1、第十一章 管理毒理学,2,14 March 2018,第一节 管理毒理学概述,3,14 March 2018,一、管理毒理学(regulatory toxicology)的定义,五版书:现代毒理学的重要组成部分。包括收集,处理和评价流行病学和实验毒理学数据,以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。四版书:是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理,以达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。,4,14 March 2018,概 述,管理毒理学产生的背景磺胺酊剂中毒事件 反应停致畸事件 水俣病事件 糖精的毒理学研究,5,14 March 2018,1935年磺胺类药物用
2、于临床治疗常见的细菌感染。1937年初,为便于儿童服用,开始生产液体剂型。因为磺胺较难溶于液体药品常用的赋形剂,于是用工业溶剂二甘醇。 没有进行动物试验检测各种成分和成品的毒性,也没有测定该合剂是否稳定,只进行了外观和气味的检测就进行了生产和出售,此程序是符合当时的美国法律。1937年10月,一名医生报告服用 “酊剂”患者发生死亡。证实不良效应是由二甘醇引起的,由于当时没有相关法律,厂家负责人只被处以16800美元的罚款。 1938年第一个比较完备的有关药物管理法律在美国诞生。,6,14 March 2018,反应停致畸事件向全世界提供了一个有关药物发展、试验的惨痛教训,促使各国对药政法规作出
3、重大调整。 1962年美国通过Kefauver-Harris修正法。促进药物致畸研究的发展。,7,14 March 2018,水俣病是长期食用受甲基汞污染的鱼贝类而引起的慢性甲基汞中毒。1950年,在水俣湾附近小鱼村中出现 “自杀猫”。 1956年在水俣湾地区居民中发生了以锥体外系症状为主的原因不明的中枢神经系统疾病。1974年官方承认的水俣病患者已达1400人,同时也确认了先天性水俣病。 水俣病是通过流行病学研究发现病因的第一个公害病,推动了环境医学的发展和相关法律的建立。,8,14 March 2018,糖精发明于1879年,用作甜味剂。 糖精安全性早期资料显示急性毒性低;生物化学性能稳定
4、;志愿受试者每天食用4.8g,连续5个月未见不良反应。20世纪70年代动物试验研究表明糖精能引起雄性动物膀胱肿瘤,且子代较亲代敏感。 流行病学调查没有发现食用糖精与膀胱肿瘤发生率相关。糖精为非遗传毒性致癌物。1980年IARC将糖精及其盐类对人类致癌性评为2B,1999年降低为3组。,9,14 March 2018,概 述,管理毒理学特点 管理毒理学是“科学”与“艺术”的统一。 科学是用实验毒理学和人群流行病学方法,收集外源化学物对生物体作用的资料,旨在研究和探索外源化学物与生物体之间的客观现象和本质。 艺术是研究如何把上述资料应用于公众政策的制定及其决策过程,实际上是一种政府行为,目的是通过
5、制定和实施法规来影响和约束人类行为,解决人们之间的争议或利益冲突。,10,14 March 2018,概 述,管理毒理学使命为毒物对健康的危险性评定做出科学的定义和提供实验证据,为危险性控制提供技术支持;在合适的法律范围内,协助行政部门管理并控制当前社会中的危险因素。,11,14 March 2018,概 述,管理毒理学的范围食品医药物质成瘾性物质有毒物质工作地点安全空气和水的污染化妆品消费产品,12,14 March 2018,概 述,毒理学工作者希望在获得所有毒理学有关资料之后再下结论政府必须面对现实,不得不在还尚未得到所有毒理学资料之前作出决策 如何协调和处理这对矛盾,使现代毒理学更好地
6、为立法和管理决策服务,是管理毒理学的一项重要任务。,13,14 March 2018,行政管理人员(行政行为),毒理学工作者(自然科学行为),制定规范、准则、程序对毒理学研究的设计和执行施加影响,依据毒理学原理和试验数据作决策,食品安全性毒理学评价程序,农药安全性毒理学评价程序,化妆品安全性毒理学评价程序,新药安全性毒理学评价程序,管理毒理学的特点:,上市?禁止?,14,14 March 2018,毒理学研究与化学物管理,15,14 March 2018,化学物评价管理,人员:管理部门、工业界、大学和研究咨询机构措施:分类、标签、使用规则、限值和禁用考虑因素: 科学因素:安全性评价和危险度评价
7、结果 非科学因素:法律、技术、费用、公众认识等,16,14 March 2018,药品管理法食品管理卫生法职业病防治法,国内有关有毒化学品的管理法规,17,14 March 2018,国家药品监督管理局卫生部卫生监督司国家环境保护总局劳动部和农业部等有关部门,管理机构,18,14 March 2018,食品安全性毒理学评价程序农药安全性毒理学评价程序化妆品安全性毒理学评价程序新药安全性毒理学评价程序,具体的法规和规章,19,14 March 2018,法规毒理学和GLP动物保护和3R原则人体医学科学研究的伦理学要求,二、管理对毒理学的影响,20,14 March 2018,GLP的核心内容,设
8、施:动物、仪器人员:资格、培训标准操作程序(standard operation practice, SOP)质量保证(quality assurance, QA),21,14 March 2018,动物保护和3R原则,实验动物对医学的发展有不可忽视的贡献尊重生命,善待实验动物立法保障动物福利毒理学研究中提倡 3R原则:Replacement Reduction Refinement,22,14 March 2018,人体医学科学研究的伦理学要求,世界医学会的赫尔辛基宣言国际医学科学组织委员会(CIOMS)的人体生物医学研究国际伦理指南(2002,21条)。核心是: 伦理审查委员会(Insti
9、tutional Review Board, IRB) 知情同意书(informed consent)中国药物临床试验质量管理规范(GCP)的伦理原则,23,14 March 2018,人体生物医学研究国际伦理指南(2002),24,14 March 2018,(1)参与法律、法规的制订,提供技术支持和技术咨询;(2)在现有物质中,提出需优先管理的化学品;(3)对化学品分类分级、标签管理提供技术咨询和技术支持;(4)参与制定化学品的卫生标准和环境标准;(5)对新化学品和新产品进行毒理学安全性评价;(6)对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定;(7)参与化学事故的应急救援。,三、毒理学家在
10、化学品管理中的作用,25,14 March 2018,26,14 March 2018,第二节 全球化学品统一分类和标签制度介绍,27,14 March 2018,一、背景,对化学品的不正确分类和标记,使得化学品在整个生命周期中均可能对人体或环境造成危害。,28,14 March 2018,二、全球化学品统一分类和标签制度(GHS),对危险化学品的危害性进行分类定级的标准方法。旨在对世界各国不同的危险化学品分类方法进行统一,最大限度地减少危险化学品对健康和环境造成的危害。是指导各国控制化学品危害和保护人类与环境的规范性文件。,29,14 March 2018,二、全球化学品统一分类和标签制度(
11、GHS),1992年制定,2003年公布,2005年修订,2008年全面实施。适用范围:所有化学品和化学品混合物的统一制度。内容:导言、物理危害、健康危害、环境危害。两个要素:按其健康、环境和物理危害对化学品和混合物进行分类的统一标准。统一危害公示要素,包括标签和安全数据单的要求。,30,14 March 2018,目的:确定化学品和混合物中的内在危害,并传达关于这些危害的信息。意义:有助于全球各国化学品管理工作的接轨,也将促进毒理学的全面发展。,31,14 March 2018,GHS的内容,第 1 部分 导言 第 2 部分 物理危害 第 3 部分 健康危害 第 4 部分 环境危害 附件(1
12、0个),32,14 March 2018,GHS的内容,第 1 部分 导言第 1.1 章 全球统一制度的目的、范围和适用第 1.2 章 定义和缩略语第 1.3 章 危害物质和混合物分类第 1.4 章 危害公示:标签第 1.5 章 危害公示:安全数据单(SDS),33,14 March 2018,GHS的内容,第 2 部分 物理危害第 2.1 章 爆炸物第 2.9 章 发火液体第 2.2 章 易燃气体第 2.10 章 发火固体第 2.3 章 易燃气溶胶第 2.11 章 自热化学品第 2.4 章 氧化气体第 2.12 章 遇水放出易燃气体的 化学品第 2.5 章 高压气体第 2.13 章 氧化性液
13、体第 2.6 章 易燃液体第 2.14 章 氧化固体第 2.7 章 易燃固体第 2.15 章 有机过氧化物第 2.8 章 自反应化学物第 2.16 章 金属腐蚀剂,34,14 March 2018,GHS的内容,第 3 部分 健康危害第 3.1 章 急性毒性第 3.2 章 皮肤腐蚀 / 刺激第 3.3 章 严重眼损伤 / 刺激第 3.4 章 呼吸或皮肤致敏作用第 3.5 章 生殖细胞致突变性第 3.6 章 致癌性第 3.7 章 生殖毒性第 3.8 章 特定靶器官系统毒性单次接触第 3.9 章 特定靶器官系统毒性重复接触第 3.10 章 呛吸毒性,35,14 March 2018,GHS的内容,
14、第 4 部分 环境危害第4.1章 对水生环境危害附件附件 1 标签要素的分配附件 2 分类和标签汇总表 附件 3 防范说明,象形图 附件 4 安全数据单准备指南 附件 5 基于伤害可能性的消费产品标签 附件 6 可理解性测试方法附件 7 全球统一制度标签要素安排样例附件 8 全球统一制度分类实例附件 9 水生环境危害指导附件 10 金属和金属化合物在水生介质中的转化 / 溶解指导,36,14 March 2018,GHS危害公示制度,GHS危害公示制度包括: 标签 安全数据单(Safety Data Sheets, SDS) 易懂符号危害公示的目标对象:工作场所(雇主和工人)、消费者、急救人员
15、、运输等健康危害公示的标签包括:符号、信号词、危害说明,37,14 March 2018,GHS健康危害的符号,38,14 March 2018,化学品急性毒性分类标准,急性毒性危害类别和定义各个类别的(近似)LD50/LC50值,注:气体浓度以体积百万分率表示(ppmV),吸入临界值以4小时接触为标准,39,14 March 2018,化学品急性毒性标签要素,40,14 March 2018,第三节 安全性评价,41,14 March 2018,安全性(safety) 即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。安全性评价(safety evaluation) 是利用
16、规定的毒理学程序和方法评价化学物对机机体产生的有害效应,并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。,一、安全性和安全性评价,42,14 March 2018,二、毒理学安全性评价的基本内容,根据化学物的种类采用相应的毒理学试验规范 药品注册管理办法 食品安全性毒理学评价程序 农药安全性毒理学评价程序 化妆品安全性评价程序和方法 ,43,14 March 2018,毒理学安全性评价的基本内容,根据化学物“新”的程度,遵循分阶段试验原则 第一阶段:急性毒性试验和局部毒性试验 第二阶段:包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验 第三阶段:包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和
17、毒动学试验 第四阶段:为慢性毒性试验和致癌试验,44,14 March 2018,1.实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。2. 一般来说,投产之前或登记、销售之前,必须进行第一二阶段的试验。3. 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试,特别是对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者,必须进行全部四个阶段的试验。,45,14 March 2018,4. 对于有一定毒性资料的仿制品,若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相似,并经一项急性毒性试验和致突变试验进行
18、核对,如实验结果与国外产品或文献资料一致,一般不再继续进行实验,可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不相同,必须完成第一、二阶段的实验。5. 不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求,有些程序要求进行人体或人群试验。,46,14 March 2018,47,14 March 2018,(一)毒理学试验前的准备工作 1.收集化学物质有关的基本资料2.了解化学物质的使用情况 3.选用人类实际接触和应用的产品进行试验,48,14 March 2018,安全性评价,1.收集化学物质有关的基本资料 化学结构 组成成分和杂质 理化性质 化学物的定量分析方法
19、原料和中间体,49,14 March 2018,安全性评价,2.了解化学物质的使用情况 包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量。,50,14 March 2018,安全性评价,3.选用人类实际接触和应用的产品进行试验 用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品,而不是纯化学品,以反映人体实际接触的情况,并一次提供足够的数量 。当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时,通常采用纯品和应用品分别试验,将其结果进行比较。,51,14 March 2018,(二)不同阶段的毒理学试验项目 1. 第一阶段:急性毒性试验和局部毒性试验2. 第二阶段:重复剂量毒性试验、遗传毒
20、性 试验和发育毒性试验。 3. 第三阶段:亚慢性毒性试验、生殖毒性试 验和毒动力试验。4. 第四阶段:慢性毒性试验和致癌试验。,52,14 March 2018,安全性评价,第一阶段:急性毒性试验和局部毒性试验为其他试验的剂量设计提供参数推测靶器官急性毒性分级,53,14 March 2018,安全性评价,局部毒性试验 皮肤、黏膜刺激试验 眼刺激试验 皮肤致敏试验 皮肤光毒试验 光变态反应试验,54,14 March 2018,安全性评价,第二阶段:重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验了解受试物多次暴露后可能造成的潜在危害研究是否具有遗传毒性与发育毒性,55,14 March 2018
21、,安全性评价,第三阶段:亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动 力学试验 亚慢性毒性试验目的确定毒效应强度性质、靶器官及可逆性得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL为慢性毒性试验和致癌试验剂量设计和指标选择提供参考依据,56,14 March 2018,安全性评价,第三阶段:亚慢性毒性试验、生殖毒性试验 和毒动力学试验生殖毒性试验(繁殖试验)观察受试物对生殖过程的有害影响毒动力学试验(代谢试验)检测受试物或其代谢产物在体液和器官组织中浓度随时间的改变了解在体内的吸收、分布和消除情况用于检测受试物的代谢产物、相关代谢酶以及对代谢酶的影响,57,14 March 2018,安全性评价,第四阶段:慢性毒
22、性试验和致癌试验 慢性毒性试验目的检测受试物与机体长期暴露所致毒性作用确定靶器官获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL 致癌试验目的检测受试物致癌作用,58,14 March 2018,(三)人群暴露资料 对职业接触人群的监测 对环境污染区居民的调查 对药物毒性的临床观察 对中毒事故的原因追查 对志愿人员的试验与检测将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性,而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用,具有决定性意义在可能的情况下,应努力搜集这方面的资料,包括对职业性暴露人群的监测、对环境污染区居民的调查、对新药的临床试验、对药物毒性的临床观察、对中毒事故的的原因追查等,59,14 Marc
23、h 2018,食品安全性毒理学评价程序 1.第一阶段: 内容:急性毒性试验,测定LD50 结果判断:LD50人摄入量的10倍,进行下阶段试验.,举 例,60,14 March 2018,(1)遗传毒性试验 a.细菌致突变实验:首选 Ames试验 b.小鼠微核试验或染色体畸变试验 c.小鼠精子畸形试验或睾丸染色体畸变试验 d.其它试验 (2)传统致畸试验 (3)短期喂养实验,2.第二阶段,61,14 March 2018,内容:亚慢性毒性试验-90天喂养实验、繁殖实验、代谢试验 结果判断:最大无作用剂量人摄入量的300倍,可用于食品。,3.第三阶段,62,14 March 2018,内容:慢性毒
24、性试验和致癌试验 结果判断:最大无作用剂量人摄入量的100倍,可用于食品。,4.第四阶段,63,14 March 2018,毒理学安全性评价的结果:,通过一系列的毒理学试验,获得NOAEL或LOAEL在此基础上,根据待评物质的毒作用性质、特点、剂量-反应关系及人群实际接触情况等,进行综合分析,确定安全系数用NOAEL或LOAEL除以安全系数,可制定安全限值,即化学物的卫生标准,64,14 March 2018,三、安全性评价中需注意的问题 1.要遵循有关机构的规范和指南。 2.应进行质量控制,全面贯彻GLP。 3.试验设计和实施时注意贯彻3R原则,即替代、减少和优化。 4.必要时应进行靶器官毒
25、理学研究。 5.毒理学安全性评价的结果可得到受试物的 LOAEL和NOAEL,以NOAEL作为阈值的近似值。,65,14 March 2018,安全性评价,现有的较具代表性的安全性评价程序食品安全性毒理学评价程序农药毒性试验方法暂行规定化妆品安全性毒理学评价程序和方法中华人民共和国药品管理法化学危险品安全管理条例,66,14 March 2018,第四节 危险性分析,67,14 March 2018,安全性认识的转变,安全性(safety):零风险、绝对安全(理想状态)50年代:美国提出阈限水平作为控制目标 阈限值 = NOAEL/安全系数50年代末:发现致癌物的作用无阈值,因此采用零阈限值7
26、0年代:发现人和动物的致癌物大量存在,人类的实际接触无法避免,逐渐放弃零阈限值为控制目标,68,14 March 2018,1) “Black & White” Method orZero-Risk OptionWe need 100% safe foods!We request Zero-Risk!Because human life and health are of utmost importanceStrengthen measures regardless of the costs2) Risk AnalysisNo food is 100% safe!We can only dec
27、rease risk to an acceptable levelNeed to calculate the costs and benefits of measures,Two Strategies for Foods Safety,Most people support this!,Hard tounderstand!,69,14 March 2018,危险性分析基本概念,危害(hazard):指对机体、系统或人群暴露于某种因子或场所可能产生有还作用的特性(可能性)危险度(risk):也叫危险性或风险,系指在具体的暴露条件下,某种因素对机体、系统或人群产生有害作用(损伤、疾病甚至死亡)的概
28、率,确切地说是健康危险度(health risk)绝对危险度:也叫归因危险度,指人群暴露于某种因素而发生有害效应的可能频率(0.01、10-6)相对危险度:指暴露组与对照组危险度的比值(2.5),70,14 March 2018,毒性与危险度,毒性大小与中毒的危险度(risk)有关,但没有必然联系 大鼠经口LD50 : 乙醇 = 10000 mg/kg 毒鼠强 = 0.1 0.3 mg/kg,71,14 March 2018,风险无处不在,* 危险度以一年内个体发生死亡的概率表示,某些日常活动和自然事件的估计危险度*,72,14 March 2018,可接受危险度和实际安全剂量,可接受危险度(
29、acceptable risk):指公众和社会在精神、心理等各方面都能承受的危险度实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):指与可接受危险度相对应的化学物的暴露剂量可接受危险度与社会经济、政治、文化等多种因素有关,73,14 March 2018,可接受危险度,美国社会引起死亡率增加10-6的某些活动,74,14 March 2018,危险度分析,危险度分析(risk analysis):指对机体、系统或人群可能暴露于某种危害的控制过程危险性分析由以下三(四)部分构成: 危险度评定(risk assessment) 危险度管理(risk management) 危险度交流(
30、risk communication) 危险度认知(risk perception),75,14 March 2018,危险性分析,危险性评定(risk assessment)是指特定的靶机体、系统或人群暴露于某一危害,考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征,计算或估计预期的危险的过程,包括评定伴随的不确定性。危险性管理(risk management)指依据危险性评估的结果,权衡出管理决策的过程,选择并实施适当的控制措施,包括制定法规等措施。包括3个要素:危险度评定、扩散和暴露控制、危险性监测。危险性交流(risk communication)是在危险性评估者、危险性交流者、消费者和其他有
31、关各方面之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。危险性交流应贯穿危险性分析的各个阶段。,76,14 March 2018,安全性评价与危险度评定,77,14 March 2018,危险度评定的组成,危害识别明确化学物对机体损害作用存在与否危害表征定量评定接触剂量与损害程度关系 (剂量反应关系评定) 暴露评定确定人类实际接触量和接触情况危险性表征对人群危险度的估计,78,14 March 2018,二、危害识别(一) 危害识别(hazard entification)识别具有引起机体、系统或(亚)人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。 目的:基于已知的资料和作用模式来评价
32、对人有害作用的证据充分性;确定人体暴露化学物的潜在有害作用,产生的可能性,以及产生有害作用的确定性和不确定性。,79,14 March 2018,1. 危害识别的主要方法:证据权重法待评化学毒物的资料 ()流行病学研究 资料的来源:a. 职业接触人群b. 环境污染区居民c. 药物毒性的临床观察d. 意外事故的原因追查,80,14 March 2018,()动物毒理学研究:a. 急性毒性试验 b. 局部毒性试验 c. 亚慢性毒性试验及慢性毒性试验 d. 致突变、致畸试验试验、致癌 ()体外试验 有统一的程序,分阶段进行()定量结构反应关系,81,14 March 2018,82,14 March
33、 2018,危害识别证据的权重,进行危害识别最好用人体资料,但由于资料往往不足,主要方法是证据权重法需要对来源于适当的数据库、经同行专家评审的文献及诸如企业界未发表的研究报告等科学资料进行充分的评议不同研究资料的权重顺序:流行病学研究动物毒理学研究体外试验以及定量结构-反应关系,83,14 March 2018,危害的性质,危害识别很重要的是确定待评化学物危害的性质,如靶器官毒物、致癌物、致畸物、致突变物等,以及危害的程度危害的分类 有阈值效应:一般毒效应(靶器官毒性)、致畸作用 无阈值效应:致突变、致癌作用危害的分级 主要参考GHS分级,致癌物还有IARC和US.EPA的分级,84,14 M
34、arch 2018,(二)危害表征 (hazard characterization)定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。包括:剂量-反应关系评定;及其伴随的不确定性。,85,14 March 2018,危害表征目的通过剂量-反应关系评定确定外源化学物暴露水平与有害效应发生频率之间的关系进行试验动物与人群之间以及不同人群间的剂量反应关系的推导,确定合适的剂量反应曲线通过评价确定待评物质NOAEL或LOAEL,作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险性,并估算该物质在环境介质中的最高容许浓度,86,14 March 2018,1、剂量-反应的外推,把动物试验数据
35、外推到人体暴露水平的低剂量,这种外推过程存在量和质上的不确定性如果动物与人体的反应在质上不一致,危害的性质或许会随剂量而改变或完全消失,所选的剂量-反应模型可能有误人体与动物在同一剂量时,毒物动力学作用有所不同;而且剂量不同,代谢方式也不同剂量-反应的外推应以临界效应(critical effect)确定起始点(point of departure,POD),此起始点可以是临界效应的NOAEL或基准剂量(BMD),87,14 March 2018,2、剂量的度量,动物和人体的毒理学等价剂量是一个有争议的问题一般是常规使用mg/kg作为物种间的度量近来,依据药物动力学资料,US EPA提出度量单
36、位为mg/kg3/4检测人体和动物靶器官中的组织浓度和消除速率能取得理想的度量系数,血药水平也接近这种理想方法在无法获得充分证据时,可用物种间转换系数,88,14 March 2018,3、遗传毒性与表遗传毒性致癌物,一般认为遗传毒性致癌作用不存在阈值。近年来,已确定有一类表遗传毒性致癌物,即本身不能诱发突变,但可在被其他致癌物引发的细胞致癌过程中起作用遗传毒性和表遗传毒性致癌物作用模式是不同的,但由于对致癌作用模式的认识不足,这种致癌物的区分还不能应用于所有的致癌物原则上,表遗传毒性致癌物能够用阈值方法进行管理,如NOAEL-不确定系数法为证明某一物质不属于表遗传毒性致癌物,需要提供致癌作用
37、机制/模式的科学资料,89,14 March 2018,4、阈值法,实验获得的NOEL或NOAEL值除以合适的不确定系数等于安全水平或者每日允许暴露量(ADI)通常对长期动物试验资料的不确定系数为100如果按ADI值或以下的量暴露于某一化学物,一般没有明显的危险性不确定系数用于弥补人群中的差异,但理论上有可能某些个体的敏感程度超出了不确定系数的范围,采用不确定系数,不能保证每一个个体的绝对安全,90,14 March 2018,参考剂量,US EPA在对非致癌物的危险度评定中提出了参考剂量(reference dose,RfD)和参考浓度(reference concentration,RfC
38、)的概念RfD和RfC 为日平均暴露剂量或浓度的估计值,人群(包括敏感亚群)终生暴露于该水平,预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略确定有阈化学物的RfD可用下式计算: RfD = NOAEL或LOAEL/(UFsMF),91,14 March 2018,ADI和TDI,参考剂量也叫安全剂量或阈下剂量每日允许摄入量(acceptable daily intake, ADI):人为添加化学物(农药、兽药等)的残留量每日耐受摄入量(tolerable daily intake or concentration, TDI):不可避免的化学物(植物或真菌毒素、环境污染物、加工过程出现的有害
39、物等)的含量,92,14 March 2018,危害识别的不确定性,在危害识别与剂量-反应关系评定阶段存在着很多不确定因素(uncertain factors),如: 实验动物资料向人外推 高剂量向低剂量外推 较短染毒时间向长期持续接触外推 少量人群资料向大量人群外推,93,14 March 2018,不确定系数和修正系数,94,14 March 2018,基准剂量,基准剂量(benchmark dose,BMD):一个可使化学物有害效应的反应率略微升高(定量资料10%,定性资料5%)的剂量的95%可信限下限值用BMD来替代NOAEL,即: RfD = BMD / UFs MF,95,14 M
40、arch 2018,基准剂量,用BMD值作为起始点计算RfD值,较NOAEL有许多优点 它是依据临界效应的剂量-反应关系的全部数据推导出来的,增加了其可靠性和准确性 BMD值是采用引起反应剂量值的95可信限下限,在计算时必须把试验组数、试验动物数及指标观察值的离散度等作为参数纳入,这样BMD的值反映了剂量-反应关系和所用资料质量的高低 未直接观察到NOAEL的试验结果,也可计算出BMD,96,14 March 2018,5、非阈值法,对遗传性致癌、致突变物一般不能用NOAEL-不确定系数法来制定允许暴露量,因为即使在最低暴露量时,仍然有致癌危险性对遗传毒性致癌物有两种管理办法: 禁止商业化使用
41、该种化学物 制定一个极低的,对健康影响可忽略不计或者社会可接受的化学物的危险性水平(需要致癌物定量的危险度评定),97,14 March 2018,非阈值法,一般用外推模型对致癌物进行评价目前的模型仅利用实验性肿瘤发生率与剂量,几乎没有其他生物学资料,没有一个模型进行过验证,因此在实践中利用相对保守的模型数学外推模型主要有两类: 概率分布模型(probability distribution models)或称统计学模型(statistical models):概率分布模型、Logistic 模型及Weibull模型 机制模型(mechanistic models):一次命中模型、多次命中模型
42、和多阶段模型不同模型得到的VSD的保守顺序:一次命中模型 多阶段模型 Logistic模型 Weibull模型 多次命中模型 概率单位模型,98,14 March 2018,四、暴露评定(一)几个概念,暴露(exposure):指在确定的期间以特定频率到达靶机体、系统或人群的某种因子的浓度或量暴露评定(exposure assessment):指定性定量评价机体、系统或人群对一种因子或其衍生物暴露程度及其不确定性暴露评定是危险度评定的第三阶段,是定量阶段,99,14 March 2018,暴露评定,剂量是指机体、系统或人群给以或吸收某种因子的总量暴露和剂量与健康效应的联系依次为暴露(摄入int
43、ake)潜在剂量(potential dose,给予剂量)应用剂量(applied dose)(摄取uptake,吸收)内剂量(internal dose)送达剂量(delivered dose)生物有效剂量(biologically effect dose)由于数据等条件有限,一般常用的指标仍是暴露量、潜在剂量及内剂量,100,14 March 2018,暴露评定的步骤,暴露评定通常由四个主要的步骤组成 确定评定的问题 选择或发展暴露模型(概念模型和数学模型) 收集和评价数据 暴露表征,101,14 March 2018,(二)暴露评价的基本要素暴露评定的基本要素 关注的时期内暴露于特定浓度
44、的人数 暴露剂量 重要来源、路径和行为对暴露和剂量的贡献,102,14 March 2018,暴露评价的内容:,暴露(特征):包括人群的暴露途径、暴露的时间和频率、亚人群(高暴露或高敏感人群)的暴露特征以及个体暴露水平等。体内剂量水平:体内剂量与暴露途径、暴露类型及暴露量的关系;人群与重要亚人群的体内剂量分布特点;个体体内剂量水平等。,103,14 March 2018,原因(污染来源):污染物来源、在环境中存在的形式和总量以及在不同介质中的分布、转运、转化情况和消长规律。暴露的变异性:个体内、个体间、不同人群之间、事件之间、空间之间暴露的差异。不确定性:资料缺乏或不准确、对暴露特征的不同理解导致的错误等均会增加暴露评价的不确定性。,104,14 March 2018,(三)暴露量的计算,环境浓度的检测 人体摄入量的计算:非癌生物学效应可用日均暴露剂量(average daily dose,ADD),对于致癌效应可用终身日均暴露剂量(1ife average daily dose,LADD),单位为g或mg/kgd估算多介质/多途径的暴露量 亚人群暴露量估计 内剂量和生物有效剂量的计算(PBTK),