1、HBsAg阳性淋巴瘤免疫化疗致重型肝炎案例分析,中山大学附属第三医院 肿瘤内科吴祥元,病例分享,病例一,女，39岁，因“反复发热、咳嗽，伴双下肢浮肿5个月。”2008年8月15日收入我院。辅助检查： 乙肝两对半：HBsAg（），HBcAb（）。 淋巴结活检：非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）。,病例一,诊断：1、非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞性）”（期，IPI 2分）2、双肺间质性肺炎。化疗前一周使用拉米夫定抗病毒治疗。,病例一,2008年8月27日予CHOP方案化疗1疗程后淋巴结缩小。化疗后HBV-DNA定量8.2210E7copies/ml。化疗后出现II度白细胞下降，及相关感染，均治愈。,病
2、例一,2008年9月19日予第二疗程化疗。化疗后复查HBV-DNA定量7.8310E7copies/ml。第二次化疗后体表淋巴结再次肿大。,病例一,10月8日开始给予二线方案NVBDDP美罗华方案化疗。化疗后一周II度白细胞下降持续时间长达10天。合并感染，治愈。,病例一,11月3日（免疫化疗后25天）复查肝功能：AST1795U/L，ALT 1243U/L，TBILI91.30umol/L。 凝血四项：PT% 98%。HBV-DNA 3.4110E5copies/ml，HBV-YMDD（）。,病例一,11月14日（肝炎活动10天后）HBV-DNA定量2.3410E4 copies/ml。11
3、月29日肝功能：AST 49U/L、ALT 31U/L、TBil 52.6umol/L。凝血四项：PT 11.8sec、PT% 116%。,病例一,之后多次使用NVBDDP+GEM方案化疗，疗效PR。患者于化疗期间多次出现II度骨髓抑制，并发感染，未再出现明显肝功能损害。HBV-DNA定量逐渐下降至10E5copies/ml的患者首选更强的抗病毒药物可能更为合适。,病例二,男性，55岁，1981年体检发现“乙肝小三阳”，定期监测肝功无异常。于2008年8月因“发热、骨痛、消瘦”行骨髓活检：B细胞性肿瘤累及骨髓，考虑为弥漫大B细胞性淋巴瘤。,病例二,确诊“非霍奇金淋巴瘤（弥漫大细胞性，B期）”。
4、予R-CHOP化疗3疗程。疗效评价PD。之后予R-EPOCH化疗2疗程。化疗后疗效评价PR。监测肝功能、HBV-DNA未见异常。,病例二,2008年11月因肺部真菌感染使用伊曲康唑抗感染治疗，治疗过程中出现胃纳差而改用威凡（08.12.28改药），后来因大便次数多而改回伊曲康唑（09.1.18改药）至2009年2月。,病例二,2008年2月12日复查肝功能：AST 837U/L、ALT 1583U/L、ALB 38.9G/L、TBILI 23.6umol/L。凝血四项：PT 13.6s、PT 93。HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+），甲肝、戊肝检查阴性，HBV-DNA定量1.
5、04E7copies/ml。,病例二,入院后予护肝、退黄、降酶等治疗，并于2月18日起加用恩替卡韦抗病毒治疗。黄疸进行性升高，患者2月24日黄疸达到高峰，肝功能：AST 537U/L、ALT 594U/L、ALB 37.4G/L、TBILI 139.8umol/L，PT 12.5s、PT% 93。,病例二,之后肝功能逐渐好转，3月3日复查AST 68U/L、ALT 594U/L、ALB 37.8G/L、TBILI 34.1umol/L。住院期间患者颈部淋巴结明显增大。2009年3月6日 HBV-DNA定量4.610E3 copies/ml。,病例特点,1、化疗期间HBV-DNA未见明显异常。2
6、、化疗期间未使用拉米夫定治疗。3、急性肝炎发作与HBV大量复制相关。4、急性肝炎发作距化疗开始6月，距化疗结束2月余。,可能的经验,1、对于慢性乙肝患者，如进行美罗华治疗，即使HBV-DNA定量正常，也应该使用抗病毒治疗。2、同拉米夫定一样，恩替卡韦治疗是有效的。,病例三,男，53岁，2007年8月诊断为“胃弥漫大B细胞型淋巴瘤，II期”。2007年8月2007年12月行R-CHOP方案4个疗程、CHOP方案2个疗程，2007年12月03日最后一次使用化疗药物。化疗中监测肝功能未见异常，疗效评价为CR。住院期间胃镜检查Hp（）。,病例三,化疗结束1月后发现腹腔复发，遂于08年1月行辅助放疗及抗
7、Hp治疗。2008年3月患者无明显诱因出现尿色加深，无酱油样尿、肉眼血尿。2008年04月18日复查胸腹部CT：腹膜后仍见多发淋巴结肿大。,病例三,4月底无明显诱因出现食欲减退，皮肤及眼睛轻度黄染，伴尿黄加重，如浓茶样。尿常规：尿胆原（）、胆红素（），肝功能：ALT 1335 U/L、AST 1692 U/L、TBIL 157.2umol/L。,病例三,2008年5月1日乙肝两对半示：HBsAg(+)，HBsAb (-) ，HBeAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)。HBV-DNA4.1410E6copies/ml,HBV-YMDD/YIDD/YVDD变异株均为阴性。,病例三,选用恩
8、替卡韦抗病毒治疗。患者肝功能逐渐好转。2008年5月30日复查肝功能：AST 115U/L，ALT 43U/L，ALB 32.1G/L，TBILI 45.7umol/L，DBILI：34.5umol/L。HBV-DNA定量500copies/ml。,病例特点,1、化疗前及化疗期间未发现乙肝病毒感染。2、病毒性感染发作时距初次使用美罗华10个月，距最后一次使用美罗华7月余。,可能的经验,部分乙肝感染病人，可能由于病毒变异导致乙肝表面抗原阴性，或者由于病毒量极低，机体免疫反映微弱，不能表现出乙肝病毒感染。HBsAg阴性的有乙肝家族史的患者是否需要常规检查HBV-DNA定量应积极考虑。,病例四,女，
9、51岁。 2007年5月发现乙肝。 2007年7月HBV-DNA定量示：3.4410E5copies/ml，肝功能示：ALT 599U/L,AST 752U/L。予护肝降酶、抗感染治疗。,病例四,2007年7月23日上腹部CT：1、腹腔及腹膜后广泛淋巴结肿大、融合，并肝实质多发结节影，脾肿大。胸部CT平扫示1、双肺腋窝、纵隔，胸骨右旁多发淋巴结肿大。2、右侧胸腔积液。骨髓涂片示：可见2.5%分类不明细胞。淋巴结活检示符合非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）。LDH 382.0U/L。,病例四,HBV-DNA定量 2.5110E4copies/ml。肝功能示：AST 65U/L，ALB 31.7G/
10、L。LDH 382.0U/L。血常规示：WBC 2.16x10E9/L，RBC 3.82x10E12/L，HGB：104.00G/L。乙肝两对半小三阳。,病例四,化疗前一周给予拉米夫定治疗。2007年7月31日行1次CHOP方案化疗。 2007年09月14日予EPOCH方案化疗。两次化疗后评价疗效PR。8月22日、10月10日、11月6日行EPOCH方案化疗。疗效评价PR。化疗后出现III度骨髓抑制。,病例四,2007年11月26日予R-EPOCH方案化疗。2007年12月25日查HBV-DNA定量10E3 copies/ml。于2007年12月28日、2008年1月22日予R-CHOP-BL
11、M方案化疗。,病例四,2008年4月复查乙肝两对半：HBsAg(+) ，HBcAb(+)。HBV-DNA定量8.5410E6copies/ml。（病毒完全应答4月后）2008年5月1日患者出现急性胃肠炎。,病例四,5月8日血常规示：WBC2.64x10E9/L，PLT48.00x10E9/L，NEUT%0.81。尿常规示：BIL+。甲肝、戊肝及丙肝抗体均阴性，HIV-Ab阴性。,病例四,凝血功能示：PT36.9sec，PT23，APTT54.3sec，TT22sec，Fib1.56G/L。肝功能：AST 2844U/L，ALT2514U/L，ALB34.3G/L，TBILI 139.5umol
12、/L。HBV-DNA定量1.8510E7copies/ml。HBV-YMDD阴性。,病例四,予护肝治疗，并改用恩替卡韦抗病毒。住院期间出现肝性脑病II期。5月18日患者开始出现反复血尿。5月20日复查凝血四项：PT：72.7sec，PT%：10%，Fib0.6G/L。5月23日肝性脑病进展为III期。5月26日死亡。,病例特点,1、整个治疗过程未停用拉米夫定，拉米夫定治疗后病毒完全应答。2、使用美罗华4月，最后一次使用美罗华后2月出现病毒复制大量增加。但无YMDD变异。3、发现病毒复制大量增加时未换用其他抗病毒药物。4、发现病毒复制增加一月后出现重型肝炎发作，导致死亡。,可能的经验,发现病毒复
13、制增加时，应该及时更换抗病毒治疗方案。,病例五,男性，51岁。1992年始检查发现HBsAg(+)，肝功能正常，未予治疗。2006年底确诊“非霍奇金淋巴瘤”，并行脾切除术，行R-CHOP方案化疗1次。,病例五,第2次化疗前查ALT 73U/L，HBV-DNA定量7.210E5copies/ml，予加用拉米夫定抗病毒，暂停美罗华1次，化疗后复查ALT 45.3U/L。之后行R-CHOP方案化疗7次。最后一次2008年1月27日。多次复查转氨酶最高达124U/L，HBV-DNA定量10E3copies/ml。,病例五,2008年1月27日自觉疲乏、纳差、尿黄，色如浓茶样，伴有厌食油腻、恶心，伴上腹
14、饱胀感及轻微皮肤瘙痒，伴腹泻，症状逐渐加重。2008年2月3日出现身目黄染，查肝功能示：AST 3820U/L、ALT2779U/L、TBil 306.2 umol/L，乙肝两对半：HBsAg（）、HBeAb（）。HBV-DNA定量 1.2E4 copies/ml。,病例五,2008年2月11日肝功能：AST 721U/L, AST 1639U/L, ALB 36.02G/L, TBILE 455.51umol/L。凝血四项：PT 25.4sec, PT% 35%, APTT 56.3sec, TT 23.3sec。HBV-DNA定量8.4710E3copies/ml。HBV-YMDD/YID
15、D变异阳性。,病例五,入院后给予护肝、支持治疗。入院后续用拉米夫定至5月14日，2月12日始加用阿德福韦酯。患者疲乏、纳差有所改善，转氨酶逐渐下降，但黄疸逐渐升高。4月11日HBV-DNA定量未见异常。,病例五,6月22日凝血四项：PT 25.4sec，PT% 35.0%。7月8日腹部B超：肝硬化声像，右肝轻度缩小。7月10日生化全套：AST166U/L，ALT92U/L，ALB38.8G/L， TBIL661.7 mmol/L。,病例特点,化疗前未监测HBV-DNA定量，未使用拉米夫定抗病毒治疗。1次化疗后发现HBV-DNA定量升高、转氨酶升高，予拉米夫定抗病毒治疗。拉米夫定治疗有效，但是转
16、氨酶反复升高。使用美罗华后一年出现HBV病毒变异、复制增加。阿德福韦治疗有效，但是黄疸进行性加重。,可能的经验,化疗前监测HBV复制情况，使用拉米夫定抗病毒治疗。拉米夫定耐药率较高，需定期监测变异及复制情况。监测频率需较高，并及时换用或加用抗病毒药物。,病例六,女，37岁。1991年体检检查乙肝大三阳，肝功能不详，1年后复查乙肝小三阳。2008年1月因诊断“非霍奇金淋巴瘤A期（滤泡淋巴瘤，滤泡和弥漫型，部分区域级）。予R-CHOP化疗6次。第三次化疗时发现转氨酶轻度升高，予护肝治疗后好转。未使用抗病毒治疗。,病例六,患者08年5月22日在第6个疗程化疗后觉有乏力、尿黄，有厌油感，HBV- DN
17、A未见明显异常，肝功能ALT 485.8U/L，AST 513.4U/L，未见黄疸，经予护肝及拉米夫定（5月23日起）转氨酶下降至100U/L。6月18日患者自行停用拉米夫定，后觉疲乏、纳差明显，伴有恶心、呕吐。,病例六,6月25日出现发热，最高为39.0，伴有畏寒寒战。肝功能AST 1190.36U/L、ALT 505.92 U/L、ALB 30.33G/L、TBil 403.53umol/L。HBV-DNA定量：1.5010E8copies/ml。 乙肝两对半：HBsAg（），HBeAg（），HBcAb（）。HBV-YMDD变异：阴性。,病例六,7月1日予恢复拉米夫定用药，并予护肝、抗感染
18、等治疗，约治疗1周后患者发热消退，但患者觉症状无明显好转，黄疸仍持续上升。8月25日出现极度乏力、恶心、呕吐，腹胀，腹泻，睡眠障碍。,病例六,8月28日查：HEV-IgM（-）、HEV-IgG（-）、HCV-IgG（-）、HAV-IgM（-）、AFP244ng/ml、乙肝两对半：HBsAg（+），HBeAg（-），HBcAb（+）。肝功能：TBILI793.22umol/L，AST93U/L，ALT 41U/L。凝血四项：PT 29.3sec，PT%29%。予抗感染、护肝、退黄等治疗。继用拉米夫定抗病毒治疗。入院后后出现肝性脑病，并进行性加重，出院。,病例特点,化疗前未使用拉米夫定治疗。出现肝
19、功能损害时HBV-DNA定量未见异常。自行停药之后短期内出现HBV大量复制，并出现重型肝炎发作。使用美罗华后半年出现HBV大量复制。,可能的经验,拉米夫定停药后易出现病毒反跳现象。不规范的抗病毒治疗可能是部分化疗病人出现HBV再活动的原因。,小结,HBsAg阳性淋巴瘤患者经化疗后出现HBV再活动比例为10%-40%，死亡率达60%，目前尚无充足证据说明联合美罗华治疗增加HBV再活动风险。化疗期间及化疗结束后应密切监测肝功能及HBV再活动的迹象。HBsAg阳性的病人化疗前应常规应用抗病毒治疗。,小结,应进行规范抗病毒治疗，并应注意拉米夫定耐药情况。HBV-DNA定量较高的患者推荐使用更强的抗病毒药物，如恩替卡韦。HBsAg阴性的高危人群不可忽视。,谢谢,
