1、外源化学物的生物转运与转化,第二章,第二军医大学卫生毒理学教研室 郑怡文,Biotransportation & biotransformation of xenobiotics,机体对化学物的处置 （disposition）,生物转运,生物转化,生物转运(biotransportation) 实质是外源化学物穿过生物膜的过程，化学结构和性质不发生改变 生物转化(biotransformation)是外源化学物转化为新的衍生物的过程，化学结构和性质均发生了改变,AbsorptionDistributionMetabolismExcretion,研究ADME过程的意义,阐明单独/联合毒作用的机制
2、了解种属间差异，以利于资料安全外推为其他毒理学研究的剂量设计提供依据防治化学物中毒,第一节 生物转运,第二节 生物转化,第三节 毒物代谢动力学,生物转运的方式 吸收 分布 排泄,第一节 生物转运,非选择性转运 (non-selective transport),一、生物转运的方式,选择性转运 (selective transport),载体转运 (carrier-mediated transport),滤过 (filtration),简单扩散 (simple diffusion),膜动转运 (cytosis),主动转运 (active transport),易化扩散 (facilitated
3、diffusion),胞吞 (endocytosis),胞吐 (exocytosis),吞噬(phagocytosis),胞饮(pinocytosis),大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运,生物转运的毒理学意义,肺泡内颗粒物质的清除/肝、脾网状内皮细胞对某些毒 物的清除主要通过膜动转运,水、溶于水而不溶于脂质的物质进行滤过,吸收后的不均匀分布、排泄主要依靠主动转运,转运体(transporter)及其家族,化学物经各种途径透过生物膜进入血液的过程 吸收的主要途径包括胃肠道、呼吸道和皮肤,二、吸 收(absorption),胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一 毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位
4、进行，但主要在小肠 吸收的方式主要是简单扩散，还可通 过滤过、吞噬/胞饮、特殊的转运系统,(一) 经胃肠道吸收,影响胃肠道吸收的因素, 毒物的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的酸碱度 胃肠道的内容物 肠道菌群,首过效应（first-pass effect） 是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位或肝脏发生代谢和排泄的现象,胃肠道吸收的毒物经过肠道和肝脏双重首过效应,(二) 经呼吸道吸收, 肺是呼吸道中主要的吸收器官 毒物-气态、气溶胶 特点-肺吸收的毒物不经肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布到全身,血/气分配系数(blood-gas partition coefficie
5、nt) -气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。血/气分配系数，在血液中的溶解度，越易被吸收,1.气态物质,影响吸收的因素,肺通气量及血流量,水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收,气溶胶颗粒的大小,2.气溶胶,气溶胶 (aerosol) -空气中悬浮的固态或液态颗粒的总称,影响吸收的因素,水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收,气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小,清除 入血 进入淋巴系统 停留于肺泡内,清除 咽下 入血,皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障 某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等 也可通过毛囊或汗腺等附属器吸收(仅占0.
6、1-1.0%),(三) 经皮肤吸收,分子量、脂溶性 角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同阴囊腹部额部手掌足底 环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整性 汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液,影响吸收的因素,经眼吸收：局部作用优于全身作用 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射,(四)其他吸收方式,三、分 布(distribution),化学物吸收进入机体后，随血液或淋巴液的流动分配到全身各组织细胞的过程 特点：外源化学物在体内呈不均匀分布 意义：研究分布规律靶器官和贮存库,器官或组织的血流量 化学物与组织的亲和性 与血浆蛋白或其他组织成分结合 在脂肪、骨骼等中贮存 体内各种屏障的作用
7、,影响分布的因素,蓄积(accumulation)- 长期反复接触某化学物时，如果吸收速度超过消除速度，就会出现化学物在体内逐渐富集的现象,贮存库(storage depot)- 化学毒物在某些器官蓄积而浓度较高，如果这些化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库,减少靶器官中化学物的量，对急性中毒有的保护作用 可能成为游离型化学毒物的来源，具有潜在危险,血浆蛋白贮存库 白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强； 1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜； 和脂蛋白转运脂溶性毒物,肝、肾贮存库 肝和肾细胞内含有与某些毒物结合的特殊蛋白:锌、镉、铅与肝、肾细胞中含巯基的蛋白质结合，形成金属硫蛋白
8、,脂肪组织贮存库 脂溶性好的毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、TCDD、多氯联苯 当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒物浓度升高而对靶器官产生毒性,骨骼贮存库蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害铅对骨组织无毒氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物,特殊屏障血脑屏障(blood-brain barrier)胎盘屏障(blood-placental barrier)血胸腺屏障(blood-thymus barrier) 血房水屏障(blood-aqueous barrier)血睾屏障(blood-testis barrier)阻止或缓减组织中某些化学物的
9、进入不能有效地阻止亲脂性物质的透过,四、排 泄 (excretion),通过肾脏从尿液排出最重要、最有效 经肝脏随同胆汁从粪便排出 经呼吸器官随同呼出气而排出 随乳汁、汗液、唾液、泪液、精液、头发和指甲排泄,第二节 生物转化,肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺,细胞中药物代谢酶主要分布在内质网和胞液中 存在于内质网的药物代谢酶-“Microsomal enzymes”， 存在于胞液的药物代谢酶-“Cytosolic enzymes”。,I相反应：化学物添加一些极性功能基团或暴露其中潜在的极性基团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加II相反应。包括氧化、还原和水解等反应酶：氧化酶类、还
10、原酶类、水解酶类,一、生物转化反应类型,II相反应：内源性的极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排出体外。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合等反应。酶：转移酶类,代谢解毒(metabolic detoxication)-外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外的过程,二、生物转化的意义,代谢活化(metabolic activation) - 外源化学物经生物转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应的过程（如对硫磷、苯并(a)芘),生理因素-年龄、性别、生理状况等 环境因素-苯巴比妥、多氯联苯可诱导
11、 遗传因素-代谢酶基因的多态性,三、生物转化的影响因素,反应停/酞胺哌啶酮 (thalidomide),海豹肢畸形 心血管、肾、肠畸形,Thalidomide致畸性的种属差异,遗传因素(代谢酶基因的多态性) 是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性差异的重要原因,CYP450基因超家族微粒体环氧化物水化酶基因家族N-酰基转移酶基因家族谷胱甘肽S-转移酶基因超家族尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族,在人体内已发现16个基因家族和 29个亚家族 CYP1家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物， 如含氮化合物、多氯联苯等 CYP2家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物， CYP2C8 的底物分
12、子量相对较大 CYP3家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶,CYP450基因超家族,第三节 毒物代谢动力学,毒物代谢动力学（toxicokinetics）研究机体对外源化学物的ADME过程以及靶器官中化学物数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。,毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官内化学物或其活性代谢产物与体内靶分子的作用，以及所引起的局部或整体的毒性效应。,毒代谢动力学（toxicokinetics）,药代动力学（ pharmacokinetics）,？,Different goalsPK- ADME propertiesTK- safety assessment
13、Different dose,毒代动力学模型,经典毒代动力学模型 Classical Toxicokinetics,生理毒代动力学模型 Physiological toxicokinetics,一、经典毒代动力学模型,速率类型 (type of rate),依据化学物在机体内转运或转化的速率不同，分为-,一级速率过程 (first order rate process) 指毒物在机体内随时间变化速率与其浓度成正比。特点:半衰期恒定(大多数毒物的体内过程属此类) 零级速率过程 (zero order rate process) 指毒物在机体内随时间变化速率过程与浓度无关。特点:单位时间内消除毒物
14、的量恒定(部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程属此类),房室模型(compartment model),一室模型(one-compartment model),多室模型(multi- compartment model) 中央室(central compartment )血供丰富的组织脏器周边室(peripheral compartment)血供少的组织脏器,室(Compartments)是指血液流速及与外源化学物亲和性相似的一批组织，不是真实的生理/解剖部位,一室模型：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位,i.v. bolus injection,二室模型: 外源化学物进入机体后，
15、在某些部位(中央室)的浓度迅速达平衡，在另一些部位(周边室)的转运有一个逐步分布与达到平衡的过程,i.v. bolus injection,化学物,周边室,吸收,消除,中央室,分布,基本参数,消除半减期(t1/2) -化学物从机体减少一半所需的时间，是表示消除速度的参数,单位min或h,表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)-表示外源化学物以其在血浆中的浓度计算应占有的体液容积,而非机体的生理真实容积。单位为ml/kg或L/kg,清除率(clearance rate,CL,CR)-为单位时间内从机体内清除的表观分布容积,Cmax (血药达峰浓度)
16、Tmax (达峰时间),AUC(浓度时间曲线下面积) -指以血液中化学物浓度和时间作图，用梯形或积分法计算其曲线下覆盖的面积,单位gminml-1,生物利用度 (bioavailability,F)- 指外源化学物被机体吸收的程度。利用此参数可以比较不同染毒途径吸收率的差异。,生理房室模型是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室即代表一种或一组特殊的器官或组织在实际的血流速度、组织/血液分配系数以及毒物性质的控制下遵循物质平衡原理，进行生物转运可描述任何器官或组织内化学物浓度的经时变化,二、生理毒代动力学模型,需要较多的信息 许多数学方程较难掌握 许多参数在不同物种、品系或病理情况下较难定义,外源化学物的ADME过程,注： 生物膜性屏障,THANKS !,
