1、* 内蒙古卫生厅医疗卫生科研计划项目 ( 编号 : 2010033) ， 内蒙古自治区科技计划项目 ( 编号 : 20090501)通信作者 。教授 ， 硕士研究生导师 ; E mail: aliceyzl126 com血醛固酮与肾素活性比值筛查原发性醛固酮增多症的流程及意义*郭媛博1， 闫朝丽2内蒙古医科大学附属医院1ICU 科 ，2内分泌科 ( 呼和浩特 010050)原发性醛固酮增多症 ( primary aldosteronism， PA) 是 1955年由 Cohn 首先发现并命名的一种肾上腺疾病 ， 由于肾上腺皮质分泌过多的醛固酮 ， 引起潴钠排钾 ， 血容量增多 ， 抑制了肾素活
2、性而导致该病症 ， 以高血压 、伴或不伴有低血钾 、醛固酮水平过高和血浆肾素活性降低为主要特征 1 2。过去由于检测手段有限且并未对高血压患者进行系统筛查 ， 很多PA 患者被当成原发性高血压而未得到很好的治疗 。1981 年HIRAMATSU 等 3首次采用血浆醛固酮 ( plasma aldosteroneconcentration， PAC) 与血浆肾素活性 ( plasma renin activity) 比值 ( aldosterone to renin ratio， ARR) 作为 PA 的筛查指标 ， 成功地从 348 例高血压患者中筛出 9 例醛固酮腺瘤患者 ， 自此在临床广泛
3、开始使用 ARR 进行筛查 ， 使许多原本认为是原发性高血压但血压在使用多种降压药物联合控制都未取得理想水平的患者找到了病因 ， 大大提高了 PA 的诊出率 4。然而 ARR 受年龄 、体位 、饮食 、药物 、血钾水平等很多因素影响 ， 所以建立一套严格的 ARR 筛查流程对诊断 PA 有极其重要的作用 。现对其筛查流程进行简单综述 。1 ARR 的筛选条件11 筛查人群的选定 根据 2008 年内分泌学会临床实践指南推荐对以下人群应高度怀疑并进行筛查 5: ( 1) JNC 高血压分级 2 级 ( 血压 160 180/100 110 mmHg) 、3 级 ( 血压 180/110 mmHg
4、) ; ( 2) 难治性高血压 ( 联合使用 3 种降压药物 ， 其中必须包括利尿剂 ， 且每种降压药物均达常规治疗剂量 ， 血压仍大于 140/90 mmHg) ; ( 3) 高血压伴自发性或利尿剂所致的低钾血症 ; ( 4) 高血压伴肾上腺意外瘤 ; ( 5) 高血压有早发性或高血压家族史或早发 ( 小于 40 岁 ) 脑血管意外家族史 ; ( 6) PA 患者中存在高血压的一级亲属 。12 实验条件的标化 由于 ARR 受多因素干扰 6 7， 所以为有效提高其筛查效力 ， 有必要对体位 、时间 ， 允许服用的降压药物 、饮食情况进行标化 ， 其中最为关心的是降压药物是否对 ARR 值有影
5、响 8 9， 尤其是一部分血压极高的患者完全停药进行筛查试验 ， 有很大的风险 。研究表明 ， 不同的降压药物对 ARR 影响不同 ， 根据指南推荐 5对进行筛查的患者需要对其实验前以下情况进行标化 : ( 1) 普通饮食 ; ( 2) 对于有低钾血症患者需要先纠正低钾血症 ; ( 3) 停用螺内酯 、依普利酮 、阿米洛利 、排钾利尿剂至少 4 周 ; ( 4) 停用 受体阻滞剂 、血管紧张素转换酶抑制剂 、血管紧张素 受体拮抗剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂降压药至少 2 周 ; ( 5) 无法耐受停药的高血压患者可以选择对肾素 血管紧张素系统影响较小的 受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂 (
6、如硝苯地平缓释片剂 、左旋氨氯地平等 ) ; ( 6) 对服用非甾体类抗炎药 、糖皮质激素 、性激素 、避孕药 、甘草制剂者 ， 要求停药2 周 。2 筛查试验ARR 与体位及采血时间的选择有很密切的关系 ， 不同实验室选取的保持立位的时间存在差异 ， 研究 10表明 ， 一般于清晨行筛查试验 ， 立位采集 : 晨起空腹 ， 起床后正常活动立位 2 h， 保持坐位 5 15 min 后采肘静脉血 ， 其具有较高的筛查敏感度 。目前在临床上国内外各临床机构 ARR 所确立的切点不同 ， 所以其筛查效率也不完全相同 ， 需要选择敏感性和特异性较高的 ARR。现临床上大多学者推荐使用 20 50为切
7、点 11。ENG 等 12研究显示 ， 若以 50 为切点 ， ARR 对PA 的诊断敏感度为 92%， 特异度为 100%; 若以 20 为切点 ，联合 PAC 15 ng/dL， 其诊断敏感度为 95%， 特异度为 75%。国内宋爱羚等 13通过临床分析发现 ， 当切点为 40 时其敏感度为 93%， 特异度为 76%; 徐媛媛等 14也分析得出 ， 采用 40为切点 ， 其敏感度为 91. 9%， 特异度为 70. 2%， 若联合 PAC 20 ng/dL， 其特异度为 91%， 是目前临床认为较合适的 ARR切点值 ， 可以作为 PA 的初筛检查切点 ， 减少其漏诊率 。3 确诊试验根
8、据指南推荐所有在筛查试验中阳性的患者 ， 需要进一步行激发或抑制试验以明确诊断 。目前在临床应用的试验有 5 种 ， 可以选择其中的一种确诊或排除 PA 14 19， 也有国外学者提出需同时行 2 种试验证实才能确诊 。其试验分别是 : ( 1) 生理盐水试验 : 测定基础 PAC， 然后静脉滴注生理盐水 500 mL/h， 4 h 后再次测量 PAC， 判断标准 : PAC 10ng/dL为阳性结果 。( 2) 口服高钠负荷试验 : 高钠饮食 200mg/d 或 300 mmol/d 连续 3 d 后测量 24 h 尿醛固酮 ， 判断标准 : 尿醛固酮 11 g/24 h 为阳性结果 。(
9、3) 氟氢可的松抑制试验 : 口服氟氢可的松 0. 1 mg/6 h 或 0. 2 mg/12 h， 同时给予高钠饮食 200 mg/d 或 300 mmol/d， 连续 4 d， 测量 PAC水平 ， 判断标准 : PAC 6 ng/dL 为阳性结果 。( 4) 卡托普利试验 : 测定基础 PAC， 然后口服卡托普利 50 mg， 2 h 后再次测量 PAC， 判断标准 : PAC 15 ng/dL 为阳性结果 。( 5) 呋塞米激发试验 : 患者清晨不起床或空腹平卧 2 h， 可在 6: 00 8: 00抽取卧位基础态血标本 ， 取血后立即肌肉注射呋塞米 40 mg( 明显消瘦者按 0.
10、7 mg/kg 体重计算 ， 超重者亦不超过 40mg) ， 保持立位活动 ( 走动或靠墙站立 ) 2 h， 然后抽取立位血标本 ， 如排尿则应于次日 4: 00 以前 ， 4: 00 8: 00 应保持卧位 ， 于 8: 00 空腹卧位取血 。判断标准 : PAC 不被抑制 50921广东医学 2013 年 4 月 第 34 卷第 8 期 Guangdong Medical Journal Apr 2013， Vol 34， No 8ng/dL 为阳性结果或 PAC 较基础不上升至 30% 以上为阳性结果 。其中口服高钠试验及氟氢可的松试验虽有较高的敏感度及特异度 ， 但因其准备时间长 、操
11、作复杂 ， 临床目前较少开展 。生理盐水试验是目前上海市瑞金医院常采用的检验方法 ， 经临床回顾分析认为将判断标准定为 PAC 10ng/dL， 其诊断敏感度为 93%， 特异度高达 97. 8%， 由于其在试验过程中可致血容量急剧增加 ， 易诱发高血压危象及心功能衰竭 ， 对高龄 、心功能不全或血压偏高 、血钾偏低的患者不适合 ， 所以在开展时需要充分考虑患者的情况 。卡托普利试验由于其简单易行 ， 所以在临床易于开展 ， 但也有相关文献报道其存在一定的假阴性 ， 需要在临床实践中不断摸索 。呋塞米激发试验 13是近年来在临床逐渐开展的试验 ， 目前北京协和医院正在应用此试验 ， 其操作相对
12、简便 ， 有较高的敏感度及特异度 。但对体位有严格要求 ， 所以需要给患者提供指导并安排专设床位或病房 ， 过程中需要观察患者测量血压 ， 防止因快速利尿致低血容量休克 。卡托普利及呋塞米激发试验操作过程中均需要注意低血钾可以抑制醛固酮分泌 ，所以在整个过程中需要监测血钾 ， 对于有低钾的患者需要先纠正血钾 。4 鉴别诊断经确诊试验醛固酮不被抑制的患者需要进一步行肾上腺 CT 扫描 ， 因其中一部分腺瘤体积较小 ， 需要做薄层扫描 。对腺瘤进行定位及分型 ， 同时对其性质进行鉴别 ， 为进一步手术治疗提供依据 。但是 CT 也有弊端 ， 对一部分瘤体较小 ，特别是 1 cm 的小腺瘤极易漏诊
13、， 也不容易区别其中一些无功能腺瘤 。目前在临床上肾上腺静脉导管采血 20被公认为是诊断及分型 PA 的 “金标准 ”， 是鉴别醛固酮瘤与特发性醛固酮增多症较为可靠的依据 ， 但是其属于有创检查 ， 技术要求高 ， 操作难度大 ， 价格昂贵 ， 所以在临床目前还不能普及开展 。是否有更为方便快捷的方法替代此项检查 ， 还需要进一步探索及询证 。5 ARR 应用现状及意义目前 ARR 已成为临床公认筛查 PA 的敏感指标 ， 但ARR 受多因素影响 ， 各临床机构所确定的切点值尚不统一 ，在很大程度上其是基于国外的筛查数据 ， 完全借鉴国外的筛查指标 ， 有可能导致较高的假阴性或假阳性率 。因此
14、需要建立适合我国的筛查方案 ， 规范筛查流程 ， 选择高敏感及特异性的切点值 。近年有研究 21表明 ， 单纯采用 ARR 筛查 PA也有 10% 30% 的假阳性率 ， 所以我们可以用 ARR 结合PAC 及肾素活性水平综合分析 ， 提高 PA 的诊出率 ; 筛查 PA的体位问题 ， 各实验室测定所采取的体位及保持的时间也不定 ， 研究表明约 50% 的 PA 为血管紧张素 反应型 ， 故醛固酮立位后下降仅提示 PA， 而升高则不能排除 PA。我国是一个人口大国 ， 拥有近 1. 6 亿高血压患者 ， 据报道我国高血压人群中的 PA 患者可达 10% 之多 22， 所以建立完整的 PA 筛查
15、流程 ， 使 PA 患者得到真正彻底的诊断有非常重大的意义 。然而在实际临床操作中 ， 因 ARR 易受多因素干扰 ， 且要想最后真正彻底的诊断试验周期较长 ， 部分患者耐受性差 ， 所以易中途中断试验 ， 影响诊断 。所以需要我们在临床不断探索并完善筛查流程 ， 提高其诊断敏感度及特异度 。参考文献 1 CONN J W， COHEN E L， ROVNER D R， et al Normokalemicprimary aldosteronism A detectable cause of curable “ essential“hypertension J JAMA， 1965， 193(
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28、贵州遵义 563000) ;2广东省深圳市龙岗区妇幼保健院妇产科 ( 518172)生殖免疫学认为 ， 人类胚胎形成过程类似同种异体移植 ， 胚胎对于母体来说属于半同种异体抗原 ， 能够正常分娩而不被母体排斥是母 胎界面母体和胚胎之间复杂对话的结果 ， 其细胞及细胞因子之间构成相互作用的复杂网络 ， 形成了特有的免疫耐受状态 ， 即成功的妊娠实际是成功的妊娠免疫耐受 。复发性流产 ( recurrent spontaneous abortion， RSA)是指与同一性伴侣连续发生 2 次或 2 次以上自然流产 。引起 RSA 的因素复杂 ， 有免疫性 、遗传性 、感染性 、内分泌性和解剖因素等
29、 ， 其中大多数不存在以上常见病因 ， 临床上称为原因不明复发性流产 ( unexp lained recurrent spontaneous a-bortion， URSA) 。RSA 不仅给患者本人及家庭带来严重的心理负担 ， 有的由此可能导致家庭不和与婚姻破裂等社会问题 。RSA 发生机制复杂 ， 现代临床医学对 RSA 发生机制认识不完善 ， 母胎之间的免疫耐受格局被打破 ， 将导致 RSA 的发生 1。胎儿逃避母体免疫攻击的确切机制 ， 以及因母体对胎儿免疫排斥所致妊娠失败的机制一直是国际生殖免疫学研究的热点课题 ， 本文就 T 细胞亚群及其免疫分子介导的妊娠免疫耐受研究进展综述如下
30、 。1 T 细胞与妊娠耐受T 细胞作为 T 细胞的一个特殊亚群 ， 主要分布于黏膜和上皮组织 ， 在外周血也有少量分布 ， 机体内存在的 T 细胞在细胞表面可表达 2 种与 CD3 分子相关联的 T 细胞抗原受体 ( T cell receptor， TCR) ， 是异质二聚体由 链和 链( TCR) 或 链和 链 ( TCR) 构成的 。由 、 两条异源肽链构成的 T 淋巴细胞抗原识别受体 ( T cell antigen-speciticreceptor， TCR) 称为 TCRT， 80%的 T 表达 V92 TCR， 发挥固有免疫和适应性免疫作用 。正常妊娠外周血中 T 细胞处于激活状
31、态 ， 抑制生理状态下细胞毒效应 ， 并分泌大量调节性细胞因子 ， 如 IL 10、转化生长因子 ( TGF ) ，共同参与妊娠免疫耐受 ， 利于妊娠 2。有动物实验用表达于多种体细胞特别是红细胞的 CD58对妊娠期山羊子宫内膜 T 细胞的刺激作用进行了探索 ， 剖腹取用第 20、30、90 和 120 天妊娠山羊子宫制备 T 细胞用CD58 刺激 ， 检测子宫内膜间存在 T 细胞 ， 随着妊娠进展 ，该类细胞呈活化状态及分泌活性 ， 这种活化和分泌活性是通过分泌 TGF 介导产生妊娠免疫耐受 3。MIKO 等 4报道 ， 正常妊娠妇女外周血 T 细胞以 1为主 ， RSA 患者外周血 T 细
32、胞以 2 为主 ， 循环 T 细胞1 占主导地位介导正常妊娠 ， 表明 T 细胞数量增加有利于妊娠免疫耐受的建立 ， 在识别胚胎抗原中起关键作用 ， 影响妊娠结局 。近年有临床研究正常早孕妇女绒毛组织和蜕膜组织各 10 例 ， 体外分离蜕膜 T 细胞和滋养细胞 ， 加入CXCL16 的中和抗体建立人早孕蜕膜 T 细胞与滋养细胞的共培养体系 ， 培养后流式检测 T 细胞中 IL 10 和TGF 的表达 ， T 细胞表达 IL 10 和 TGF 显著增加 ，结果表明 T 细胞是具有识别绒毛滋养细胞表达的人类白细胞抗原 ， 人早孕滋养细胞通过 CXCL16/CXCR6 途径对蜕膜 T 细胞所分泌的细
33、胞因子产生功能 ， 人母 胎界面滋养细胞来源的 CXCL16 促进表达 CXCR6 的蜕膜 T 细胞产生IL 10 和 TGF ， 向利于妊娠的 Th2 型偏移 ， 维持正常妊娠 5。2 Treg 细胞与母 胎免疫调节Treg 细胞即 CD4+CD25+T 细胞调节细胞 ( CD4+CD25+regulatory T cell) ， 具有负调节功能 ， CD4+T 淋巴细胞亚群占健康个体外周 CD4+T 细胞的 5% 10%， Treg 细胞可通过抑制自身反应性 T 细胞的免疫反应 、抑制传统 T 细胞的活化以及促进一些抑制性细胞因子的分泌 ， 维持机体内环境的稳定 、诱导移植物的耐受 ， 是机体内以主动方式获得和维持自身耐受的重要方式 ， 妊娠失败可能由其平衡失调所造成 6。2921广东医学 2013 年 4 月 第 34 卷第 8 期 Guangdong Medical Journal Apr 2013， Vol 34， No 8
