1、DH 2012-06-29 于 SH 无菌原料药的工艺模拟 TR No.28 Hal Baseman Chief Operating Officer ValSource LLC and ConcordiaValsource Acknowledgement to 注 射 剂 协 会 培训及研究中心 （ PDA TRI） 我们提供明天即能使用的技巧 The Parenteral Drug Association Training and Research Institute (PDA TRI) We provide skills that can be applied the next day
2、目录 法规对验证的要求 我国修订版及 PICs要求 FDA工艺验证指南要点 行业指南 -2011-01 FDA对工艺模拟的主要论点 无菌药用化学品概述 无菌 BPC的工艺模拟 工艺流程 模拟用材料 模拟方法 合格标准 结果评估 文件 国际上对工艺模拟的要求 Global expectation is: Non-sterile manufacturing process to be validated per bulk API guidance Sterile (aseptic) processing to be validated per expectations for asepticall
3、y filled dosage forms. Despite these difficulties FDA is largely inflexible with regard to expectations in this area 国际上对工艺模拟的期望 /要求： 非无菌工艺可按原料药 GMP指南要求验证 原料药的无菌工艺要按无菌灌装制剂的要求来实施 尽管工艺模拟有许多困难， FDA要求基本上无灵活性。 4 无菌工艺模拟主要内容 工艺流程示意 工艺模拟材料类型 模拟方法 合格标准及结果评估 文件和记录 关键点说明 对材料要求及评估 液态或固态培养基 对照材料 -placebo 实际生产材料
4、-常为赋形剂 非材料模拟 /如取表面样 全过程模拟 单元操作模拟 无菌 工艺 模拟 偏差调查及再验证周期 FDA不再认可此传统方法 思路：从工艺验证入手谈工艺模拟 工艺验证要点 FDA行业指南 -2011-01 Process Validation 本文系 FDA2011年 1月 的修订版稿 Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practice 制药行业指南 工艺验证：基本原则 及实践 从工艺验证入手 来讨论无菌工艺模拟 工艺验证的先决条件 The process must be fully deve
5、loped. Staff carrying out the validation must be adequately trained. Equipment, production environment and analytical methods to be used during testing must be validated. Process Validation Protocols must be approved and issued. 所开发的工艺必须是完善的 先决条件！ 参与验证的人员必须经过适当的培训 生产环境、设备、分析方法必须经过验证，为产品及工艺服务 工艺验证方案必
6、须经过批准并分发相关人员 工艺验证二大组成 +三个阶段 二大组成： 厂房设计、设备及公用系统的确认； PQ/性能确认（验证） . 只有在完成性能确认以后，方可进入商业性生产阶段。性能确认中生产的产品，如果合格，可以放行 三个阶段： 第一阶段 -Process design工艺设计：根据工艺开发及工艺放大所获得的知识，确定商业生产工艺 第二阶段 - Process Qualification，工艺确认 /验证：确认商业化生产工艺重现性能力的阶段 /验证 第三阶段 - Continued Process Verification 生产工艺的日常监控及改进 改进 工艺验证的生命周期 设计 确认 监控
7、 评估 产品生命周期 持续 改进 第 1阶段 -Process Design 第 2阶段 -验证 Process Qualification 第 3阶段 Continued Process Verification 无菌药用化学品的工艺模拟 无菌 BPC概述、工艺模拟难点及关键 无菌药用化学品 BPC = Bulk Pharmaceutical Chemicals（广义） Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals = 无菌原料药（ API） 无菌药用化学品定义：通过化学、发酵或半合成手段制备，最终以大包装 /散装容器包装或贮存的无菌物质。 无菌药用化学品通常为
8、固体，但也可能是溶液或混悬液。 + 药用赋形剂。 常见的无菌药用化学品 Penicillins Cephalosporins Penems Monobactams Other antibiotics Corticosteroids Arginine HCl Sodium Carbonate Sodium Citrate Biological intermediates Other APIs 青霉素 头孢菌霉素 青霉烯 单环 -内酰胺类 其它抗生素 皮质类固醇 盐酸精氨酸 碳酸钠 柠檬酸钠 生物中间体 其它原料药 Processes/无菌工艺 Sterile: Crystallization S
9、eparation Purification Drying Milling Blending Bulk packaging Precipitation Compounding and formulation 无菌工艺： 结晶 分离 纯化 粉碎 混合 大包装 /散装 沉淀 制备 /按处方混合 14 无菌 BPC模拟的难点 设备： 在粉未工艺中，通常用气流法传输 由液体 粉未，如结晶，是模拟的 最难处理点 液体培养基很难在这类设备上进行模拟 由于污染很难确定，必须大量取样。 材料 需大量的培养基 在工艺模拟以前，灭菌工作量很大，这类灭菌程序均须须证 对模拟后大量培养基检测极为困难 用来中和青霉素的
10、 -内酰胺酶 用 量极大 无菌 BPC模拟的难点 -续 残留 有必要将模拟分段，因为在许多 BPC生产中，同时会有液体及粉未设备的处理。 常规生产工艺采用的温度及 pH，它们本身可能抑制微生物生长 许多无菌原料药抑菌性比较强，因此，模拟前须彻底清洁，去除所有生产的残留物。 工艺模拟残留污染会导致产品失败，模拟后应须彻底清洁，去除工艺模拟的残留物。 APS的关键理念 工艺模拟试验只是无菌工艺系统的能力在某一时间点上的体现，这包括环境、设备、各种规程和操作人员。 它并不能保证：在其他时间所生产的 BPC，无菌保证能保持同一水平。 然而，通过相关工艺过程的验证和控制，例如环境监测、人员资质确认、清洁
11、及灭菌程序验证，有可能使产品保持工艺模拟试验中所展示的无菌保证水平。 APS=Aseptic Process Simulations APS的关键理念 -续 1 因此，对相关的消毒、灭菌等工艺单独地进行验证是至关重要的，例如： 药液的除菌过滤 产品的灭菌 /去热原 工艺设备，包括接触产品设备的灭菌 容器的灭菌，包括存放中间产品的容器，以及最终大包装产品的容器 空气、水或氮气等辅助系统的确认 18 APS应考虑的关键 -续 2 模拟不应提高或干扰生产工艺；不应人为地提高或降低污染的风险，除非设计中另有要求 不要用工艺模拟来“验证”一个“不良”的工艺 无菌工艺必须正常运行后，才能对它验证 只有经培
12、训的人员才能参与模拟，不要简单地将无菌工艺模拟，作为培训员工的一种方法 保护生产线的特别关注点 -在试验后，要去除残留培养基，以避免生产中微生物污染风险的增加 工艺模拟流程 如何设计工艺模拟的方法？ 工艺模拟方法学 微生物生长培养基法 采用培养基替代无菌物料（产品）来评价无菌工艺的方法 对照材料法 采用与培养基相似的适当对照材料 /placebo material 替代无菌物料，来评价无菌工艺的方法 译注：因不讨论临床，而是模拟，因此将 placebo material 译成对照材料 被模拟产品的替代品，不采用安慰剂的译法。 无菌 BPC工艺流程示例 -1 Artesunate/抗疟药青蒿琥酯
13、 WFI 分离 结晶 装盘 冻干 收集 称量 无菌 分装 乙醇 溶液 无菌 液 结晶 过 滤 0.2 过滤 0.2 过滤 无菌工艺 乙醇 回收 非无菌 工艺 无菌工艺模拟范围 头孢工艺流程示例 -2 真空上料 头孢溶解 泵 一二级 过 滤 脱炭 过滤 溶 解 中 转 结 晶 加晶种 除菌过滤 下道操作 无菌操作 非无菌操作 模拟的范围 将此操作后移 头孢工艺流程示意 终点 外包 头孢工艺流程示例 -续 三合一机 (分离洗涤干燥 ) 螺带干燥机 -强化措施 粉碎整粒机 中转料桶 分装称重加塞 轧盖 非无菌 操 作 锥形干燥器结 晶 晶种 除菌过滤 无菌操作 模拟的起点 箭头二端为无菌工艺模拟的范
14、围无菌单元操作说明 除菌过滤： GMP规定，滤芯通常使用期一个工作日 结晶：部分产品需加晶种 -产品的细粉。 三合一机 分离 +洗涤 /晶体及设备本身 +干燥 /夹套和搅拌加热，抽湿气。搅拌为空心，可通热水加热。 锥形干燥器 罐体带夹套，通热水加热；搅拌为空心，通热水加热 粉碎整粒机 分装称重加塞：无菌操作。 轧盖：如制剂那样，可能有二种：无菌或洁净轧盖 工艺模拟物料的选用 原则、种类、粉末、液体、灭菌、抑菌试验 对试验材料的原则要求 不应使用抑制微生物生长的材料 可根据单元操作，来选择使用液体或粉末材 结晶步骤的早期可能需要液体材料，结晶后的各步可能需要粉未材料 试验材料应易于从系统中去除或
15、清洁。 27 四种形式的模拟材料 培养基 TSB/胰蛋白胨大豆肉汤， A溶液，蛋白胨肉汤培养基等 . 对照材料 甘露醇，乳糖，聚乙二醇等 实际生产材料模拟 （一般为辅料） 非材料性模拟 根据环境控制（尤其是 A级保护）并依赖于对接触产品表面的评价。取样方法及检出率有局限性；与工艺模拟差异太大，可能要求打开封闭系统。 非材料性模拟 -FDA的看法 This was previously accepted by FDA 以前 FDA认可非材料性工艺模拟 Use of environmental and equipment surface sampling considered unacceptable by FDA. Simulation must include handling of materials. FDA不认可采用环境控制及设备表面取样的非材料性工艺模拟，模拟必须包括物料的处理。 工艺模拟方法 通则要求、单元操作和全过程模拟法
