蛋白质结构预测方法简述.pdf

1、示 . 假 设 该 截 面 由 M 种 大 小 不 同 的 球 形 颗 粒 组 成 ,其 中半 径 为 ri 的 圆 球 个 数 为 Mi ,则 该 截 面 的 比 面 B 可 按 上述 方 法 求 出 . 根 据 统 计 学 原 理 有 B (5)现 在 (1) 式 的 结 果 可 以 计 算 了 :iRiB = A L12 B A r= 2L r (6)培 根 电 极 形 成 的 三 相 界 面 是 静 止 的 ,呼 吸 式 气 体 电极 形 成 的 三 相 界 面 是 动 态 的 ,考 虑 到 呼 吸 过 程 中 气 液 饱和 度 分 布 的 不 均 匀 性 和 周 期 性 ,图 2 所

2、 示 的 不 连 续 液相 、 图 3 所 示 的 游 离 气 等 情 况 不 能 产 生 电 流 . 应 在 上 式左 端 乘 以 小 于 1 的 衰 减 系 数 ;由 于 呼 吸 作 用 不 断 地 排出 生 成 物 ,不 断 地 补 充 反 应 物 对 电 化 学 反 应 的 正 面 影响 ,应 在 上 式 左 端 乘 以 大 于 1 的 放 大 系 数 ,最 后 得 到iRiB = 2 Lr (7)上 式 中 LP r m 1 ,显 然 ,呼 吸 式 气 体 电 极 能 够 极 大 地 提 高输 出 电 流 .四 、 结 论呼 吸 式 气 体 电 极 具 有 如 下 特 点 :(1)

3、电 化 学 反 应 面 积 大 大 提 高 ;(2) 呼 吸 作 用 能 促 进 化 学 反 应 生 成 物 的 排 泄 和 反 应物 的 补 充 ;(3) 两 相 渗 流 的 微 观 界 面 特 性 、 饱 和 度 的 分 布 、 饱 和度 的 变 化 周 期 等 因 素 对 电 化 学 反 应 都 有 重 要 影 响 .应 进 一 步 加 强 上 述 内 容 的 研 究 工 作 .(2001 年 4 月 4 日 收 到 )徐 献 芝 博 士 ,副 教 授 ,中 国 科 学 技 术 大 学 力 学 和 机 械 工 程系 ,合 肥 2300271 李 国 欣 主 编 . 新 型 化 学 电 源

4、 导 论 . 上 海 :复 旦 大 学 出 版 社 ,19922 林 维 明 主 编 . 燃 料 电 池 系 统 . 北 京 :化 学 工 业 出 版 社 ,19963 徐 献 芝 . 呼 吸 式 气 体 电 极 . 中 国 发 明 专 利 ,申 请 号 00104247. 54 孔 祥 言 . 高 等 渗 流 力 学 . 合 肥 :中 国 科 学 技 术 大 学 出 版 社 ,19995 郭 尚 平 等 . 物 理 化 学 渗 流 微 观 机 理 . 北 京 :科 学 出 版 社 ,1990Primary Study of Enhancing Power Output of FuelCell

5、 by Driving of Gas and LiquidXu Xian2zhiPh. D. , Associate Professor , Department of Mechanics and Mechanical Engi2neering of University of Science and Technology of China , Hefei , Anhui230027Key word driving of gas and liquid , gas electrode , fuel cell , two phaseflow in the porous media , specif

6、ic surface蛋 白 质 结 构 预 测 方 法 简 述靳 利 霞 唐 焕 文 (大 连 理 工 大 学 管 理 科 学 与 工 程 研 究 所 )关 键 词 蛋 白 质 结 构 预 测 同 源 模 建 折 叠 识 别 从 头 预 测 CASP蛋 白 质 结 构 预 测 是 后 基 因 组 时 代 基 因 组 研 究 的 主 要 任 务 之 一 ,在 生 物 信 息 学 迅 速 发 展 的 今 天 ,它 不 仅 需 要 有 分子 生 物 学 的 专 业 知 识 ,同 时 需 要 数 学 、 物 理 学 、 计 算 机 科 学 等 学 科 的 共 同 参 与 . 本 文 简 要 介 绍 目

7、 前 蛋 白 质 结 构 预 测 的三 类 主 要 方 法 以 及 国 际 著 名 的 蛋 白 质 结 构 预 测 技 术 评 比 CASP.一 、 引 言蛋 白 质 结 构 预 测 是 后 基 因 组 时 代 的 一 项 重 要 任 务 .2000 年 基 因 组 工 作 草 图 的 完 成 是 分 子 生 物 学 的 一 个 里程 碑 ,基 因 组 的 工 作 重 心 已 经 从 测 序 转 向 了 基 因 功 能 的识 别 1. 在 生 物 体 中 ,基 因 序 列 按 照 中 心 法 则 翻 译 成 氨基 酸 序 列 ,氨 基 酸 序 列 在 空 间 折 叠 成 一 定 结 构 完 成

8、 蛋 白质 的 合 成 . 基 因 的 生 物 学 功 能 是 通 过 它 所 编 码 的 蛋 白 质完 成 的 . 在 生 物 的 进 化 过 程 中 ,蛋 白 质 的 空 间 结 构 比 其氨 基 酸 序 列 更 保 守 ,而 蛋 白 质 的 功 能 与 其 空 间 结 构 有 着密 切 的 关 系 . 所 以 ,掌 握 蛋 白 质 的 结 构 信 息 对 于 研 究 蛋白 质 的 功 能 及 作 用 机 制 具 有 重 要 意 义 . 然 而 蛋 白 质 结 构的 测 定 远 远 赶 不 上 基 因 组 测 序 速 度 、 X 射 线 晶 体 学 方 法和 多 维 核 磁 共 振 技 术

9、 是 目 前 测 定 蛋 白 质 结 构 的 主 要 方法 . 用 X射 线 晶 体 学 方 法 测 定 蛋 白 质 结 构 的 前 提 是 必 须获 得 能 对 X射 线 产 生 强 衍 射 作 用 的 晶 体 ,而 蛋 白 质 晶 体712自 然 杂 志 23 卷 4 期 新 技 术 新 方 法的 表 达 、 提 纯 与 结 晶 增 加 了 结 构 测 定 的 难 度 ;多 维 核 磁共 振 技 术 避 免 了 这 些 困 难 ,而 且 能 够 测 定 蛋 白 质 的 溶 液结 构 ,但 仅 适 用 于 小 蛋 白 . 尽 管 目 前 每 个 月 能 够 测 定 至少 160 个 蛋 白

10、质 结 构 ,但 远 远 跟 不 上 每 天 数 以 千 计 的 测序 速 度 . 为 了 缩 小 结 构 与 已 知 序 列 之 间 的 差 距 ,发 展 理论 的 蛋 白 质 结 构 预 测 方 法 势 在 必 行 . 有 幸 的 是 ,蛋 白 质结 构 表 现 出 一 定 的 结 构 层 次 和 规 律 性 ,如 图 中 特 莫 氏 属细 胞 色 素 C552 的 带 状 三 维 结 构 图 ,黄 色 表 示 由 两 个 单股 折 叠 形 成 的 折 叠 片 ,红 色 为 螺 旋 . 折 叠 片 和 螺 旋 是 常 见 的 蛋 白 质 二 级 结 构 ,其 他 二 级 结 构 还 有 转

11、角 、 环 型 、 无 规 卷 曲 等 . 二 级 结 构 单 元 通 过 其 他 氨 基 酸残 基 (图 1 中 白 色 部 分 ) 进 一 步 组 合 、 折 叠 形 成 一 定 的 蛋白 质 空 间 结 构 . 研 究 发 现 ,序 列 相 似 的 同 源 蛋 白 质 往 往具 有 相 似 的 空 间 结 构 ,即 相 似 的 二 级 结 构 组 成 和 排 列 方式 ,以 此 为 基 础 发 展 起 来 的 同 源 模 建 方 法 已 经 成 为 一 种较 成 熟 的 蛋 白 质 结 构 预 测 方 法 ;很 多 序 列 同 源 性 很 低 的远 源 蛋 白 质 也 存 在 相 同 的

12、 折 叠 结 构 ,而 且 随 着 越 来 越 多的 蛋 白 质 结 构 被 测 定 ,出 现 全 新 折 叠 类 型 的 可 能 性 在 减少 ,从 而 折 叠 识 别 方 法 已 经 迅 速 发 展 成 为 一 种 重 要 的 蛋白 质 结 构 预 测 方 法 ;1961 年 Anfinsen 等 在 实 验 的 基 础 上提 出 蛋 白 质 序 列 决 定 其 空 间 结 构 的 著 名 论 断 ,并 因 此 而获 得 诺 贝 尔 奖 2. 这 为 用 理 论 方 法 预 测 蛋 白 质 结 构 奠 定了 基 础 . 根 据 氨 基 酸 序 列 预 测 蛋 白 质 结 构 的 从 头 预

13、 测 方法 被 称 为 分 子 生 物 学 的 圣 杯 (The holy grail) 3. 因 为 这 是蛋 白 质 结 构 预 测 的 理 想 方 法 ,同 时 也 是 最 难 的 一 种 方法 ,经 过 40 年 的 不 断 探 索 ,目 前 仍 处 于 理 论 研 究 阶 段 ,但 前 景 是 乐 观 的 . 本 文 对 这 三 种 重 要 的 蛋 白 质 结 构 预 测方 法 的 理 论 依 据 和 发 展 现 状 作 一 个 简 要 综 述 . 从 1994 年起 每 两 年 在 美 国 California 州 Asilomar 举 办 一 次 蛋 白 质 结构 预 测 评 比

14、 活 动 CASP. 这 是 蛋 白 质 结 构 预 测 领 域 的一 件 盛 事 ,本 文 最 后 介 绍 该 活 动 的 主 要 内 容 和 目 的 .图 1 细 胞 色 素 C552 带 状 三 维 结 构二 、 同 源 模 建 (homologous modelling)同 源 模 建 也 称 比 较 模 建 (comparative modeling) ,这 是目 前 应 用 最 成 功 的 一 种 方 法 . 蛋 白 质 根 据 序 列 同 源 性(sequence identity) 可 以 分 成 不 同 的 家 族 . 一 般 认 为 序 列同 源 性 大 于 30 %的 蛋

15、 白 质 可 能 由 同 一 祖 先 进 化 而 来 ,称为 同 源 蛋 白 质 . 同 源 蛋 白 质 具 有 相 似 的 结 构 和 功 能 . 所以 利 用 结 构 已 知 的 同 源 蛋 白 质 可 以 建 立 目 标 蛋 白 质 的结 构 模 型 ,然 后 用 理 论 计 算 方 法 进 行 优 化 . 利 用 同 源 模建 方 法 建 立 的 蛋 白 质 模 型 是 以 已 知 的 同 源 蛋 白 质 结 构为 基 础 的 ,所 以 这 是 一 种 基 于 现 代 生 物 学 知 识 的 预 测 方法 . 同 源 模 建 的 基 本 过 程 包 括 六 部 分 4 ,5:目 标 序

16、 列 与 模板 序 列 的 匹 配 ;根 据 同 源 蛋 白 质 的 多 重 序 列 匹 配 结 果 ,确 定 同 源 蛋 白 质 的 结 构 保 守 区 ( SCRs) 以 及 相 应 的 框 架结 构 ;目 标 蛋 白 质 结 构 保 守 区 的 主 链 模 建 ;目 标 蛋 白 质结 构 变 异 区 ( SVRs) 的 主 链 模 建 ;侧 链 的 安 装 和 优 化 ;对模 建 结 构 进 行 优 化 和 评 估 . 序 列 匹 配 对 建 立 精 确 的 结 构模 型 起 着 关 键 作 用 . 一 般 地 ,序 列 同 源 性 越 差 ,匹 配 的 准确 程 度 越 低 ,建 立

17、的 模 型 精 度 也 越 差 ;序 列 同 源 性 低 于30 %的 蛋 白 质 难 以 得 到 理 想 的 结 构 模 型 . 传 统 的 序 列 分析 软 件 有 FASTA、 BLAST. 近 些 年 在 多 重 序 列 比 较 方 面 发展 了 一 些 优 秀 软 件 ,如 PSI - BLAST、 HMMs 等 . 另 外 ,结 构变 异 区 的 模 建 和 侧 链 的 安 装 是 同 源 模 建 方 法 中 较 难 的部 分 .自 从 20 世 纪 80 年 代 后 期 90 年 代 初 期 Blundell 等 人提 出 同 源 蛋 白 质 结 构 预 测 模 型 以 后 ,相

18、 继 出 现 了 大 量 关于 同 源 预 测 的 成 果 . 目 前 对 于 序 列 同 源 性 大 于 30 %的 蛋白 质 序 列 已 经 能 够 模 建 相 当 精 确 的 结 构 模 型 ( rmsd 0. 15 nm) 6,并 拥 有 许 多 优 秀 的 模 建 软 件 ,如 HOMOLO2GY、 Biosym 公 司 的 COMPOSER、 Tripos 公 司 的 CONSENSUS等 ;网 上 服 务 器 有 Swiss2MODEL ( http :PPwww. expasy. chPswissmodPSWISS2MODEL. html ) 、 CPHmodels ( htt

19、p :PPwww.cbs. dtu. dkPservicesPCPHmodelsP) 等 . 我 国 学 者 丁 达 夫 领 导的 研 究 组 花 费 4 年 半 的 时 间 完 成 了 蛋 白 质 模 建 系 统PMODELINE. 该 系 统 具 有 操 作 自 动 化 ,模 建 精 度 高 、 运 行时 间 少 的 优 点 7.三 、 折 叠 识 别 (folds recognition)某 些 蛋 白 质 在 结 构 已 知 的 数 据 库 中 找 不 到 序 列 同源 性 大 于 30 %的 同 源 蛋 白 质 ,但 是 许 多 序 列 同 源 性 很 差(小 于 25 %) 的 蛋

20、 白 质 却 存 在 相 同 的 框 架 结 构 - 折 叠 子(folds) . 此 时 折 叠 识 别 方 法 得 到 了 成 功 的 应 用 . 1987 年 ,812Ziran Zazhi Vol. 23 No. 4新 技 术 新 方 法Finkelstein 和 Ptitsyn 就 指 出 ,由 于 各 种 立 体 化 学 的 限 制 ,蛋 白 质 折 叠 子 的 数 目 是 有 限 的 . 后 来 许 多 学 者 对 自 然 界中 可 能 存 在 的 折 叠 子 数 目 作 了 估 计 . 1992 年 Chothia 估计 自 然 界 中 折 叠 子 不 会 超 过 1 0008

21、. 1998 年 我 国 科 学家 王 志 新 院 士 作 了 更 精 确 的 估 计 ,认 为 仅 有 654 种 折 叠子 存 在 9. 以 结 构 已 知 的 蛋 白 质 的 折 叠 子 为 模 板 ,寻 找给 定 氨 基 酸 序 列 可 能 采 取 的 折 叠 类 型 ,即 折 叠 识 别 . 目前 利 用 折 叠 识 别 预 测 蛋 白 质 结 构 的 主 要 方 法 大 多 是 从1991 年 Bowie 等 提 出 的 三 维 剖 面 (3D - profile) 10方 法 和1992 年 Jones 等 提 出 的 Threading 方 法 11发 展 而 来 的 .Bow

22、ie 等 根 据 侧 链 的 埋 藏 程 度 、 侧 链 被 极 性 原 子 或水 分 子 覆 盖 的 分 数 以 及 局 部 二 级 结 构 ,将 蛋 白 质 结 构 环境 分 成 18 类 ,然 后 统 计 出 20 种 氨 基 酸 在 18 种 环 境 中 的出 现 概 率 ,得 到 一 个 表 示 不 同 氨 基 酸 对 各 种 环 境 喜 好 程度 的 评 估 矩 阵 ,称 为 3D - 1D 打 分 表 . 对 于 结 构 已 知 的 蛋白 质 X ,每 一 个 氨 基 酸 残 基 都 可 以 分 配 一 类 环 境 ,从 而 将3D 结 构 转 换 为 1D 序 列 (称 环 境

23、 链 ) . 利 用 3D - 1D 打 分表 生 成 蛋 白 质 X 的 3D profile. 借 用 序 列 分 析 中 的 profile方 法 ,在 蛋 白 质 序 列 数 据 库 中 搜 索 与 蛋 白 质 X 相 匹 配 的蛋 白 质 序 列 (称 3D compatibility search) .Jones 等 则 首 先 从 蛋 白 质 结 构 数 据 库 中 挑 选 蛋 白 质结 构 建 立 折 叠 子 数 据 库 ,以 折 叠 子 数 据 库 中 的 折 叠 结 构作 为 模 板 ,将 目 标 序 列 与 这 些 模 板 一 一 匹 配 ,通 过 计 算打 分 函 数

24、的 值 判 断 匹 配 程 度 ,根 据 打 分 值 给 模 板 结 构 排序 ,其 中 打 分 最 高 的 被 认 为 是 目 标 序 列 最 可 能 采 取 的 折叠 结 构 . Threading 方 法 的 难 点 在 于 序 列 与 折 叠 结 构 的 匹配 技 术 和 打 分 函 数 的 确 定 .同 源 模 建 方 法 在 同 源 蛋 白 质 的 结 构 预 测 中 取 得 了成 功 ,但 是 在 找 不 到 同 源 蛋 白 质 结 构 作 为 模 板 的 情 况下 ,折 叠 识 别 方 法 显 示 出 了 它 独 特 的 优 势 ,因 此 得 到 了迅 速 发 展 . 尤 其

25、是 Threading 方 法 , 人 们 对 于 折 叠 子 数 据库 的 建 立 、 折 叠 结 构 与 序 列 的 匹 配 技 术 和 打 分 函 数 的 建立 等 进 行 了 大 量 的 分 析 讨 论 12 - 14. 折 叠 识 别 方 法 已 经成 为 一 种 较 为 成 熟 的 蛋 白 质 结 构 预 测 方 法 . 对 于 这 种 方法 的 研 究 已 经 从 理 论 转 向 了 实 际 应 用 . 比 较 成 功 的 软 件有 Jones 实 验 室 开 发 的 THREADER 和 GenTHREADER(ht2tp :PPinsulin. brunel. ac. ukP

26、psipredP) 等 .四 、 从 头 预 测 (ab initio prediction)无 论 是 同 源 模 建 还 是 折 叠 识 别 都 需 要 已 知 的 蛋 白质 结 构 作 为 模 板 . 因 此 这 两 种 方 法 都 不 能 得 到 全 新 的 结构 ,而 且 在 找 不 到 模 板 结 构 的 情 况 下 难 以 得 到 成 功 应用 . 与 之 相 比 ,从 头 预 测 方 法 不 需 要 已 知 结 构 信 息 ,直 接从 蛋 白 质 序 列 预 测 其 空 间 结 构 ,因 而 在 理 论 上 是 一 种 理想 的 方 法 . 根 据 从 头 预 测 得 到 的

27、结 构 信 息 ,有 0D 方 法 ,如 蛋 白 质 结 构 类 的 预 测 和 蛋 白 质 折 叠 类 型 预 测 ;1D 方法 ,如 二 级 结 构 预 测 和 溶 剂 可 及 性 预 测 ;2D 和 3D 方 法 ,如 蛋 白 质 折 叠 模 拟 .1986 年 Nakashima 等 15指 出 蛋 白 质 的 结 构 类 与 其氨 基 酸 组 成 具 有 相 关 关 系 . 在 此 基 础 上 发 展 了 一 系 列 基于 氨 基 酸 组 成 的 蛋 白 质 结 构 类 预 测 方 法 16,如 最 小Hamming 距 离 方 法 、 最 大 成 分 系 数 方 法 、 Compo

28、nents2Cou2pled 方 法 等 . 这 类 方 法 大 多 基 于 组 分 空 间 ( compositionspace) 的 概 念 . 张 春 霆 院 士 17指 出 ,仅 仅 应 用 氨 基 酸 组成 来 表 示 蛋 白 质 的 一 级 结 构 是 不 充 分 的 ,因 为 氨 基 酸 的排 列 信 息 被 丢 失 . 并 提 出 利 用 氨 基 酸 的 排 列 顺 序 来 预 测蛋 白 质 结 构 类 的 第 二 代 算 法 ,进 一 步 将 预 测 精 度 提 高 到90 %以 上 18. 在 前 人 工 作 的 基 础 上 ,我 们 与 中 科 院 方 伟武 教 授 合

29、作 ,用 一 种 新 的 信 息 论 方 法 19预 测 蛋 白 质 结 构类 ,也 取 得 了 很 好 的 结 果 27. 二 级 结 构 预 测 也 是 蛋 白 质结 构 预 测 中 的 重 要 内 容 ,传 统 的 二 级 结 构 预 测 方 法 ,如Chou2Fasman 方 法 和 GOR 方 法 等 的 预 测 精 度 比 较 低 ,Chou2Fasman 方 法 是 一 种 统 计 方 法 ,通 过 统 计 每 种 氨 基 酸在 螺 旋 、 折 叠 和 无 规 卷 曲 中 出 现 的 频 率 得 到 反 映 20种 氨 基 酸 形 成 三 种 二 级 结 构 的 倾 向 性 因

30、子 ; GOR 方 法 运用 信 息 论 的 基 本 原 理 ,将 多 肽 链 上 一 连 串 的 R 基 团 作 为一 种 信 息 ,在 蛋 白 质 的 折 叠 中 这 种 信 息 被 翻 译 成 构 象 状态 . 人 工 神 经 网 络 方 法 的 应 用 将 二 级 结 构 预 测 的 精 度 提高 到 70 %以 上 . Rost 的 PHD20方 法 结 合 人 工 神 经 网 络 和多 序 列 比 较 ,三 态 准 确 率 可 以 达 到 72 %. Jones21等 的PSIPRED第 二 版 平 均 三 态 准 确 率 达 到 了 78 %. 另 外NNPRESICT22采 用

31、 二 层 前 向 反 馈 网 络 ,结 合 结 构 类 预 测结 果 ,对 全 类 蛋 白 质 的 二 级 结 构 预 测 精 度 达 到 79 %.采 用 人 工 神 经 网 络 进 行 二 级 结 构 预 测 的 还 有 Jered23等 .从 蛋 白 质 序 列 预 测 空 间 结 构 是 蛋 白 质 结 构 预 测 的最 终 目 标 . 1973 年 Anfinsen 提 出 蛋 白 质 的 天 然 构 象 对 应自 由 能 最 低 时 的 结 构 这 一 热 力 学 假 设 ,是 从 头 预 测 方 法预 测 蛋 白 质 空 间 结 构 的 理 论 依 据 . 然 而 这 种 方 法

32、 一 直 受到 两 方 面 的 困 扰 :首 先 ,难 以 找 到 一 个 能 严 格 区 分 蛋 白质 的 天 然 构 象 和 非 天 然 构 象 的 能 量 函 数 ,使 能 量 函 数 的全 局 极 小 点 对 应 蛋 白 质 天 然 结 构 . 目 前 已 有 的 能 量 函 数都 采 用 经 验 势 函 数 ;其 次 ,由 于 蛋 白 质 系 统 分 子 量 和 柔性 都 很 大 ,所 以 在 蛋 白 质 的 势 能 面 上 存 在 着 极 多 的 局 部极 小 点 ,缺 少 一 种 有 效 的 全 局 优 化 算 法 也 制 约 着 这 种 方法 的 发 展 .在 利 用 分 子

33、力 场 建 立 能 量 函 数 的 过 程 中 ,模 型 的 准确 性 和 模 型 的 简 化 是 需 要 权 衡 的 基 本 矛 盾 . 最 简 单 的 模912自 然 杂 志 23 卷 4 期 新 技 术 新 方 法型 如 Go 等 建 立 的 二 维 和 三 维 网 格 模 型 ,用 相 连 的 方 格序 列 表 示 氨 基 酸 主 链 ,侧 链 位 于 相 应 残 基 最 近 的 一 个 方格 中 ;Scherage 等 24建 立 的 联 合 残 基 模 型 (UNRES) 将 氨基 酸 侧 链 用 一 个 椭 球 体 来 表 示 ,主 链 被 简 化 为 一 系 列 用虚 键 C

34、C 连 接 的 碳 原 子 (C ) ;联 合 原 子 力 场 将 氢 原子 附 着 在 相 连 的 重 原 子 上 ,比 如 甲 基 CH3 可 以 作 为 一个 单 元 进 行 处 理 . 全 原 子 力 场 模 型 的 简 化 有 刚 性 几 何(如 ECEPP 采 用 了 刚 性 的 内 部 几 何 ,即 键 长 、 键 角 ) 、 忽 略部 分 能 量 项 (SYBYL 是 为 了 计 算 内 部 几 何 与 构 象 而 开 发的 ,不 含 静 电 项 ) 和 键 长 及 键 角 项 参 数 均 采 用 简 单 的 对角 线 表 示 的 力 场 (例 如 Weiner 等 开 发 的

35、 力 场 ,以 及 GRO2MOS、 CHAMM、 OPLSPAmber) 等 等 . 复 杂 的 力 场 (如 MM2PMM3) 具 有 较 高 的 精 度 ,但 往 往 仅 适 用 于 小 分 子 体 系 25.全 局 优 化 是 蛋 白 质 结 构 预 测 中 的 一 个 瓶 颈 . 据 估计 ,对 于 N 个 残 基 的 分 子 ,势 表 面 存 在 10 N 个 局 部 极 小 ,如 何 找 到 全 局 极 小 或 所 有 的 局 部 极 小 就 成 了 蛋 白 质 构象 研 究 中 一 个 极 具 挑 战 性 的 问 题 . 一 般 构 象 搜 索 在 两 类坐 标 系 统 中 进

36、 行 :一 类 是 Cartesian 坐 标 ,即 我 们 最 熟 悉的 三 维 直 角 坐 标 ,用 组 成 分 子 的 所 有 原 子 的 直 角 坐 标 表示 分 子 构 象 ,在 N 个 原 子 的 体 系 中 有 3 N 个 自 由 度 . 分子 构 象 研 究 中 常 用 的 第 二 类 坐 标 系 统 是 内 部 坐 标 ,即 用键 长 、 键 角 和 二 面 角 来 表 示 分 子 构 象 . 如 果 键 长 和 键 角固 定 ,则 内 部 坐 标 被 简 化 为 二 面 角 坐 标 ,用 一 组 二 面 角来 表 示 分 子 构 象 . 使 用 二 面 角 坐 标 可 以

37、将 R3 N - 6的 问 题简 化 为 RN 的 问 题 (其 中 , R 是 每 个 二 面 角 取 样 的 点 数 ,N 为 原 子 数 , N 为 独 立 的 二 面 角 数 ) . 另 外 一 种 表 达 方 式是 距 离 几 何 方 法 中 所 用 的 距 离 矩 阵 . 常 用 的 构 象 的 搜 索算 法 通 常 有 系 统 搜 索 方 法 、 随 机 搜 索 方 法 、 分 子 动 力 学模 拟 和 距 离 几 何 方 法 .从 头 预 测 方 法 发 展 了 近 40 年 . 然 而 和 同 源 模 建 方法 及 Threading 方 法 相 比 较 ,目 前 这 种 方

38、 法 的 预 测 结 果 并不 理 想 ,尤 其 是 在 全 盲 预 测 中 的 失 败 ,使 越 来 越 多 的 人对 它 失 去 了 信 心 . 然 而 ,近 来 从 头 预 测 方 法 又 取 得 了 一些 喜 人 的 进 展 ,比 如 Scherage 等 建 立 的 阶 梯 式 模 型 PRO2TARCH,对 残 基 数 为 70 244 的 蛋 白 质 进 行 了 全 盲 预测 26,预 测 结 构 的 C rmsd 低 于 0. 6 nm. 尽 管 目 前 全 盲 预测 的 结 果 还 不 能 与 前 两 种 方 法 相 比 ,但 是 近 来 取 得 的 成功 再 一 次 激 起

39、 了 人 们 对 这 种 方 法 的 兴 趣 . 随 着 数 学 、 计算 机 、 物 理 等 多 学 科 的 共 同 参 与 ,人 们 相 信 这 一 难 题 最终 将 得 到 解 决 .五 、 CASPCASP(critical assessment of structure prediction) 是 一 个大 规 模 的 蛋 白 质 结 构 预 测 技 术 评 比 活 动 ( http :PPpredic2tioncenter. llnl. govP) ,它 代 表 着 蛋 白 质 结 构 预 测 领 域 的 世界 前 沿 水 平 . 1994 年 由 马 里 兰 大 学 生 物 技

40、术 研 究 所 的John Moult 等 倡 议 组 织 了 第 一 次 CASP ,此 后 每 两 年 举 办一 次 . 组 织 者 将 这 一 活 动 作 为 一 种 大 规 模 的 实 验 ,旨 在对 当 时 的 蛋 白 质 结 构 预 测 技 术 水 平 有 一 个 深 入 客 观 的了 解 ,掌 握 当 前 的 方 法 能 够 做 什 么 ,存 在 的 困 难 以 及 将来 的 发 展 方 向 . CASP 主 要 包 括 三 部 分 内 容 : 目 标 蛋 白质 序 列 的 收 集 ,来 自 结 构 测 定 者 提 供 的 届 时 将 完 成 X 射线 晶 体 结 构 或 NMR

41、 结 构 测 定 的 蛋 白 质 ,或 者 是 已 经 测定 但 还 没 有 公 布 的 蛋 白 质 . 由 于 目 标 蛋 白 质 的 结 构 是 未知 的 ,所 以 实 验 是 全 盲 预 测 . 蛋 白 质 结 构 预 测 模 型 的收 集 . 对 于 蛋 白 质 结 构 预 测 领 域 的 工 作 者 来 说 ,这 是 一次 预 测 技 术 竞 赛 ,它 对 所 有 人 开 放 ,世 界 各 地 的 参 赛 者可 以 从 互 联 网 上 注 册 ,获 取 目 标 蛋 白 质 序 列 和 提 交 预 测模 型 . 1994 年 的 CASP1 有 35 个 参 赛 组 提 交 了 135

42、 个 预 测模 型 ,发 展 到 2000 年 的 CASP4 已 经 上 升 到 160 个 参 赛 组提 交 了 11 000 多 个 预 测 模 型 . 蛋 白 质 结 构 预 测 模 型 及方 法 的 评 估 ,组 织 会 议 公 布 和 讨 论 结 果 .由 于 在 CASP 中 所 提 交 的 很 多 预 测 模 型 ,尤 其 是 比较 好 的 预 测 模 型 很 大 程 度 上 依 赖 于 专 家 知 识 的 参 与 ,而要 处 理 迅 速 增 长 的 基 因 组 序 列 ,要 求 快 速 自 动 化 的 预 测方 法 ,所 以 Fischer (http :PPwww. cs.

43、 bgu. ac. ilPdfischerPCAF2ASP2P) 等 提 议 组 织 了 CAFASP ( critical assessment of fullyautomated structure prediction) , 对 完 全 自 动 化 的 蛋 白 质 结构 预 测 方 法 进 行 评 价 ,CAFASP2 已 经 成 为 CASP4 的 一 个组 成 部 分 . (2001 年 4 月 5 日 收 到 )靳 利 霞 博 士 生 ,大 连 理 工 大 学 管 理 科 学 与 工 程 研 究 所 ,大连 116023唐 焕 文 教 授 ,博 士 生 导 师 ,大 连 理 工 大

44、 学 管 理 科 学 与 工 程研 究 所 ,大 连 1160231 Jones D. T. Curr. Opini. Struct . Bio. ,2000 ;10 :37123792 邹 承 鲁 . 第 二 遗 传 密 码 ? 长 沙 :湖 南 科 学 技 术 出 版 社 ,19973 Jones D. T. Curr. Opini. Struct . Bio. ,1997 ;7 :37723874 赵 善 荣 ,唐 ,陈 凯 先 . 生 物 化 学 与 生 物 物 理 进 展 ,1995 ;23 (5) :42224265 阎 隆 飞 ,孙 之 荣 . 蛋 白 质 分 子 结 构 . 北

45、 京 :清 华 大 学 出 版 社 ,19996 Michael J . ,Sternberg E. Curr. Opini. Struct . Bio. , 1999 ;9 :36823737 郝 柏 林 ,刘 寄 星 . 理 论 物 理 与 生 命 科 学 ,上 海 :上 海 科 学 技 术 出 版社 ,19978 Chothia C. Nature ,1992 ;357 :54325449 Wang Z. X. Protein Engineering ,1998 ;11(8) :621262610 Bowie J . U. et al. Science ,1991 ;253 :16421

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