Trousseau综合征凝血与抗凝血平衡紊乱临床研究进展.pdf

1、 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:/Trousseau 综 合 征 凝 血 与 抗 凝 血 平 衡 紊 乱 临 床 研 究 进 展 3牛 广 斌 付 正 良(河 北 省 涉 县 中 医 院 临 床 药 理 研 究 室 涉 县 056400)【 关 键 词 】 肿 瘤 ;Trousseau 综 合 征 ;血 栓 栓 塞 性 疾 病 ;凝 血 与 抗 凝 血 平 衡 紊 乱 ;综 述 文 献【 中 图 分 类 号 】 R 576. 05 ;R 459. 7

2、 【 文 献 标 识 码 】 A 【 文 章 编 号 】 1002 - 2619 (2006) 10 - 796 - 053 河 北 省 中 医 药 管 理 局 2006 年 度 科 研 资 助课 题 (编 号 :2006071)作 者 简 介 :牛 广 斌 (1968 - ) ,男 ,主 治 中 医师 ,硕 士 。 从 事 中 医 药 防 治 肿 瘤 复 发 转 移和 提 高 生 存 质 量 的 研 究 。1865 年 Trousseau 首 先 报 告 ,胃 癌患 者 易 形 成 静 脉 血 栓 ,在 肿 瘤 患 者 中存 在 一 种 易 产 生 自 发 凝 血 的 情 况 。 此后 人

3、们 将 癌 症 患 者 并 发 游 走 性 血 栓 性静 脉 炎 称 为 Trousseau 综 合 征 ,最 常 见于 胰 腺 癌 ,也 见 于 胃 癌 、 肺 癌 。 近 年来 ,综 合 治 疗 使 癌 症 患 者 生 存 期 延 长 ,但 血 栓 栓 塞 性 疾 病 发 病 率 明 显 升 高 ,以 腺 癌 并 发 血 栓 的 发 生 率 最 高 ,成 为癌 症 患 者 第 二 大 常 见 死 亡 原 因 。 不 论血 液 系 统 肿 瘤 还 是 实 体 瘤 ,在 其 发 病过 程 中 均 涉 及 不 同 程 度 的 凝 血 和 纤 溶机 制 的 异 常 ,表 现 为 凝 血 与 抗 凝

4、 血 平衡 紊 乱 ,因 此 目 前 将 癌 症 患 者 在 其 发病 过 程 中 因 为 凝 血 和 纤 溶 机 制 异 常 而出 现 的 所 有 临 床 表 现 统 称 为 Trousseau综 合 征 1 。1 Trousseau 综 合 征 概 述Trousseau 综 合 征 是 副 肿 瘤 综 合 征的 一 种 表 现 。 其 本 质 可 能 是 : 宿 主对 肿 瘤 细 胞 的 防 御 反 应 在 凝 血 和 纤 溶系 统 的 表 现 ,反 应 适 当 可 以 限 制 肿 瘤的 扩 散 ,反 应 过 强 不 仅 导 致 血 栓 栓 塞等 并 发 症 ,还 可 促 进 肿 瘤 细

5、胞 增 殖 和侵 袭 转 移 及 肿 瘤 组 织 血 管 生 成 ; 肿瘤 细 胞 可 以 通 过 释 放 自 身 生 成 的 促 凝因 子 ,或 刺 激 其 他 细 胞 (内 皮 细 胞 、 单核 吞 噬 细 胞 、 血 小 板 等 ) 的 促 凝 活性 ,激 活 凝 血 和 纤 溶 系 统 。 Trousseau 综合 征 临 床 上 从 慢 性 无 症 状 的 高 凝 状 态到 血 栓 栓 塞 、 致 命 性 播 散 性 血 管 内 凝血 (DIC) 。 特 发 性 深 静 脉 血 栓 (DVT) 有时 是 前 列 腺 癌 、 结 肠 癌 、 直 肠 癌 的 首 发临 床 表 现 。恶

6、性 肿 瘤 患 者 所 导 致 的 高 凝 状 态易 诱 发 下 肢 DVT的 形 成 。 在 排 除 易 栓症 的 一 些 常 见 原 因 后 ,老 年 患 者 反 复发 生 多 部 位 、 特 发 性 的 动 静 脉 血 栓 形成 或 栓 塞 在 通 过 常 规 溶 栓 、 华 法 林 抗凝 、 抗 血 小 板 等 治 疗 无 明 显 效 果 时 ,应考 虑 是 否 存 在 隐 性 恶 性 肿 瘤 2 。 恶 性实 体 肿 瘤 患 者 凝 血 酶 原 时 间 ( PT) 、 活化 部 分 凝 血 酶 时 间 (APTT) 、 凝 血 酶 时间 (TT) 水 平 较 正 常 对 照 组 升

7、高 ,纤 维蛋 白 原 (Fbg)则 显 著 增 高 3 。 直 肠 癌 患者 术 前 、 术 后 均 呈 现 血 液 高 凝 状 态 ,术后 血 液 高 凝 状 态 更 加 明 显 ,静 脉 血 栓发 病 率 较 高 ,术 后 及 时 进 行 低 分 子 肝素 (LMWH) 干 预 ,可 缓 和 血 液 高 凝 状态 ,减 少 和 避 免 静 脉 血 栓 的 形 成 4 。直 肠 癌 患 者 亦 处 于 纤 溶 亢 进 状 态 ,在淋 巴 结 转 移 和 癌 细 胞 分 化 差 的 患 者 中尤 为 明 显 ,应 用 抗 纤 溶 药 物 对 直 肠 癌的 预 防 有 一 定 作 用 5 。

8、血 液 高 黏 、 高凝 状 态 是 鼻 咽 癌 重 要 的 病 理 机 制 之一 6 。 肺 癌 并 发 肺 血 栓 栓 塞 症 ( PTE)最 主 要 的 原 因 是 血 液 处 于 高 凝 状 态 ,肺 癌 并 发 PTE时 临 床 表 现 不 典 型 ,PTE主 要 见 于 肺 腺 癌 (包 括 肺 泡 癌 及 腺 鳞癌 ) ,PTE并 发 于 肺 癌 并 不 少 见 ,但 误 诊率 高 ,诊 断 意 识 缺 乏 是 误 诊 的 主 要原 因 7 。2 Trousseau 综 合 征 的 病 因 和 影 响 其 发生 发 展 的 因 素与 恶 性 肿 瘤 有 关 的 许 多 生 理 和

9、 病理 过 程 能 够 影 响 止 凝 血 系 统 ,造 成 高凝 状 态 ,具 有 多 因 素 参 与 的 特 征 ,包 括血 小 板 活 化 、 凝 血 系 统 异 常 (凝 血 因 子升 高 ,抗 凝 血 因 子 降 低 ) 和 纤 维 蛋 白 溶解 活 性 降 低 以 及 血 液 淤 滞 和 血 管 内 皮损 伤 。2. 1 病 因 癌 症 是 内 科 急 诊 患 者 静 脉血 栓 的 主 要 危 险 因 素 之 一 ,腹 部 手 术癌 症 患 者 DVT 发 生 率 增 高 。 静 脉 淤滞 、 高 凝 状 态 、 内 膜 损 伤 3 个 基 本 因 素在 静 脉 血 栓 形 成 中

10、 起 重 要 作 用 。 恶 性肿 瘤 患 者 常 存 在 维 生 素 B12 和 叶 酸 的吸 收 和 代 谢 能 力 下 降 ,导 致 高 同 型 半胱 氨 酸 (homocysteine ,Hcy)血 症 ,有 显 著的 血 栓 形 成 趋 势 8 。 乳 腺 癌 根 治 术 后患 者 的 纤 维 蛋 白 原 含 量 明 显 高 于 术前 ,APTT明 显 低 与 术 前 ,乳 腺 癌 根 治 术后 患 者 血 液 呈 高 凝 状 态 9 。2. 2 影 响 其 发 生 发 展 的 因 素 恶 性 肿瘤 及 机 体 应 激 反 应 影 响 凝 血 抗 凝 血平 衡 ,引 起 凝 血 与

11、抗 凝 血 平 衡 紊 乱 。其 触 发 因 素 : 组 织 损 伤 ,释 放 组 织 因子 (tissue factor , TF) ; 血 管 内 皮 细 胞(VEC)损 伤 ; 细 菌 内 毒 素 ; 抗 原 抗 体 复 合 物 ; 蛋 白 水 解 酶 类 ; 胶 体物 质 ; 病 毒 或 其 它 病 原 微 生 物 ; 血管 内 溶 血 、 血 管 舒 缩 活 性 、 缺 氧 等 。 导致 DVT的 高 危 因 素 :各 种 恶 性 肿 瘤 需行 手 术 者 ;血 浆 纤 维 蛋 白 原 定 量 连 续 3次 4 gPL 者 ;长 期 卧 床 、 长 期 服 用 激素 、 血 液 病

12、者 10 。 胃 癌 、 胰 腺 癌 患 者 术后 血 液 处 于 高 凝 状 态 ,全 血 还 原 黏 度(BRV) 明 显 升 高 ,静 脉 血 栓 发 生 率 较高 ,胰 腺 癌 较 胃 癌 表 现 更 明 显 。 术 后及 时 进 行 LMWH 干 预 ,可 缓 和 血 液 高凝 状 态 , 减 少 或 避 免 静 脉 血 栓 的形 成 11 。2. 3 Trousseau 综 合 征 发 生 发 展 的 机 制肿 瘤 患 者 血 栓 形 成 的 发 病 机 制 涉 及到 肿 瘤 细 胞 、 患 者 和 血 液 系 统 之 间 的复 杂 关 系 。 肿 瘤 诱 发 的 凝 血 、 纤

13、溶 活性 与 肿 瘤 的 血 管 形 成 、 生 长 和 转 移 有内 在 关 系 。2. 3. 1 血 小 板 的 激 活 血 小 板 活 化 参697 河 北 中 医 2006 年 10 月 第 28 卷 第 10 期 Hebei J TCM ,October 2006 ,Vol 28 ,No. 10 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:/与 了 血 瘀 证 的 发 生 与 发 展 ,而 不 同 证型 的 血 瘀 证 影 响 了 血 小 板 活 化 的

14、 表达 12 。 许 多 类 型 的 肿 瘤 细 胞 具 促 血 小板 聚 集 活 性 ,细 胞 膜 或 肿 瘤 细 胞 释 放出 的 膜 碎 片 与 血 小 板 接 触 后 可 触 发 血小 板 产 生 粘 附 、 聚 集 和 释 放 反 应 ,从 而形 成 血 小 板 栓 子 ,促 进 内 源 性 凝 血 过程 。 其 中 补 体 的 活 化 作 用 与 初 期 肿 瘤细 胞 与 血 小 板 的 结 合 有 关 ,肿 瘤 细 胞 血 小 板 复 合 物 的 形 成 可 产 生 凝 血酶 ,后 者 是 血 小 板 聚 集 的 强 大 诱 导 剂 。肿 瘤 细 胞 表 面 唾 液 酸 残 基

15、密 度 的 增 加可 加 强 血 小 板 的 聚 集 反 应 ,减 少 对 基底 膜 蛋 白 质 的 粘 附 ,从 而 使 其 活 性 增加 ,并 可 减 少 对 自 身 生 长 的 控 制 作 用 。此 外 ,半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 、 一 氧 化 氮 (NO)产 生 减 少 ,凝 血 酶 敏 感 蛋 白 的 结 合 ,血小 板 膜 糖 蛋 白 Ib 和 b/ a 的 异 常 表达 ,可 能 也 是 促 使 血 小 板 活 化 的 原 因 。许 多 癌 症 患 者 还 存 在 血 小 板 半 寿 期 缩短 和 数 量 增 多 ,可 能 与 慢 性 消 耗 并 同时 存 在 过 度 代 偿

16、 有 关 。 血 小 板 作 为 微血 栓 的 主 要 成 分 ,被 认 为 参 与 了 血 循环 中 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 截 获 与 安 置 。2. 3. 2 肿 瘤 细 胞 的 促 凝 、 纤 溶 活 性2.3. 2. 1 肿 瘤 细 胞 的 促 凝 活 性 TF :TF在 一 些 实 体 瘤 中 高 表 达 ,这 些 患者 的 血 浆 TF 水 平 明 显 增 高 。 肿 瘤 细胞 能 通 过 TF 直 接 激 活 凝 血 酶 原 形 成高 凝 状 态 。 但 不 同 的 肿 瘤 细 胞 类 型 或同 样 组 织 来 源 的 不 同 细 胞 产 生 的 促 凝活 性 (proco

17、agulant activity , PCA) 是 不 同的 。 TF的 表 达 在 单 核 细 胞 释 放 的 炎 性因 子 如 肿 瘤 坏 死 因 子 和 白 细 胞 介 素 21的 影 响 下 ,可 被 肿 瘤 相 关 的 巨 噬 细 胞和 内 皮 细 胞 所 诱 导 。 肿 瘤 细 胞 TF 表达 也 可 受 细 胞 因 子 的 刺 激 反 应 而 上调 。 TF在 肿 瘤 血 管 生 成 (肿 瘤 细 胞 血管 内 皮 生 长 因 子 的 上 调 ) 、 肿 瘤 细 胞 生长 和 转 移 方 面 起 细 胞 信 号 传 导 的 作用 。 因 子 X 的 激 活 活 性 :正 常 组

18、织中 也 含 大 量 TF ,其 表 达 并 不 是 肿 瘤 激活 的 惟 一 机 制 。 但 肿 瘤 组 织 中 还 含 有一 种 不 依 赖 于 凝 血 因 子 的 促 凝 活性 ,后 者 被 称 为 癌 性 促 凝 物 质 (cancerprocoagulant ,CP) ,可 直 接 激 活 凝 血 因 子X ,其 本 质 是 一 种 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 。 这一 现 象 提 示 存 在 一 种 不 同 于 内 源 和 外源 凝 血 系 统 的 纤 维 蛋 白 形 成 的 “ 细 胞途 径 ” 。 促 凝 活 性 和 凝 血 酶 受 体 :一些 药 物 如 华 法 林 、 肝

19、素 和 水 蛭 素 等 对肿 瘤 治 疗 有 效 ,这 与 其 预 防 凝 血 酶 形成 及 其 相 应 受 体 的 作 用 有 关 。 凝 血 酶在 较 低 浓 度 (不 引 起 凝 血 ) 即 可 诱 导 肿瘤 细 胞 不 同 整 合 素 受 体 的 表 达 ,及 使肿 瘤 细 胞 粘 附 于 基 质 或 血 小 板 等 其 他细 胞 表 面 。 凝 血 酶 诱 导 的 肿 瘤 形 成 及转 移 与 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 (vascu2lar endothelial growth factor ,VEGF) 和 血管 生 成 素 22 (angiopoietin22) 的

20、 合 成 增 多有 关 。2. 3. 2. 2 肿 瘤 细 胞 的 纤 溶 活 性 许 多肿 瘤 组 织 既 有 促 凝 活 性 ,又 有 纤 溶 活性 。 肿 瘤 细 胞 具 较 高 的 纤 溶 激 活 剂(plasminogen activator , PA)水 平 ,主 要 是尿 激 酶 型 纤 溶 酶 原 激 活 剂 ( urokinasetype plasminogen activator , u2PA) 。 u2PA是 以 无 活 性 的 形 式 prou2PA 分 泌 至 肿瘤 细 胞 表 面 ,并 与 尿 激 酶 型 纤 溶 酶 原激 活 物 受 体 (u2PAR) 结 合 ,

21、这 种 结 合 可在 肿 瘤 细 胞 表 面 集 中 蛋 白 溶 解 活 性 。纤 溶 酶 (plasmin ,PL)在 体 内 一 般 以 酶 原(plasminogen , PLG) 形 式 存 在 ,后 者 在u2PA的 作 用 下 转 化 为 PL ,PL 是 纤 溶 系统 中 一 种 具 广 泛 蛋 白 水 解 活 性 的 蛋 白酶 ,可 降 解 多 种 细 胞 外 基 质 ( ECM) ,如板 层 素 (1aminin) 、 纤 维 连 接 蛋 白 (fl2bronectin ,Fn) 、 角 蛋 白 (entactin) 及 前 金属 蛋 白 酶 ( pro2metallopro

22、teinase ) 等 。ECM一 旦 被 激 活 ,可 使 肿 瘤 组 织 周 围的 胶 原 组 织 水 解 ,从 而 促 进 肿 瘤 细 胞侵 入 邻 近 组 织 而 发 生 转 移 。 由 于 u2PA对 PLG的 激 活 无 需 纤 维 蛋 白 的 参 与 ,因 此 肿 瘤 细 胞 较 易 使 PLG转 化 为 PL ,后 者 最 终 造 成 基 底 膜 和 其 他 细 胞 外 介质 的 降 解 ,有 利 于 肿 瘤 细 胞 的 扩 散 。此 外 ,与 肿 瘤 细 胞 相 关 的 纤 溶 成 分 在新 生 血 管 形 成 中 起 重 要 作 用 。 在 乳 腺癌 患 者 ,u2PA 水

23、 平 可 较 正 常 人 明 显 升高 ,其 水 平 可 预 示 术 后 的 无 病 生 存 期 ,u2PAR 同 样 可 提 供 关 于 肿 瘤 转 移 的 信息 :u2PAR 高 表 达 的 患 者 肿 瘤 转 移 的 机会 大 大 增 加 ,预 后 较 差 。 对 纤 溶 抑 制物 的 检 测 同 样 具 重 要 意 义 ,如 肿 瘤 细胞 胞 浆 的 纤 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 剂 21(plasminogen activator inhibitor21 , Pal21)水 平 较 低 ,则 预 示 淋 巴 结 阴 性 或 阳 性的 原 发 性 乳 腺 癌 患 者 有 可 能

24、发 生 转移 ;相 反 ,高 表 达 的 PAI2l 则 提 示 不 易发 生 癌 细 胞 的 血 源 性 播 散 。 同 样 ,高水 平 的 PAI22 也 预 示 乳 腺 癌 的 预 后良 好 13 。总 之 ,癌 症 血 栓 形 成 的 机 制 : 肿瘤 浸 润 、 手 术 、 化 疗 、 放 疗 、 感 染 和 放 置导 管 造 成 血 管 内 皮 损 害 ; 血 小 板 增多 、 粘 附 性 和 活 性 增 加 ; 静 脉 阻 塞 、肿 瘤 压 迫 、 血 流 缓 慢 、 血 液 黏 性 增 加 而致 血 流 淤 滞 都 可 导 致 血 栓 形 成 ; 单核 吞 噬 细 胞 功 能

25、受 损 ; 机 体 对 肿瘤 及 其 病 理 生 理 过 程 的 应 激 反 应 ,如交 感 肾 上 腺 髓 质 免 疫 内 分 泌 轴兴 奋 代 偿 等 。 化 疗 诱 导 血 栓 形 成 的 机制 是 多 因 素 的 。 环 磷 酰 胺 、 甲 氨 喋 呤 、氟 尿 嘧 啶 治 疗 可 引 起 蛋 白 C(protein C)和 S(protein S) 水 平 的 下 降 且 诱 导 内 皮细 胞 损 伤 。 肿 瘤 并 发 静 脉 血 栓 形 成 是多 因 素 共 同 作 用 的 结 果 14 。4 Trousseau 综 合 征 与 肿 瘤 侵 袭 和 转 移肿 瘤 患 者 血 液

26、凝 血 紊 乱 、 高 凝 状态 有 利 于 肿 瘤 生 长 及 转 移 。 多 种 诱 因可 导 致 肿 瘤 患 者 发 生 凝 血 紊 乱 ,其 中肿 瘤 特 异 性 促 凝 机 制 比 较 重 要 15 。 凝血 的 终 产 物 纤 维 蛋 白 可 通 过 捕 获 循 环的 肿 瘤 细 胞 并 限 制 其 进 一 步 扩 散 而 作为 宿 主 对 肿 瘤 转 移 的 一 种 防 御 机 制 ,但 随 之 被 活 化 的 纤 维 蛋 白 溶 解 机 制 所降 解 ,使 原 发 部 位 的 肿 瘤 细 胞 脱 落 ,造成 肿 瘤 细 胞 的 播 散 。 对 肿 瘤 转 移 而言 ,细 胞 必

27、 须 首 先 从 原 发 肿 瘤 上 脱 落 ,局 部 纤 维 蛋 白 形 成 在 促 进 原 发 肿 瘤 的生 长 和 延 伸 的 同 时 形 成 屏 障 以 阻 止 瘤细 胞 进 一 步 脱 落 。 纤 维 蛋 白 将 肿 瘤 细胞 粘 附 于 血 管 内 皮 细 胞 表 面 ,黏 性 较强 的 肿 瘤 转 移 的 发 生 率 较 低 ;反 之 ,则易 引 起 转 移 。 纤 维 蛋 白 可 捕 获 肿 瘤 细胞 以 阻 止 其 发 生 转 移 ,TF 也 可 促 使 肿瘤 细 胞 转 移 。 肺 癌 转 移 患 者 的 血 浆 黏度 、 纤 维 蛋 白 原 较 肺 癌 未 转 移 患 者

28、 显著 增 高 ,肺 癌 患 者 血 液 处 于 高 凝 状 态 ,对 肺 癌 转 移 起 重 要 作 用 16 。 尽 管 外 科手 术 可 切 除 肿 瘤 ,但 在 很 多 患 者 手 术时 已 发 生 肿 瘤 转 移 。 肿 瘤 的 转 移 是 一个 复 杂 的 多 因 素 参 与 的 病 理 生 理 过程 ,体 内 的 止 凝 血 反 应 几 乎 影 响 其 每一 个 环 节 。 积 极 干 预 并 影 响 这 些 环节 ,就 有 可 能 预 防 肿 瘤 转 移 。5 临 床 表 现 与 实 验 室 检 查797河 北 中 医 2006 年 10 月 第 28 卷 第 10 期 Heb

29、ei J TCM ,October 2006 ,Vol 28 ,No. 10 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:/5. 1 临 床 表 现 Trousseau 综 合 征 的 临床 表 现 除 游 走 性 静 脉 炎 外 ,还 包 括 脑血 管 意 外 、 心 肌 梗 死 、 周 围 动 脉 闭 塞 、VTE、 DVT、 肝 静 脉 闭 塞 性 疾 病 (VOD) 、栓 塞 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 和 (或 ) 溶 血尿 毒 症 综 合 征

30、(TTPPHUS) 、 多 脏 器 功 能不 全 综 合 征 (MODS)及 DIC等 。 实 体 瘤以 DVT最 常 见 ,转 移 瘤 和 血 液 系 统 肿瘤 以 DIC常 见 。5. 1. 1 血 栓 形 成 恶 性 肿 瘤 除 其 自 身的 临 床 表 现 外 ,如 并 发 血 栓 形 成 ,则 有出 血 及 栓 塞 的 症 状 与 体 征 ,但 这 些 表现 往 往 不 典 型 : 出 血 :恶 性 肿 瘤 并 发血 栓 后 引 起 的 出 血 通 常 是 由 于 DIC 所致 。 若 系 促 凝 物 质 缓 慢 释 放 ,仅 出 现慢 性 DIC ,常 表 现 为 皮 肤 、 黏

31、膜 的 淤 点 、淤 斑 。 若 引 起 急 性 DIC ,皮 肤 、 黏 膜 可出 现 紫 癜 或 大 块 淤 斑 ,静 脉 穿 刺 处 或切 口 持 续 性 渗 血 、 胃 肠 道 与 泌 尿 道 出血 、 颅 内 出 血 、 腹 膜 后 出 血 或 广 泛 性 肺出 血 ,往 往 累 及 生 命 17 。 栓 塞 :恶 性肿 瘤 并 发 的 栓 塞 ,通 常 有 多 发 、 复 发 和耐 药 的 倾 向 。 浅 表 静 脉 血 栓 ,如 上 肢 、颈 部 与 胸 部 可 见 皮 下 索 状 硬 节 ,伴 有自 发 性 疼 痛 或 压 痛 。 深 部 静 脉 血 栓 常见 于 小 腿 ,多

32、 数 以 下 肢 疼 痛 和 水 肿 为特 征 ,常 有 紧 张 感 、 压 痕 与 发 绀 。 恶 性肿 瘤 所 致 的 血 栓 可 出 现 于 动 脉 ,依 受累 动 脉 所 在 部 位 与 栓 塞 程 度 不 同 可 出现 不 同 的 症 状 与 体 征 。 某 些 肿 瘤 患 者可 出 现 非 细 菌 性 血 栓 性 心 内 膜 炎 与 瓣膜 病 变 ,也 可 成 为 脑 、 肾 、 心 及 其 他 器官 动 脉 栓 子 的 来 源 。 40 岁 者 出 现 不能 解 释 的 血 栓 ,尤 其 是 血 栓 发 生 于 罕见 部 位 (如 盆 腔 血 管 、 视 网 膜 动 脉 、 肝静

33、 脉 等 处 ) 时 ,均 应 考 虑 肿 瘤 存 在 的可 能 。5. 1. 2 VOD 常 见 于 接 受 大 剂 量 化 疗的 恶 性 肿 瘤 患 者 ,发 病 机 制 可 能 为 细胞 毒 药 物 使 内 皮 细 胞 损 伤 致 肝 小 静 脉血 栓 性 闭 塞 ,小 叶 中 央 静 脉 窦 扩 张 和纤 维 化 。 抗 凝 治 疗 可 降 低 其 发 病 率 。表 现 为 高 胆 红 素 血 症 、 疼 痛 性 肝 大 、 水潴 留 等 18 。5. 1. 3 TTPPHUS 以 胃 癌 最 常 见 ,尤 其 在使 用 丝 裂 霉 素 C 治 疗 的 患 者 ,发 病 机 制可 能

34、是 内 皮 细 胞 受 损 导 致 血 小 板 凝 集 ,后 者 又 致 内 皮 细 胞 损 伤 ,形 成 恶 性 循 环 。表 现 为 微 血 管 病 性 溶 血 性 贫 血 、 严 重 的血 小 板 减 少 、 肾 功 能 衰 竭 等 。5. 1. 4 MODS 常 见 于 接 受 造 血 干 细胞 移 植 的 恶 性 肿 瘤 患 者 ,发 病 机 制 可能 为 感 染 、 瘤 细 胞 坏 死 、 大 剂 量 化 疗等 。 抗 凝 治 疗 有 效 。 表 现 为 治 疗 期 间相 继 出 现 非 感 染 性 肺 炎 、 颅 内 出血 等 19 。5. 2 实 验 室 检 查 实 验 室 检

35、 查 可 以 证实 凝 血 系 统 、 纤 溶 系 统 、 单 核 细 胞 、 血小 板 激 活 及 内 皮 细 胞 的 损 伤 。 多 数 恶性 肿 瘤 患 者 有 血 管 内 凝 血 及 纤 溶 激 活的 改 变 。 PT和 APTT在 癌 症 患 者 约 有10 %延 长 ,TT延 长 者 更 雏 。 一 般 而 言 ,由 于 肿 瘤 细 胞 本 身 的 促 凝 活 性 ,癌 症患 者 多 有 低 水 平 的 DIC 存 在 。 血 小 板计 数 (BPC)是 血 管 内 凝 血 的 敏 感 指 标 ,其 减 少 常 伴 有 纤 维 蛋 白 原 、 因 子 X 活性 降 低 及 血 浆

36、血 红 蛋 白 含 量 的 上 升 ,后 者 是 微 血 管 内 机 械 性 溶 血 的 有 力 证据 。 多 数 患 者 血 小 板 半 寿 期 缩 短 ,并随 着 有 效 治 疗 而 恢 复 ,这 有 判 断 预 后的 价 值 。 肿 瘤 广 泛 播 散 时 可 有 出 血 时间 缩 短 以 及 其 他 血 小 板 功 能 改 变 ,如血 小 板 粘 附 、 聚 集 和 血 块 收 缩 功 能降 低 20 。血 小 板 球 蛋 白 的 血 浆 水 平 往 往与 患 者 体 内 的 肿 瘤 负 荷 及 对 治 疗 的 反应 有 关 。 血 小 板 凝 血 酶 敏 感 蛋 白(thrombos

37、pondin , TSP) 是 血 小 板 分 子 中的 一 个 大 分 子 糖 蛋 白 ,作 为 肿 瘤 细 胞的 粘 附 介 质 ,在 恶 性 肿 瘤 患 者 可 升 高2 3倍 ,其 异 常 升 高 可 作 为 肿 瘤 转 移 的标 志 。 血 浆 纤 维 蛋 白 肽 A (fibrinpeptideA ,FPA) 在 许 多 恶 性 肿 瘤 患 者 中 增 高 ,其 原 因 可 能 是 肿 瘤 处 血 管 外 纤 维 蛋 白的 形 成 ,其 升 高 可 能 预 示 治 疗 无 效 和预 后 不 佳 。 因 此 ,连 续 测 定 FPA 有 助于 了 解 病 情 进 展 和 对 治 疗

38、的 反 应 。 各种 恶 性 肿 瘤 TF、 凝 血 酶 抗 凝 血 酶 复 合物 (TAT) 、 u2PA、 u2PAR 和 纤 溶 酶 抗 纤 溶酶 复 合 物 (PAP)水 平 均 显 著 增 高 。6 中 西 医 防 治 进 展6. 1 现 代 医 学 治 疗 第 11 届 国 际 血栓 栓 塞 会 议 有 60 %以 上 的 内 容 讨 论 了近 年 来 血 栓 与 癌 症 的 研 究 进 展 ,涉 及到 癌 症 患 者 血 栓 的 发 病 率 、 机 制 、 诊 断和 抗 凝 的 预 防 和 治 疗 ,其 中 最 重 要 的部 分 是 阐 述 了 低 分 子 肝 素 (LMWH)

39、在治 疗 和 预 防 癌 症 血 栓 形 成 方 面 的 内容 ,提 出 LMWH 延 长 癌 症 患 者 生 存 期除 了 抗 血 栓 的 作 用 外 ,可 能 还 直 接 对肿 瘤 细 胞 有 生 物 学 效 应 。 这 一 新 理 论的 提 出 ,无 疑 将 是 肿 瘤 治 疗 的 新 突 破 。许 多 恶 性 肿 瘤 可 引 起 血 栓 形 成 ,而 血栓 形 成 又 促 进 肿 瘤 的 迁 徙 和 生 长 。 抗凝 (肝 素 )治 疗 恶 性 肿 瘤 伴 Trousseau 综合 征 可 提 高 患 者 的 总 生 存 期 。 高 危 人群 预 防 性 应 用 抗 凝 药 物 是 可

40、 取 的 ,保护 下 肢 静 脉 系 统 应 得 到 医 务 工 作 者 的高 度 重 视 。6. 1. 1 抗 凝 华 法 林 (Warfarin) 华 法 林 可 抑 制 肿 瘤 血 管 的 新 生 及 肿 瘤的 生 长 。 Thornes 等 观 察 了 128 例 肿 瘤患 者 发 现 ,化 疗 加 华 法 林 组 的 2 年 存活 率 为 40. 6 % ,纯 化 疗 组 为 17. 8 % ,前者 疗 效 显 著 高 于 后 者 ,其 中 卵 巢 癌 、 乳腺 癌 和 淋 巴 肉 瘤 对 华 法 林 辅 助 治 疗 比较 敏 感 。 有 报 道 ,华 法 林 可 使 小 细 胞性

41、肺 癌 患 者 的 存 活 时 间 明 显 延 长 。 对需 行 手 术 又 具 血 栓 形 成 倾 向 的 患 者 ,由 于 手 术 前 可 能 需 要 的 活 检 、 术 时 的创 伤 、 术 后 的 卧 床 及 附 加 放 疗 、 化 疗 等因 素 影 响 ,使 得 癌 细 胞 较 易 发 生 转 移和 血 栓 形 成 ,应 在 术 前 1 周 开 始 用 华法 林 治 疗 , 并 持 续 用 药 至 术 后 6 个月 13 。 进 展 期 乳 腺 癌 化 疗 期 间 引 用 小剂 量 华 法 林 使 国 际 标 准 化 比 值 ( INR)在 1. 3 1. 9 是 有 效 的 。 肝

42、 素 及 低分 子 肝 素 肿 瘤 可 通 过 刺 激 单 核 细 胞合 成 多 种 促 凝 血 物 质 (包 括 组 织 因 子 )的 活 化 ,激 活 凝 血 系 统 发 生 凝 血 。 凝血 过 程 中 伴 随 的 血 小 板 聚 积 或 纤 维 素凝 聚 又 使 得 肿 瘤 细 胞 逃 避 自 然 杀 伤(NK)细 胞 的 杀 伤 。 肝 素 可 阻 止 纤 维 蛋白 的 形 成 ;并 可 增 加 小 鼠 体 内 肿 瘤 细胞 从 血 流 中 清 除 ,因 而 具 有 抗 转 移 功效 。 血 栓 可 直 接 影 响 肿 瘤 细 胞 使 之 变得 更 粘 附 ,肝 素 能 通 过 增

43、加 微 血 管 流动 性 而 抑 制 血 管 外 凝 血 加 强 患 者 对 联合 化 疗 的 反 应 。 肝 素 的 预 防 性 用 药 可采 用 小 剂 量 (2 000 4 000 UPd) 皮 下 注射 。 若 实 验 室 指 标 提 示 已 有 轻 度 DIC存 在 。 应 立 即 开 始 小 剂 量 肝 素 连 续 静脉 滴 注 ,一 般 5 000 10 000 UPd。 急 性DIC发 生 时 应 积 极 控 制 感 染 和 消 除 化疗 等 促 发 因 素 ,肝 素 剂 量 应 加 大 ,每4 6 h为 5 000 10 000 U ,使 活 化 的APTT控 制 在 正 常

44、 对 照 的 2 2. 5 倍 ;对897 河 北 中 医 2006 年 10 月 第 28 卷 第 10 期 Hebei J TCM ,October 2006 ,Vol 28 ,No. 10 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:/于 血 浆 抗 凝 血 酶 含 量 过 低 者 ,应 适 当补 充 抗 凝 血 酶 制 剂 或 冷 沉 淀 。 低 分 子量 肝 素 在 恶 性 肿 瘤 患 者 中 的 应 用 已 逐渐 引 起 重 视 ,因 肿 瘤 所 致

45、的 深 静 脉 血栓 的 抗 凝 治 疗 效 果 ,低 分 子 肝 素 要 优于 普 通 肝 素 。 需 手 术 治 疗 的 恶 性 肿 瘤患 者 手 术 前 后 预 防 性 抗 凝 治 疗 的 安 全性 和 有 效 性 已 得 到 肯 定 。 治 疗 方 案 :小 剂 量 普 通 肝 素 5 000 U 术 前 2 h、 术 后8 h 和 12 h 皮 下 注 射 ,或 低 分 子 肝 素5 000 U术 前 开 始 持 续 到 术 后 皮 下 注射 ,每 日 1 次 ,结 果 DVT和 PTE的 发 生明 显 减 少 21 。 有 研 究 认 为 ,抗 凝 的 蛋白 酶 影 响 肿 瘤 细

46、 胞 的 生 长 、 浸 润 、 转 移和 血 管 再 生 ,甚 至 肝 素 本 身 也 可 以 影响 血 管 生 成 、 细 胞 凋 亡 和 细 胞 粘 附 。随 着 低 分 子 量 肝 素 在 各 种 血 栓 性 疾 病的 大 规 模 临 床 研 究 证 据 的 不 断 积 累 ,在 许 多 领 域 低 分 子 量 肝 素 已 经 或 即 将取 代 普 通 肝 素 ,血 栓 栓 塞 疾 病 的 防 治正 在 迎 来 低 分 子 肝 素 时 代 。 非 小 细 胞肺 癌 (NSCLC) 存 在 凝 血 异 常 ,LMWH 治疗 可 使 抗 凝 血 酶 (AT2 ) 延 长 ,缓 解高 凝 且

47、 安 全 。 肿 瘤 所 伴 血 栓 起 病 隐匿 ,一 旦 发 病 病 情 凶 险 ,其 防 治 需 制 订全 方 位 立 体 化 的 措 施 ,重 要 的 是 要 建立 以 “ 防 ” 为 主 的 观 念 22 。6. 1. 2 抗 血 小 板 治 疗 血 小 板 在 血 栓形 成 及 肿 瘤 的 发 生 、 转 移 中 发 挥 重 要作 用 ,因 此 在 恶 性 肿 瘤 所 致 血 栓 形 成的 预 防 和 治 疗 中 ,抗 血 小 板 治 疗 应 引起 注 意 。 钙 离 子 拮 抗 剂 Nimodipine、Nifediine 通 过 抑 制 瘤 细 胞 血 小 板 血 管 内 皮

48、细 胞 的 相 互 作 用 减 少 肿 瘤 在实 验 动 物 的 肺 转 移 。 Ticlopidine 可 抑 制成 神 经 细 胞 瘤 的 血 栓 形 成 作 用 ,可 能有 助 于 预 防 因 血 小 板 引 起 的 肿 瘤 细 胞的 转 移 。 阿 司 匹 林 通 过 环 氧 化 酶 乙 酰化 ,不 仅 抑 制 了 血 小 板 的 聚 集 与 释 放 ,而 且 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 前 列 环 素 生 成 。6. 2 中 医 药 治 疗 Trousseau 综 合 征 治疗 应 在 中 医 学 整 体 观 念 指 导 下 ,贯 以调 整 阴 阳 气 血 、 扶 正 祛 邪 等 思

49、 想 ,运 用综 合 调 理 的 方 法 ,不 偏 不 倚 ,调 节 异 常病 理 状 态 ,使 之 恢 复 至 和 谐 、 平 衡 的 生理 状 态 。 癌 症 病 程 较 长 ,其 病 机 多 见寒 热 错 杂 、 虚 实 夹 杂 、 气 血 不 和 、 升 降失 调 、 燥 湿 不 济 等 等 ;其 治 疗 以 达 到 中焦 、 气 血 以 至 全 身 的 “ 平 衡 ” 状 态 为目 标 。中 医 药 抗 肿 瘤 转 移 的 治 疗 应 着 眼于 提 高 机 体 免 疫 功 能 ,改 善 血 液 高 凝状 态 及 微 循 环 障 碍 ,控 制 血 栓 形 成 23 。肺 癌 患 者 血 液 处 于 高 凝 状 态 ,存 在 着微 观 血 瘀 证 ,对 肺 癌 转