1、 8-1目 录1. 项目概述 .22. 工艺路线 .23. 工艺流程图 .34. 详细操作步骤 .45. 制备工艺小试研究的过程和结果 .56. 制备工艺中试研究的过程和结果 117. 制备工艺试生产验证的过程和结 果 148. 工艺过程中可能带入到终产品中的杂质（包括有机、无机杂质等） 219. 制备工艺的合理性分析 2110. 三废处理 2111. 化学原料来源 228-2右佐匹克隆原料药生产工艺的研究资料及文献资料1. 项目概述右佐匹克隆是Sepracor公司研制的吡咯环酮类短效催眠药佐匹克隆的右旋异构体，2004年12月获准在美国上市，主要用于治疗短暂性和慢性失眠症，其长期安全性和有效
2、性已得到证实。2002年中国医药研究开发中心有限公司对右佐匹克隆原料药进行了药品注册申请，受理号（原始编号）20022678G，批件号2004L00888。2008年我公司从中国医药研究开发中心有限公司引进了该产品，并在未改变原料药制备工艺路线、未改变原辅料、未改变关键工艺参数和过程的前提下，对引进的制备工艺进行了提高工业大生产适应性的小试工艺优化实验，然后又根据小试工艺优化的结果进行了中试工艺验证和放大试生产验证。小试实验、中试验证和试生产验证结果证明，由优化工艺得到的产品其质量是可控的，并具有很好的稳定性和重现性。根据国家食品药品监督管理局颁布的药品注册管理办法附件二化学药品注册分类第3项
3、“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”的规定，现申报原料药生产。2. 工艺路线我们申报生产的合成工艺路线如下：NNONOCl+ H2ONNONOClHO2CO2HCO HO2CO2HCONNONOCl12 3NaOH,C2l CH3N41. CH2Cl2、CH 3CN，10-30,；2. 7.4% NaOH、CH 2Cl2, 10-30；3. CH 3CN 重结晶；4. 干燥8-33. 工艺流程图物料 工序 检验 入库 右佐匹克隆外包装内包装乙腈后处理乙腈右佐匹克隆中间体溶解热滤右佐匹克隆粗品溶液粉碎、过筛（全检）佐匹克隆成盐反应二氯甲烷D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物析晶解离反应二氯甲
4、烷氢氧化钠溶液 水离心干 燥后处理浓缩水水8-4注：虚线框内部分为 10 万级洁净区。详细操作步骤4.1 右佐匹克隆中间体的制备（成盐反应）4.1.1 反应式 FW:74.13NNONOCl+ H2O NNONOClHO2CO2HCO HO2CO2HCOCH2l,CH3NFW:38.1 FW:376.1佐匹克隆 D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（DBTA） 右佐匹克隆中间体4.1.2 制备过程将二氯甲烷（110.9 kg）投到反应罐中，启动搅拌，再依次加入佐匹克隆（4.4 kg，11.3 mol）、D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（4.3 kg，11.3 mol），室温下搅拌反应1 小时以上。
5、将反应液温度控制在1525，将乙腈（263.1 kg）缓慢加到反应液中，加完后在1525继续搅拌1小时以上。离心，得到右佐匹克隆中间体湿料（该中间体不需干燥），含干品约4.2 kg，收率约50%。4.2 右佐匹克隆粗品的制备（解离反应）4.2.1 反应式NNNONNOCl HO2COC2HCCOFW:74.13 NNNONNOClNaOH,C2l右佐匹克隆中间体 右佐匹克隆粗品4.2.2 制备过程将二氯甲烷（34.9 kg）投入到反应罐中，启动搅拌，再加入右佐匹克隆中间体湿料（含干品约4.2 kg）和水（26.3 kg），将7.4%氢氧化钠溶液滴加到反应混合物中，直到pH=11。静置后，分液。
6、用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用水洗涤，直至水洗层pH=7-8，然后再分液即得到右佐匹克隆粗品溶液。将右佐匹克隆粗品溶液投入另一干燥反应罐，升温浓缩至干，然后直接进行精制。4.3 右佐匹克隆精制4.3.1 反应式 NNNONNNOClFW:38.1 NNNONNNOClCH3N右佐匹克隆粗品 右佐匹克隆4.3.2 制备过程将乙腈（20-40 kg）加到上步浓缩粗品溶液的反应罐中，启动搅拌，加热回流1小时。热过滤，结束后用预热至60-70的乙腈（13.4 kg）洗涤热滤设备，滤液、洗液一并抽入结晶罐。加热结晶罐，常压蒸馏出约20-40 kg乙腈。剩余物在搅拌下自然降温析晶，有晶体析出后用水浴降
7、至室温。离心，先用少量乙腈淋洗，再用水浸洗，甩干。75-85干燥，得到右佐匹克隆约1.1 kg。8-54. 制备工艺小试研究的过程和结果5.1 小试工艺研究的目的在申请临床批件（批件号 2004L00888）申报资料中，申报的合成工艺路线如下： NNNONNOCl+ H2ONNNONNOClHO2COC2HO HO2COC2HONNNONNOCl123 4 56NaOH,C2l CH3N1. CH2Cl2、CH 3CN；2. CH 2Cl2CH 3CN=910 结晶；3. CH 2Cl2CH 3CN=910 结晶；4. 2N NaOH、CH 2Cl2；5. CH 3CN 重结晶；6.真空干燥该
8、制备工艺具有反应条件温和、易于控制、设备普通，操作安全性好的特点，并且由该工艺制备出了合格的临床试验产品。我公司受让该品种后，在实验室对该工艺进行重复验证，结果证明该工艺是可行的，但是，我们也发现合成工艺中的许多工艺过程及工艺参数并不太适合大规模生产的要求，因此有必要在不影响产品质量的前提下对该工艺进行优化。也就是说，在不改变影响产品质量的合成路线、重要工艺过程、主要原辅料或溶剂及重要工艺参数前提下，对不影响产品质量的工艺过程及工艺参数进行优化和调整，以期简化操作、缩短工时、减少生产设备、降低设备要求、降低成本、增强安全性、同时使产品质量得到更有效的控制，使工艺适应大生产制备的要求。5.2 小
9、试工艺研究的内容针对放大生产制备的要求，我们对申请临床批件申报资料中合成工艺的各个过程提出了具体的优化内容，详见下表。根据具体的优化内容，我们设计了相应的小试优化实验。表5-1 小试工艺研究的内容申报临床批件工艺过程 优化内容 优化目的1 改变加料方式，由溶液加料变更为固体直接加料 简化操作，减少设备数量2取佐匹克隆溶于二氯甲烷中后，将其倒入含有 DBTA 与二氯甲烷的反应瓶中，室温下搅拌 1 小时 将分析纯的二氯甲烷用工业品替代 降低成本3 常压过滤 取消 简化操作，缩短工时4 改变析晶方式，由静置析晶变更为搅拌下滴加乙腈溶剂析晶 简化操作，缩短工时5往滤液中加入乙腈，室温下放置22 小时，
10、过滤。 将分析纯的乙腈用工业品替代 降低成本6盐制备干燥 取消干燥过程 简化操作，缩短工时7结晶拆分取上步所得盐溶于二氯甲烷中，再加入乙腈混合均匀后，在 5放置过夜，过滤，然后再重复一次纯化操作。取消两次结晶纯化过程 简化操作，缩短工时8-68 增加水洗步骤控制标准使产品炽灼残渣质量项目得到保证9取上步所得固体，加入二氯甲烷和水，搅拌下慢慢滴加 2N 氢氧化钠溶液，至溶液的 pH=11,静放后，分液。水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，再用水洗涤两次 将分析纯的二氯甲烷用工业品替代 降低成本10 无水硫酸钠干燥 8 h 以上 取消干燥过程 简化操作，缩短工时11碱化析出游离碱过滤，减压浓缩至干
11、，得粗品 取消过滤过程 简化操作，缩短工时12 改变了析晶方式，由静置析晶变更为搅拌下析晶 简化了操作，缩短了工时13取粗品加到乙腈中，加热溶解，趁热过滤，滤液室温放置 20 h 以上析晶。将分析纯的乙腈用工业品替代 降低了成本14 过滤 增加水洗操作 增强了下步操作安全性15产品精制在 40下避光真空干燥 48 小时 提高干燥温度，改变干燥方式简化操作，降低设备要求，缩短工时另外，考虑到盐（中间体）的制备比较关键，我们单独设计了析晶温度考察试验，研究并评估析晶温度对反应的影响，以便提高反应的稳定性。需要说明的是，部分过程的调整并没有单独设计实验进行验证，而是全部调整后进行了统一的验证。5.3
12、 小试工艺研究的结果5.3.1 加料方式及析晶方式对盐（中间体）制备的影响研究从小试研究结果（见表5-2）可看出，采用固体加料以及搅拌析晶方式对盐（中间体）的制备反应没有不利的影响，产物质量相差不大，但收率更高。因此采用D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（DBTA）固体直接加料方式以及搅拌下加乙腈析晶方式。表5-2 加料方式及析晶方式对盐（中间体）制备的影响研究结果盐（中间体）的质量批号 投料日期 投料量 （g） 工艺参数得量（g）收率（%） 比旋度 熔点（）KH0801901 08.05.04 10.5 DBTA 直接固体加料；搅拌下滴加乙腈析晶；其它同申请临床批件工艺10.7 53.0 +1
13、00.7 148.1-148.2KH0801902- 08.05.04 10.0 申请临床批件工艺 8.7 45.4 +103.3 143.1-144.85.3.2 析晶温度对盐（中间体）制备反应的影响研究从小试研究结果（见表 5-3）可看出，随着析晶温度提高，产物质量有所提高，但这种趋势不很明显，但随着析晶温度提高，产物收率明显下降。综合考虑，将析晶温度工艺参数定为 15-25。表5-3 析晶温度对盐（中间体）制备反应的影响研究结果产物质量批号 投料日期投料量（g） 工艺参数得量（g） 收率 比旋度 熔点（）KH0801902- 08.05.04 10.0 10析晶，其它同 9.7 50.5
14、% +99.0 142.0-142.18-7申请临床批件工艺KH0801902- 08.05.04 10.0 23析晶，其它同申请临床批件工艺 8.7 45.4% +103.3 143.1-144.8KH0801902- 08.05.04 10.0 30析晶，其它同申请临床批件工艺 8.2 42.7% +99.5 144.5-146.65.3.3 烘料温度对右佐匹克隆质量的影响研究表5-4 烘料温度对右佐匹克隆质量的影响研究结果产物质量批号 投料日期 工艺参数 比旋度 熔点（） 纯度 有关物质KH080505 08.05.09 40真空干燥 14 h +134.1 201.2-201.7 99
15、.87 0.13KH080506 08.05.09 KH080505 批样品80干燥 17 h +135.8 201.1-201.5 99.89 0.11从小试研究结果（见表5-4）可看出，右佐匹克隆在80下干燥17 h后未发现新的有关物质，纯度未见降低，说明右佐匹克隆对热是比较稳定的，因此将物料的干燥温度调整为80（75-85）。5.3.4 取消盐（中间体）的干燥过程及其后的两次纯化过程对最终反应产物的影响研究将制得的中间体湿料直接解离，得到粗品，粗品以两种方式精制，得到成品，实验结果见表5-5。从研究结果可看出，终产物旋光项目一次合格，总收率达33%以上，取消干燥过程及其后的两次纯化过程对
16、产物质量影响不大，收率还有所提高。因此取消干燥过程及其后的两次纯化过程。表5-5取消盐的干燥过程及两次纯化过程对产物的影响研究结果步骤 批号 投料日期 投料量 （g） 工艺说明 得量（g） 收率 (%) 产物比旋度中间体制备 KH080508- 08.05.09 50.0 搅拌析晶，取 消干燥过程 131.1（湿） +88.4粗品制备 KH080508- 08.05.09 126.1（湿） 中间体湿料直 接投料 24.048.0+103.5KH080509- 08.05.10 9.4 静置析晶 6.5 69.2 +136.6精制KH080509- 08.05.10 10.7 搅拌析晶 7.5
17、69.6 +135.45.3.5 精制工艺中析晶方式对产品质量的影响研究从小试研究结果（见表5-5）还可看出，精制工艺中析晶方式对产物质量和收率影响不大，但静置析晶需20 h以上，而搅拌析晶只需2-3 h，因此将析晶方式调整为搅拌析晶。5.3.6 取消碱化析出游离碱（粗品制备）步骤中干燥步骤对成品质量的影响研究从研究结果（见表5-6）可看出，取消粗品制备过程取干燥步骤及后续的过滤操作仍能够得到合格的产品，未见到对成品质量的不利影响，因此该操作可以取消。表5-6 取消碱化析出游离碱步骤中干燥步骤对成品质量的影响研究结果批号 投料日期 投量 * 工艺参数 收率 产物质量KH080511 08.05
18、.22 10.0 g 取消粗品制备过程无水硫酸钠干燥步骤及后续 25.6% 外观：类白色固体，比旋度+134.0，熔点 201.0-202.5,光8-8的过滤操作 学纯度 100%，有关物质未检出，炽灼残渣 0.03%，干燥失重 0.02%注*：该批包含整个制备工艺过程，投量指佐匹克隆投料量。5.3.7 溶剂的工业品替代研究从小试研究结果（见表5-7）可看出，使用工业级的二氯甲烷和乙腈仍能够得到合格的产品，工业品替代未见到对成品质量及收率的不利影响，因此工业级溶剂可以使用。表5-7 小试工艺研究的结果批号 投料日期 投量 * 工艺参数得量（g）收率 产物质量KH080512 08.05.23
19、22.7 g用工业级规格的二氯甲烷和乙腈代替分析纯的6.2 27.3%外观：类白色结晶性粉末，无臭；比旋度+133.6；熔点 202.0-202.5；光学纯度 99.94%；有关物质0.10%（无大于 0.05%单杂）；炽灼残渣 0.02%；含量 100.5%注*：该批包含整个制备工艺过程，投量指消旋佐匹克隆投料量5.4 小试确定的工艺过程和工艺参数与原工艺的对比经过小试工艺研究，我们确定了能适应放大生产制备的工艺过程和工艺参数，这些工艺过程和工艺参数与原工艺的工艺过程和工艺参数对比总结如下：表5-8 小试优化工艺与原工艺对比编号 中国医药研究开发中心工艺 优化工艺 改进点 有益效果操作 操作
20、1 改变了加料方式 简化操作2取佐匹克隆溶于二氯甲烷中后，将其倒入含有D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物与二氯甲烷的反应瓶中，室温下搅拌1小时至反应物溶解。搅拌下，依次将加入佐匹克隆、D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物加入到二氯甲烷中，室温下搅拌反应1 小时以上。将分析纯的二氯甲烷用工业品替代降低成本3 常压过滤 / 取消 简化操作 4 改变析晶方式 简化操作，缩短工时5往滤液中加入乙腈，室温下放置22小时，过滤搅拌下将乙腈缓慢加到反应液中，加完后在20（1525）搅拌1小时以上。抽滤。细化了工艺参数保证质量，稳定收率6盐制备干燥 / 取消 简化操作7结晶拆分取上步所得盐溶于二氯甲烷中，再加入乙腈混合
21、均匀后，在5放置过夜，过滤，然后再重复一次纯化操作。中间体制备/ 取消两次结晶纯化过程 简化操作，缩短工时8碱化析出游取上步所得固体，加入二氯甲烷和水，搅拌下慢慢滴加2N氢氧化钠溶液，至溶液的pH=11,静放后，分液。水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，再粗品制备搅拌下把中间体湿品加到二氯甲烷和水中，再将7.4%氢氧化钠溶液滴加到反应混合物中，直到pH值=11。静置，分液。水相用增加水洗步骤控制标准使产品炽灼残渣质量项目得到保证8-99 用水洗涤两次二氯甲烷萃取两次。合并有机相，再用水洗涤，直至水洗层pH=7（7-8），分液。二氯甲烷的工业品替代 降低成本10 无水硫酸钠干燥8 h以上 / 取
22、消 简化操作11离碱过滤浓缩至干得粗品 浓缩至干，得粗品 取消过滤 简化操作12取粗品加到乙腈中，加热溶解，趁热过滤，滤液室温放置20 h以上析晶。取乙腈加到粗品中，加热溶解，趁热过滤，滤液升温回流至完全溶解，然后在搅拌下自然降温析晶，有晶体析出后用水浴降至室温。在室温搅拌2小时。改变了析晶方式简化操作，缩短工时13 乙腈用工业品替代 降低成本14过滤 抽滤，少量乙腈淋洗，再用纯化水浸洗，甩干。 增加水洗操作增强下步操作安全性15产品精制在40下避光真空干燥48小时精制80干燥15小时提高干燥温度，改变干燥方式简化操作，降低要求，缩短工时5. 制备工艺中试研究的过程和结果我们在小试的基础上，对
23、右佐匹克隆的优化工艺进行了中试验证。6.1 中试验证的工艺说明中试中使用的乙腈和二氯甲烷为分析纯试剂，在粗品制备中仍使用了硫酸钠干燥，除此之外，中试验证均采用了小试优化后确定的工艺过程和工艺参数。6.2 中试验证的关键工艺参数根据小试的研究结果，我们确定了中试验证的关键工艺参数，详见下表：表6-1 中试验证关键工艺参数列表工艺过程 工艺步骤 关键工艺参数描述 关键参数限度 目标控制值 控制原因投料 二苯甲酰酒石酸一水物对 佐匹克隆的投料比 0.97 0.97 质量原因反应 反应时间 1小时以上 1小时 质量原因中间体 制备析晶 析晶温度 1525 20 质量原因经济原因反应 水相pH 11 1
24、1 质量原因粗品制备后处理 水相pH 7-8 7 质量原因成品制备 干燥 干燥温度 7585 80 质量原因6.3 中试验证的设备20 L 三口玻璃反应瓶（2 个）、10 L 三口玻璃反应瓶（1 个）、10 L 电热套（1 个）、20 L 电热套（1 个）、机械搅拌（2 套）、1 L 恒压滴液漏斗（2 个）、20 L 抽滤瓶及布氏漏斗（1 套）、10 L抽滤瓶及布氏漏斗（1 套）、10 L 分液漏斗、5 L 锥形瓶（2 个）、旋转蒸发仪（1 套）等。8-106.4 中试验证的结果6.4.1 中试验证的关键工艺参数结果表6-2 中间体制备关键工艺参数结果验证批工艺参数No 关键工艺参数描述 关键
25、参数 限度KH080501 KH080502 KH080503 KH080504 KH080505 KH0805061 投料比 0.97 0.97 0.97 0.97 0.97 0.97 0.972 反应时间 1 h以上 1.3 h 1.0 h 1.4 h 1.3 h 1.0 h 1.3 h3 析晶温度 15-25 22 21 23 23 22 22 表6-3 粗品制备关键工艺参数结果验证批工艺参数No 关键工艺参数描述 关键参数限度KH080501 KH080502 KH080503 KH080504 KH080505 KH0805061 水相pH 11 11 11 11 11 11 112
26、 水相pH 7-8 7 7 7 7 7 7表6-4 精制关键工艺参数结果中试验证批工艺参数No 关键工艺参数描述 关键参数限度 KH080501 KH080502 KH0805031 干燥温度 7585 80 80 806.4.2 中间体制备中试验证结果表6-5 右佐匹克隆中间体制备中试验证结果表投料量(g) 检验结果批号 投料时间 佐匹克隆 D（+）-二苯甲酰酒石酸一水物得量（g，湿量) 旋光()KH080501 08.5.12 200.33 194.30 688 95.7KH080502 08.5.13 200.03 193.98 365 95.3KH080503 08.5.15 220.
27、06 213.12 632 117.2KH080504 08.5.16 220.18 213.40 758 96.5KH080505 08.5.20 220.10 213.10 684 96.1KH080506 08.5.21 220.12 213.00 480 92.4注：该步产品不需干燥，产物重量（湿量）波动较大，而干燥失重又不易测准，因此该步反应未单独计算收率，而是与下步反应合并计算。6.4.3 粗品制备中试验证结果表6-6 右佐匹克隆粗品制备中试验证结果表中间体投料量 检验结果批号 投料时间批号 湿量（g) 得量（g) 收率（%） 旋光()KH080501 08.5.12 KH0805
28、01 683.52 86.47 43.16 106.8KH080502 08.5.13 KH080502 360.43 81.55 40.77 118.0KH080503 08.5.15 KH080503 627.44 98.50 44.76 116.1KH080504 08.5.16 KH080504 753.00 99.50 45.19 119.9KH080505 08.5.20 KH080505 680.50 100.74 45.77 120.38-11KH080506 08.5.21 KH080506 474.00 100.30 45.57 122.3注：表中收率指中间体和粗品制备两步
29、的总收率。6.4.4 精制中试验证结果表6-7 右佐匹克隆精制中试验证得量、收率结果批 号 KH080501 KH080502 KH080503投料时间 08.5.15 08.5.19 08.5.22粗品批号 KH080501 KH080502 KH080503 KH080504 KH080505 KH080506粗品投料量 合计量（g） 162.47 195.00 197.00得量（g） 116.38 127.12 142.00收率(%) 71.63 65.19 72.08总收率(%) 29.07 28.88 32.26表6-8 右佐匹克隆精制中试验证质量结果表批 号 KH080501 KH
30、080502 KH080503检验项目 标准 / / /性状 类白色，无臭 符合规定 符合规定 符合规定熔点() 201-205 201.5-202.5 202.5-203.0 201.5-202.5比旋度() 132-138 137.0 133.6 135.31.高锰酸钾鉴别 应呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应2.碘化汞钾鉴别 应呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应3.紫外光鉴别 304nm最大吸收 符合规定 符合规定 符合规定鉴别4.红外光鉴别 与对照品一致 一致 一致 一致有关物质 1.0% 0.01% 0.04% 0光学纯度 左佐匹克隆 1.0% 未检出 未检出 未检出干燥失重
31、 0.5% 0.025% 0.023% 0.020%炽灼残渣 0.1% 0.019% 0.030% 0.040%重金属 10 ppm 10 ppm 10 ppm 10 ppm质检含量 98.5% 98.75% 99.70% 100.47%6.5 制备工艺中试验证的结论从以上中试工艺验证结果可看出，得到的三批成品质量均合格，各批实际工艺参数和确定的关键工艺参数一致，并且各步工艺收率水平和总收率水平是稳定的，表明我们采用的制备工艺可行，且工艺稳定、可控，可以进行车间规模的放大试验。6. 制备工艺试生产验证的过程和结果7.1 试生产验证的工艺我们在总结小试实验和中试验证的基础上，对右佐匹克隆进行了车
32、间规模的工业化制备，以进一步验证其工艺的稳定性，为工业化大生产提供技术参数。在右佐匹克隆的试生产验证中，我们直接使用工业级的二氯甲烷和乙腈溶剂，并取消了粗品制备时的硫酸钠干燥步骤（小试已证明可行）。另外，考虑到精制步骤热过滤操作的方便性，我们增加了溶解用乙腈的量（每批多加40 kg）, 热过滤结束后再将多加的乙腈蒸出。其它工艺过程和工艺参数与8-12中试验证相同。7.2 试生产验证的设备表7-1 右佐匹克隆试生产主要设备一览表工艺步骤 工艺操作 设备名称 设备说明 备注反应 反应罐 GL，100 L反应罐 GL，500 L析晶高位罐 SS，100 L离心 离心机 SS右佐匹克隆中间体制备母液处
33、理 反应罐 GL，300 L，带接受罐右佐匹克隆粗品制备 反应后处理 反应罐 GL，100 L，分液视盅浓缩溶解 精制罐 GL，100 L反应罐 GL，100 L热滤过滤槽 SS结晶罐 SS，500 L后处理离心机 SS，洁净区内干燥 干燥箱 SS，洁净区内粉碎机 SS，洁净区内右佐匹克隆制备粉碎过筛 振荡筛 SS，洁净区内备注：GL搪玻璃SS不锈钢7.3 开发批试生产验证在正式验证之前，为进一步确定工艺参数和设备操作，为后面进行的正式验证提供可靠的数据基础，我们先进行了两个批号的开发批工艺验证。7.3.1 开发批试生产验证的关键工艺参数开发批工艺验证关键工艺参数与中试工艺验证的关键工艺参数相
34、同。7.3.2 开发批试生产验证的批号表7-2 开发试生产验证批号产品 批次 批号 验证规模 * 生产日期1 080601 4.4 kg 2008-6-10中间体2 080602 4.4 kg 2008-6-141 080601 约 4.2 kg 2008-6-10右佐匹克隆粗品2 080602 约 4.2 kg 2008-6-141 080601 约 2.0 kg 2008-6-11右佐匹克隆成品2 080602 约 2.0 kg 2008-6-157.3.3 开发批试生产验证的结果7.3.3.1 开发批试生产验证的关键工艺参数结果表7-3 关键工艺参数结果验证批工艺参数No 过程 步骤 关
35、键工艺参数描述 关键参数限度080601 0806028-131 投料二苯甲酰酒石酸一水物对佐匹克隆的投料比0.97 0.97 0.972 反应 反应时间 1小时以上 62 分钟 63 分钟3中间体制备析晶 析晶温度 1525 24 201 水相pH 11 11 112粗品制备后处理 水相pH 7-8 7 71 精制 干燥 干燥温度 7585 80 807.3.3.2 开发批试生产验证的产量和收率结果表7-4 开发验证批产量和收率结果产品 批号 得量（kg，湿） 产量（kg，干） 收率080601 8.4 4.2 49.7%中间体080602 8.4 4.2 49.7%080601 / 0.9
36、0 20.5%成品080602 / 1.38 31.4%注：1. 表中产量（kg，干）=得量（kg，湿）50%，由于湿料的干燥失重不易测准，因此以 50%为经验参数进行折算。2. 试生产时粗品不易称量，无法和中试一样准确计算出前两步合并收率，因此在中间体制备步估算一个收率，在精制步计算一个总收率，以此评价工艺收率水平。7.3.3.3 开发批试生产验证的产品质量结果表7-5 开发验证批中间体和粗品内控质量结果表质量结果产品名称 化验项目080601 080602中间体 比旋度 +97.6 +93.5粗品 比旋度 +113.3 +120.6表7-6 开发验证批成品质量结果表检验结果化验项目 质量标
37、准080601 080602性状 类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭 符合规定 符合规定熔点 201.0205.0 202.0-203.0 201.5-202.5比旋度 +132.0138.0 +137.5 +137.21.高锰酸钾鉴别 应呈正反应 呈正反应 呈正反应2.碘化汞钾鉴别 应呈正反应 呈正反应 呈正反应3.紫外光鉴别 304nm最大吸收 符合规定 符合规定鉴别4.红外光鉴别 与对照品一致 一致 一致有关物质 1.0% 未检出 0.06%光学纯度 左旋佐匹克隆1.0% 未检出 未检出干燥失重 0.5% 0.02% 0.32%炽灼残渣 0.1 0.05% 0.05%重金属 10 ppm 1
38、0 ppm 10 ppm二氯甲烷 0.06% 未检出 未检出乙腈 0.041% 0.029% 0.021%8-14含量 98.5% 99.84% 99.4%7.3.4 开发批试生产验证的结论从以上开发验证批结果可看出，得到的两批开发验证批右佐匹克隆产品质量均合格，两批开发验证批在关键工艺步骤中的关键工艺参数也都能满足工艺要求，能初步证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能生产出符合预定质量标准要求的产品，因此正式验证的工艺参数和设备操作不需作调整。但是，080601 批总收率只有 20.5%，明显偏低，可能是因为操作人员对新产品工艺还未熟练掌握，加上物料在罐壁粘附较多引起的。7.4 正式验证7
39、.4.1 正式验证的可接受标准根据中试验证和开发批试生产验证的结果，我们拟定的正式试生产验证可接受标准如下：7.4.1.1 控制的关键工艺参数应和关键工艺参数要求相一致。正式验证的关键工艺参数与中试工艺验证的关键工艺参数相同，未作调整（详见表6-1：中试验证关键工艺参数列表）7.4.1.2 验证批的产量和收率应符合下表要求要求且具有一致性和重现性。表7-7 验证批产量和收率可接受标准产品 收率范围 得量范围（kg，湿） 产量范围（kg，干）中间体 47-57 % 7.94-9.64 3.97-4.82成品 22-32 % / 0.97-1.41注：1. 表中产量（kg，干）=得量（kg，湿）5
40、0%，50%为湿料干燥失重的经验参数。7.4.1.3 产品的质量应符合预定质量标准内控标准。根据中试和开发批验证的结果，我们拟定了以下可接受的内控质量标准：表7-8 验证批中间体和粗品内控质量标准产品名称 检验项目 内控质量标准中间体 比旋度 +85.0107.8粗品 比旋度 +90.0138.07.4.2 试生产验证的批号表7-9 试生产验证批号产品 批次 批号 验证规模 * 生产日期1 080603 4.4 kg 2008-6-162 080604 4.4 kg 2008-6-18中间体3 080605 4.4 kg 2008-6-211 080603 约 4.2 kg 2008-6-17
41、2 080604 约 4.2 kg 2008-6-18右佐匹克隆粗品3 080605 约 4.2 kg 2008-6-221 080603 约 2.0 kg 2008-6-172 080604 约 2.0 kg 2008-6-18右佐匹克隆成品3 080605 约 2.0 kg 2008-6-22*注：表中中间体验证规模指佐匹克隆投料量规模；右佐匹克隆粗品验证规模指中间体投料量（折干）规模；右佐匹克隆成品验证规模指右佐匹克隆粗品投料量（估算量）规模。7.4.3 试生产验证的结果7.4.3.1 试生产验证的关键工艺参数结果8-15表7-10 中间体制备关键工艺参数列表验证批工艺参数No 步骤 关
42、键工艺参数描述 关键参数限度080603 080604 0806051 投料 二苯甲酰酒石酸一水物 对佐匹克隆的投料比 0.97 0.97 0.97 0.972 反应 反应时间 1小时以上 65 分钟 60 分钟 70 分钟3 析晶 析晶温度 1525 23 22 20表7-11 粗品制备关键工艺参数列表验证批工艺参数No 步骤 关键工艺参数描述 关键参数限度080603 080604 0806051 反应 水相pH 11 11 11 112 后处理 水相pH 7-8 7 7 7表7-12 精制关键工艺参数列表验证批工艺参数No 步骤 关键工艺参数描述 关键参数限度080603 080604
43、0806051 干燥 干燥温度 7585 80 80 807.4.3.2 试生产验证的收率结果表7-13 验证批产量和收率表产品 批号 预定收率 得量（kg，湿） 产量（kg，干） 收率080603 47-57% 9.5 4.8 55.6%080604 47-57% 9.5 4.8 55.6%中间体080605 47-57% 9.0 4.5 53.2%080603 22-32% / 1.0 22.7%080604 22-32% / 1.1 25.0%成品080605 22-32% / 1.1 25.0%注：1. 表中产量（kg，干）=得量（kg，湿）50%，50%为湿料干燥失重的经验参数。7.
44、4.3.3 试生产验证的质量结果表7-14 验证批中间体和粗品内控质量结果表质量结果表质量结果产品名称 化验项目 内控质量标准080603 080604 080605中间体 比旋度 +85.0107.8 +90.3 +85.6 +94.2粗品 比旋度 +90.0138.0 +124.8 +91.0 +121.0表7-15 成品质量结果表检验结果化验项目 质量标准080603 080604 080605性状 类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭 符合规定 符合规定 符合规定8-16熔点 201.0 205.0 202.5-204.0 203.0-204.0 202.0-203.0比旋度 +132.0
45、138.0 +136.3 +136.1 +136.41.高 锰 酸 钾 鉴 别 应呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应2.碘 化 汞 钾 鉴 别 应呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应3.紫外光鉴别 304nm最大吸收 符合规定 符合规定 符合规定鉴别4.红外光鉴别 与对照品一致 一致 一致 一致有关物质 1.0% 0.082% 0.064% 0.058%光学纯度 左旋佐匹克隆1.0% 未检出 未检出 未检出干燥失重 0.5% 0.014% 0.03% 0.05%炽灼残渣 0.1 0.01% 0.013% 0.05%重金属 10 ppm 10 ppm 10 ppm 10 ppm二氯甲烷 0
46、.06% 未检出 未检出 未检出乙腈 0.041% 0.030% 0.030% 0.028%含量 98.5% 100.2% 99.8% 100.2%7.4.4 试生产验证的结论从以上试生产验证结果可看出，各批中间体制备、粗品制备以及精制过程实际的关键工艺参数均符合工艺要求，各步收率及总收率均在工艺要求范围内且比较稳定，试生产验证批的中间体、粗品和成品均符合各自的质量标准，因此可以得出以下结论： 右佐匹克隆试生产工艺所确定的各个化学单元反应，工艺条件以及操作适合该产品的常规生产。 使用工业级的二氯甲烷和乙腈原料，在右佐匹克隆试生产工艺要求的条件下，能生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的
47、重现性和可靠性。7. 工艺过程中可能带入到终产品中的杂质（包括有机、无机杂质等）根据工艺中使用的原辅料和工艺过程情况，可能带入到终产品中的杂质有：左旋佐匹克隆、二苯甲酸酒石酸钠盐、氢氧化钠、二氯甲烷、乙腈和水。其中，左旋佐匹克隆杂质可通过比旋度、光学纯度质量项目得到控制和体现；二苯甲酸酒石酸钠盐杂质可通过化学纯度、炽灼残渣质量项目得到控制和体现；氢氧化钠杂质可通过炽灼残渣质量项目得到控制和体现；二氯甲烷和乙腈杂质可通过各自的溶剂残留质量项目得到控制和体现；水杂质可通过干燥失重质量项目得到控制和体现。8. 制备工艺的合理性分析本工艺所用原辅料种类少，且均为常见工业原料和试剂，易于购买；本工艺涉及
48、的单元操作，只有搅拌、回流、常压蒸馏、减压蒸馏、萃取、过滤、干燥等常见操作，对设备的要求不高，并且操作简便、条件温和（90） ，适合工业化大生产；本工艺三废排放低，不产生废气，废渣较少，有机废液绝大部分可回收再利用，仅有少量碱性废水经处理后排放，对环境污染较小；本工艺各步反应收率较高，且质量易于控制。综上所述，本工艺适合工业化大生产的要求。9. 三废处理本工艺生产过程中有废水、废渣产生，处理后可达到环保要求，进行达标排放。工艺步骤 三废说明 回收情况 三废处理情况右佐匹克隆中间体制备离心母液（含二氯甲烷、乙腈、左佐匹克隆二苯甲酰酒石酸盐）二氯甲烷、乙腈回收套用；左佐匹克隆二苯甲酰酒石酸盐回收待
49、用少量有机废液经过回收左佐匹克隆二苯甲酰酒石酸盐后焚烧处理右佐匹克隆粗品制备洗涤液（含水、氢氧化钠、二苯甲酰酒石酸钠） 二氯甲烷回收套用碱性废液中和稀释达标排放 8-17右佐匹克隆制备离心母液（含乙腈、右佐匹克隆）水洗液（含水、微量乙腈）乙腈可回收套用于中间体制备步骤母液经浓缩后回收粗品， 少量焚烧处理；淋洗液经三废站处理后达标排放11. 化学原料来源原料名称 规格 生产厂家佐匹克隆 工业品 浙江华方药业有限责任公司二苯甲酰酒石酸一水物 工业品 连云港手性化学有限公司氢氧化钠 AR 二氯甲烷 工业品 乙腈 工业品 确 9.确证化学结构的试验资料及文献资料1.1 结构和其他特性的描述所有的化学结构确证方面的实
