IGF一1及其受体mRNA水平均较正常对照组下降，而输注IGFl后可减轻感觉神经的再生障碍，缓解神经传导速度的降低，阻止痛觉过敏的进展。近年的研究还发现，血糖升高可导致caSpa9P3通道的激活，引起神经节细胞和雪旺细胞内线粒
20、体肿胀、内膜破坏，最终出现轴突退化和细胞凋亡，提示IGFl可能通过阻止高血糖的促凋亡作用延缓神经损害的进展【2 6。另外，糖尿病孕妇易产生巨大胎儿，机制可能是孕妇胎盘上IGFl受体数目增多所致。控制不良的糖尿病患儿可有发育不良，G H治疗也不能恢复，原因是高血糖及IGF一1降低阻断了GH对机体的促生长作用。综上所述，IGFl是人体内重要的生长因子，与胰岛313万方数据丞 鳖 医 堂 堕 堂 堡JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE素分子具有高度同源性，其受体在结构与功能上也类似于胰岛素受体，lGF一1作用的发挥受lGF一1结合蛋白的调节。IGFl的主要生理作用是促
21、生长，促进细胞增殖、分化及物质代谢等，又因为IGFl具有胰岛素样代谢调节作用，故IGFl又有潜在的治疗糖尿病的临床应用前景。【参考文献】【l J Lindgem CM，Mahtani MMA genomewide scaIl iIl伽嘶一lies wittl maturitvonset diabetes of the young：evidencefor funher genetic heterogeneity【J】Diabetes，2003，52(3)：872-881【2J Muru2asu ERecent advaries in the treatment ofsensomeural dea
22、fness【J】Ann Acad Med Sin2apone，20C15，3钏4)：313-321【3J Sam VR。HaJl KInsulin1il(e盯owtll f砬torS and吐leir bindingproteills【J】Physid ReV，1990，70(3)：59l一614【4J Hoeflich A，瞄epe D，Biclohuby ME髓cts of insulin一1ikegrowth factor binding proteins in bonea matter of cell锄dsitefJlchPhvsiol Biochem，20Cr7，113(3)：142
23、153【5】朱禧星现代糖尿病学(第一版)M】上海：上海医科大学出版社，200060一61【6J Clemmons DR，Moses AC，Mckav MJ。et a1The combination ofinsulin1ike田rowm factor-1 and insulin1ike肿wttlfacto卜binding protein一3 reduce insulin requirements ininsunn dependent tVpe 1 diabetes：evidence fbr in vivobioIo鲥cal activity【J】J Clin Endocrinol Metab，2
24、000，85f4)：1518-1524【7】 Matllonnet M，Comte I，Lauoue F，et a1IIlsulineljl(e growmfactcr l induced survial axotomized olfactorv neurons inthe chickNeurosci Le帆200l，308(2)：67708】赵咏梅GHIGFl轴的作用机制J】四川医学，2005，26(7)：808810【9J Siogren K，WaueIlius K，liu JL，et a1Liver-dedved IGF1 isof importance for normal carbo
25、loy drate and lipidmetabolismfJlDiabetes，200l，50(2)：1539一1545【10J Frick F，Linden D，Ameen C。et a1Interaction between舯、咄honnone and insulin in山e regulation of lipoprOtein metabolism in山e mt【J】Am J physiol，2002，283(5)：E10231031【ll Jm B，Feldm卸EL111sulm1me growtll f砬to呼fipreventsmannit01induced de2radati
26、on of fbcal adhesjon kinaseand舢a【J1BiolChe札2002，277(30)：2739327400【l 2J Bach LA，Rechler MMInsulin1ike growth factors anddiabetesDiabetes Metabl Rev，1992，8(3)：229257【13J Glucla11PD，AmblerGRTll】empeuticuseofinsulin1ikegrowth factor I：lessons f的m in vivo aIlimaJ studies【J】ActaPaeclia廿Suppl，1992，383：134
27、136V0125N03 2008【1 4】Tbmas FMThe anticatabolic emcacy of insulin-likegrowm factor-I is enhanced by its arly adrnillis仃ation tomtsmceiViIlgdexaIIle山aSone【J】JEndo硎no】，1998，157(1)：8997n 5】sp舢ger J，BullIlen J，Jansen V，et a1Systernjc 1eVels contribute sigIlificantly to increaSed in仕aocular IGF-l，IGf-2and
28、 I(F1BP3 in pI0liferative diabetic reinopathy【J】H叫n Met曲RES，2000，32(5)：196_200【l 6】Danis I啦Ciulla TA，Pratt LAntiangiogenic ther印y ofproliferative diabetic retinopathy【J】Expert 0pinPha咖aco慨2001，2(3)：39541071 7】w抽g Q，Dills DG，Kle洫R，et a1Does insulinlike growthfactor I predict incidence and progression
29、 of diabeticre血opa山y?fJ】Diabets，1995，4钺2)：161164【l 8】Larsson O，Z锄an F，Axelson M，et a1Insulinhke growthf犯torI is an im M o咖lt aJltiapoptodc f如tor fbr ra“eVdigcells dung postnatal development【J】Endocrinology，200r7，148(1)：12&139【l 9】Schreibef BD，Hughes ML，(的ggel GCJnsuuIlul(e growthf缸tor1 stimulates pr
30、oduction of mesangial cell matrixcomponentS叨Chn N印hrol，1995，43(6)：368374【20】Akturk M，AJsl卸M，Ersoy R，et a1Associ撕0n of serum1evels of IGFI a11d IGFBP一1 witll renal fhnction in patients witIl type 2 diabetes memmsfJlGmwth Honn IGFRes。20Cr7，17(3)：186-1932 1】Barkai L，Tbmbacz AAltema石on in insulinlil【e粤啪
31、f砬tor binding protein一1 and sex homone binding globulinlevels in t)e 1 mabedc adoiescen伍witll IIdcro甜bumiIl嘶amDiabetes Care，2001，2钺3)：605国0622】Elias LL，Cunha HM，Morerira AC，et a1Dif艳rent states ofclinicaLl control are associ如d wi山ct眦2es in IGFI aIldIGFBPs in ctlildren with congenital adrenal hyperpl
32、asiaduet021_hydmxylasedeficiency【J1ChnEndocrinol(O加，2004。61(1)：94101【23】AnIlstrong Cs，wuadn L，Isllii DNUptake of circulatinginsunlike growth factorI into t11e cerebmspinaJ nuid ofno彻aland(1iab舐c佻andnormalizalionofIGF-UmRNAcontent in diabetic rat bmmJ】J Neurosci Res2000，59(5)：649660【24】Bitar MS，Pilch
33、er CW，KhaIl I，et a1Diabetesi11duced suppression of IGF1 and its receptor mRNA levels in ratsupeorcervica|gaJlgliaDiabetes Res Ch胁此1997，38(2)：73-8025】Migdalis IN，Kalogeropoulou K，Kalantzis L，et a1Insulinlike gmwttl facto卜I aIld IGFI receptors in diabetic pa一6entsw汕nellropa山y【J】DiabetMed，1995，12(9)：823-827(收稿日期：20080524)可切除进展期胃癌治疗策略与措施的探讨刘洪伟，楚海成(天津市静海县医院外一科，天津静海301600)I关键词】进展期胃癌；治疗方法；复发【中图分类号】R7352 【文献标识码】A 【文章编号J10046879(2008)03031404胃癌是常见的恶性肿瘤之一，半个世纪以来，其发病 疗的5年生存率为20一30。究其原因，除早期病例过少率在部分国家呈下降趋势，但在我国仍居恶性肿瘤发病 外，主要为外科医生病情判断错误与癌扩散原发癌灶的率和死亡率之首。多数病例在确诊时巳属中晚期，手术治 切除不充分，胃周转移性淋巴结清除不彻底，对腹腔游离314万方数据
